本發(fā)明涉及一種治療銀屑病的外用藥物組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種含他扎羅汀和尿素的外用藥物組合物。
背景技術(shù)：
：銀屑病，俗稱牛皮癬，是一種常見(jiàn)的具有特征性皮損的慢性易復(fù)發(fā)的炎癥性皮膚病，它屬于多基因遺傳病，可由多種激發(fā)因素（如創(chuàng)傷、感染、藥物等）在易感個(gè)體中誘發(fā)。病理學(xué)改變?yōu)槠つw角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生及分化不全、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、真皮血管擴(kuò)張等。臨床表現(xiàn)以紅斑、鱗屑為主；皮損為大小不等的紅色丘疹和斑疹，上有多層干燥白色銀屑，患者常感奇癢?？砂l(fā)生在人體的任何部位，以頭皮、四肢伸側(cè)較為常見(jiàn)，多在冬季加重。危害：銀屑病患者除了感覺(jué)患處不美觀、瘙癢、疼痛外，還容易引起其他的并發(fā)癥，如：腫瘤、精神病、高血壓、糖尿病、心臟病等。2010年對(duì)我國(guó)6省市銀屑病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)銀屑病患病率為0.47%，患病率無(wú)性別差異。銀屑病患病率與種族、地理位置、環(huán)境等因素有關(guān)。誘因可能是遺傳（重要因素，包括骨髓移植等）、感染（細(xì)菌、病毒感染等）、神經(jīng)精神因素及其他（如，肥胖、煙酒、不良飲食習(xí)慣、藥源性等）。銀屑病發(fā)病可在任何年齡，發(fā)病高峰在15~30歲之間。尋常型銀屑病在臨床上最為常見(jiàn)，典型表現(xiàn)為境界清楚、形狀大小不一的紅斑，周圍有炎性紅暈，有浸潤(rùn)增厚，表面覆蓋多層銀白色鱗屑。目前尋常型銀屑病的治療分為局部外用用藥、物理治療、系統(tǒng)用藥（包括免疫抑制劑、生物制劑等）、聯(lián)合療法、序貫療法。其中局部用藥包括：角質(zhì)松解劑（尿素、水楊酸、乳酸等）、免疫抑制劑（他克莫司軟膏）、維生素d衍生物（卡泊三醇、他卡西醇等）、維a酸類（維a酸乳膏、他扎羅汀乳膏/凝膠等）、地蒽酚、糖皮質(zhì)激素等。隨著銀屑病發(fā)病率的增長(zhǎng)，全球?qū)︺y屑病新藥的研發(fā)也在升溫。一些用于治療銀屑病的單克隆抗體也在火熱研發(fā)和上市中，但目前這類藥物由于缺乏長(zhǎng)期的安全性數(shù)據(jù)及昂貴的價(jià)格，不容易廣泛使用。目前國(guó)內(nèi)尋常型銀屑病局部治療的一線藥物還是以中/強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素、他扎羅汀、鈣泊三醇（又名“卡泊三醇”）為主。但由于銀屑病的治療需長(zhǎng)期用藥，糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用易引起很多的并發(fā)癥及激素類的不良反應(yīng)（如：引起皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥，出現(xiàn)滿月臉，水牛背等癥狀；誘發(fā)或加重感染和潰瘍；誘發(fā)高血壓、精神病等），故使用糖皮質(zhì)激素作為銀屑病的長(zhǎng)期維持治療不是理想的選擇。他扎羅汀為皮膚外用的維生素a酸類的前體藥，屬于第三代維a酸類藥物，具有調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞分化和增殖以及減少炎癥等作用。第一、二代維a酸類藥物因化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)交替的單、雙鍵，構(gòu)型易變，能與多種維a酸受體結(jié)合，產(chǎn)生廣泛的生理效應(yīng)，同時(shí)也出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。