本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種左旋奧拉西坦注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素，是一種促進學(xué)習(xí)、增強記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經(jīng)細胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有的左旋奧拉西坦注射液在灌裝過程中容易出現(xiàn)泡沫，采用安瓿瓶灌裝，藥液將粘連到瓶口，在安瓿瓶熔封過程中造成藥液碳化使產(chǎn)品可見異物不合格，降低產(chǎn)品收率，同時也增加了患者用藥的未知安全性；采用西林瓶灌裝，溶液粘連到瓶口，容易發(fā)生跳塞的情況， 同樣降低了產(chǎn)品收率。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種左旋奧拉西坦注射液及其制備方法，藥液不起泡，沒有藥液粘連問題，提高產(chǎn)品收率。為達到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種左旋奧拉西坦注射液，每ml注射液中含有以下原輔料：左旋奧拉西坦180～220mg，依地酸二鈉0.01～0.1mg，羥苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg。進一步，每ml注射液中含有以下原輔料：左旋奧拉西坦200mg，依地酸二鈉0.05mg，羥苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg。上述左旋奧拉西坦注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)濃配：稱取處方量的羥苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至6.0，加入處方量的依地酸二鈉和左旋奧拉西坦攪拌溶解，然后用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)ph值至5.0，得濃配液；(2)稀配：取濃配液用注射用水定容，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液；(3)灌裝：檢驗合格后上流水線進行灌裝，灌裝時緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；(4)滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，即得左旋奧拉西坦注射液。進一步，所述步驟(1)的濃配過程需通氮處理，氮氣流量為0.03～0.08l/min；所述步驟(3)的灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內(nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％。本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明利用羥苯甲酯的消泡作用和依地酸二鈉、