他扎羅汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)不存在異構(gòu)體，在動(dòng)物和人體中通過(guò)快速的脫酯作用而被轉(zhuǎn)化為他扎羅汀酸，該活性產(chǎn)物可相對(duì)選擇性地與維a酸受體的β和γ亞型結(jié)合，進(jìn)而靶向作用于病變組織（如銀屑病的角質(zhì)形成細(xì)胞），只激活產(chǎn)生療效的相關(guān)途徑，從而可使不良反應(yīng)減至最少。據(jù)報(bào)道，他扎羅汀臨床療效類似于膚輕松醋酸酯，雖然它不如皮質(zhì)類固醇起效快，但它的臨床緩解期較長(zhǎng)，停用12周后，復(fù)發(fā)率僅18%，而使用皮質(zhì)類固醇者復(fù)發(fā)率達(dá)55%，且長(zhǎng)期治療時(shí)無(wú)皮質(zhì)類固醇和卡泊三醇長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生的全身性影響。有研究表明，他扎羅汀與鈣泊三醇治療尋常型銀屑病的有效率無(wú)顯著性差異，不過(guò)皮損清除率低于后者，但是卡泊三醇常見(jiàn)的不良反應(yīng)——局部刺激嚴(yán)重限制了其應(yīng)用：大約15%-20%使用卡泊三醇的患者可發(fā)生此類反應(yīng)，2%-3%患者不得不停止治療。他扎羅汀也具有局部刺激性，外用后，主要不良反應(yīng)為瘙癢、紅斑和灼熱；其霜?jiǎng)┑拇碳ば孕∮谀z劑。潤(rùn)膚劑、角質(zhì)松解劑（尿素、水楊酸、乳酸等）對(duì)肥厚的角化過(guò)度斑塊皮損有效。潤(rùn)膚劑中的尿素為皮膚外用制劑中常見(jiàn)成分，它可使角質(zhì)蛋白溶解變性，增進(jìn)角質(zhì)層水合作用，從而使皮膚柔軟，防止干裂，同時(shí)兼有止癢、抗菌等作用，并能增加藥物經(jīng)皮膚的穿透性。將尿素應(yīng)用于銀屑病患者，可減輕患處表皮增生和瘙癢癥狀；尿素作為角質(zhì)松解劑，還可借助清除增厚的鱗屑使其他藥物進(jìn)入皮膚，使通透性增加。根據(jù)作用機(jī)理，他扎羅汀與角質(zhì)松解劑（尿素、水楊酸、乳酸等）聯(lián)用可促進(jìn)皮損清除，促進(jìn)患處皮膚恢復(fù)和愈合，加快銀屑病、痤瘡、魚(yú)鱗病等角質(zhì)化疾病的治愈進(jìn)程。他扎羅汀與尿素聯(lián)合用藥，既可以通過(guò)他扎羅汀改善患處角質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度增殖，促進(jìn)炎癥消退；又可以通過(guò)尿素達(dá)到清除增厚的鱗屑，止癢，保濕和抗菌作用；兩者制成外用復(fù)方制劑，尿素還可促進(jìn)他扎羅汀的皮膚吸收，使少量他扎羅汀即可達(dá)到使用較大劑量的藥效，從而達(dá)到提高藥效、降低其不良反應(yīng)的效果。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入的研究發(fā)現(xiàn)，他扎羅汀和尿素組成的復(fù)方外用制劑是一種新型、高效、安全的治療角化異常性皮膚病的藥物。臨床可用于治療銀屑病和痤瘡等多種皮膚病。經(jīng)檢索，到目前為止，尚未有以這種復(fù)方制劑治療銀屑病的報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于研制一種以他扎羅汀和尿素作為主要活性成分的外用復(fù)方制劑，為角化性皮膚病患者提供一種安全、高效的局部治療藥物。本發(fā)明提供了一種治療銀屑病的外用藥物組合物，含有0.03%~0.2%（w/w）他扎羅汀、5%~30%（w/w）尿素，以及其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述他扎羅汀在該外用藥物組合物中的優(yōu)選百分含量為0.05%~0.1%（w/w）。所述尿素在該外用藥物組合物中的優(yōu)選百分含量為5%~20%（w/w），更加優(yōu)選百分含量為10%~20%（w/w）。上述外用藥物組合物中的其他成分是藥物可接受的賦形劑，如：載體、防腐劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、ph調(diào)節(jié)劑等。本發(fā)明提供的上述外用藥物組合物，其制劑形式包括乳膏劑、軟膏劑和凝膠劑。本發(fā)明描述的外用藥物組合物的制備是按照公知的用于制備乳膏劑、軟膏劑和凝膠劑的方法進(jìn)行的。本發(fā)明描述的外用藥物組合物，可用于治療銀屑病、痤瘡、魚(yú)鱗病和其他角化性皮膚病。具體實(shí)施方式下面借助實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以詳細(xì)闡述，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說(shuō)明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例1軟膏（單位：g）：他扎羅汀0.05尿素10十六醇0.5白凡士林9.5羊毛脂2.0硬脂酸12丙二醇10乙醇10甘油2三乙醇胺1.0尼泊爾甲酯0.2尼泊爾丙酯0.05純化水加至100制備方法如下：將尿素溶解于加熱至80-85℃的水中備用；再分別攪拌加入丙二醇、甘油、三乙醇胺、尼泊爾甲酯、尼泊爾丙酯至純化水中（水相）；分別見(jiàn)白凡士林、十六醇、羊毛脂、硬脂酸攪拌均勻并加熱至80-85℃（油相）；將水相加入油相并不斷攪拌下加入用乙醇溶解的他扎羅汀，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。實(shí)施例2軟膏（單位：g）他扎羅汀0.1尿素15十八醇7白凡士林15液體石蠟5單硬脂酸甘油酯3硬脂酸2丙二醇10乙醇15甘油5三乙醇胺1.0尼泊爾甲酯0.2尼泊爾丙酯0.05純化水加至100制備方法如下：將他扎羅汀、尿素溶解于乙醇與丙二醇溶液中備用；再分別攪拌加入三乙醇胺、甘油、尼泊爾甲酯、尼泊爾丙酯至純化水中，加熱至80-85℃（水相）；鯨蠟硬脂醇、白凡士林、液體石蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸加熱至80-85℃（油相）；將水相加入油相形成乳膏，再加入藥物溶液繼續(xù)乳化，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。實(shí)施例3乳膏（單位：g）：他扎羅汀0.05尿素10聚乙二醇-7-硬脂酸酯10十六十八醇3液體石蠟8二丁基羥基甲苯（bht）0.1尼泊爾甲酯0.2尼泊爾丙酯0.05丙二醇10乙醇10三乙醇胺1.0純化水加至100制備方法如下：將他扎羅汀、尿素溶解于乙醇與丙二醇溶液中，再加入二丁基羥基甲苯（bht）、三乙醇胺、尼泊爾甲酯、尼泊爾丙酯、純化水?dāng)嚢杈鶆蚣訜嶂?0-85℃（水相）；將十六十八醇、液體石蠟、聚乙二醇-7-硬脂酸酯加熱至80-85℃（油相）；將水相加入油相形成乳膏，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。實(shí)施例4乳膏（單位：g）：他扎羅汀0.1尿素10硬脂醇10白凡士林15單硬脂酸甘油酯2聚山梨酯801乙醇10丙二醇12三乙醇胺1.0尼泊爾丙酯0.1純化水加至100制備方法如下：將他扎羅汀、尿素溶解于乙醇與丙二醇溶液中，再加入三乙醇胺、尼泊爾丙酯、聚山梨酯80、純化水加熱至80-85℃（水相）；硬脂醇、白凡士林、單硬脂酸甘油酯加熱至80-85℃（油相）；將水相加入油相形成乳膏，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。實(shí)施例5乳膏（單位：g）他扎羅汀0.05尿素10異丙基肉豆蔻酯10單硬脂酸甘油酯4十六醇10十八醇10平平加-o1乙醇10丙二醇10三乙醇胺1.0尼泊爾乙酯0.2純化水加至100制備方法如下：將他扎羅汀、尿素溶解于乙醇與丙二醇溶液中，再加入三乙醇胺、尼泊爾乙酯、平平加-o、純化水加熱至80-85℃（水相）；異丙基肉豆蔻酯、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯加熱至80-85℃（油相）；將水相加入油相形成乳膏，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。實(shí)施例6凝膠（單位：g）：他扎羅汀0.1尿素10卡波姆9413乙醇20丙二醇10甘油10三乙醇胺2尼泊爾乙酯0.1純化水加至100制備方法如下：將卡波姆撒入適量純化水中，攪拌使其溶脹，加入甘油、尼泊爾乙酯攪拌溶解，繼續(xù)滴加三乙醇胺制成凝膠基質(zhì)；將他扎羅汀、尿素溶解于乙醇與丙二醇溶液中，再不斷攪拌加入凝膠基質(zhì)，攪勻即得。實(shí)施例7本發(fā)明藥物組合物治療銀屑病的藥效學(xué)預(yù)試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物：balb/c雌性小鼠試驗(yàn)藥物：5%咪喹莫特乳膏（動(dòng)物造模用），實(shí)施例4的藥物組合物（含0.1%他扎羅汀和10%尿素）作為試驗(yàn)用藥；0.1%他扎羅汀乳膏作為陽(yáng)性對(duì)照藥。試驗(yàn)方法：選擇6-8周的babl/c小鼠8只，隨機(jī)分為4組，每組2只。背部脫毛，面積約2cm×1.5cm，按組別分籠飼養(yǎng)，編號(hào)，每籠2只，每天以水和鼠飼料正常喂養(yǎng)。第1組背部無(wú)毛區(qū)每日涂抹蒸餾水（作為正常對(duì)照組），第2-4組（造模組）背部無(wú)毛區(qū)涂以5%咪喹莫特乳膏，60mg/天，連續(xù)6天。造模成功后，3個(gè)模型組（第2-4組）每?jī)商煸缟先孕柰磕ㄟ溧厝楦嘁淮危员３帚y屑病模型的穩(wěn)定性，避免自發(fā)緩解。給藥方案：每天晚上在各組小鼠的背部無(wú)毛區(qū)涂抹相應(yīng)的水或藥物：對(duì)第1組（正常對(duì)照組）和第2組（模型對(duì)照組）涂抹蒸餾水，對(duì)第3組涂抹實(shí)施例4的藥物組合物，第4組涂抹0.1%他扎羅汀乳膏，連續(xù)2周。觀察每只小鼠生命體征，觀察小鼠背部皮損處紅斑鱗屑變化情況。試驗(yàn)結(jié)果：治療2周后，第1組背部皮膚正常，有毛發(fā)生長(zhǎng)；第2組紅斑鱗屑較治療前無(wú)明顯改善；第3組和第4組紅斑鱗屑較前有所好轉(zhuǎn)，其中第3組鱗屑厚度較前明顯變少變薄，且這些改善也明顯優(yōu)于第4組。實(shí)施例8他扎羅汀乳膏和尿素乳膏聯(lián)合用藥與他扎羅汀乳膏單方的療效和不良反應(yīng)比較患者：2周內(nèi)未使用銀屑病治療藥物進(jìn)行治療的尋常性斑塊型銀屑病患者。觀察指標(biāo)：治療前和隨訪時(shí)詳細(xì)記錄患者紅斑、鱗屑、皮膚浸潤(rùn)（厚度）變化情況，按pasi進(jìn)行評(píng)分；隨訪同時(shí)記錄患者的不良反應(yīng)情況。實(shí)施方法：治療組：白天用尿素乳膏（10%）2次/d，每晚外用他扎羅汀乳膏（0.1%）1次；連用8周，用藥期間隨訪。對(duì)照組：僅單純外用他扎羅汀乳膏（0.1%），每晚1次；連用8周，用藥期間隨訪。療效比較：治療組治愈率為83.3%，對(duì)照組治愈率為66.7%。不良反應(yīng)：與對(duì)照組相比，治療組的不良反應(yīng)顯著減輕。不良反應(yīng)表現(xiàn)為瘙癢、輕度干燥、脫屑、紅斑和燒灼感，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解或消失，不影響繼續(xù)用藥。當(dāng)前第1頁(yè)12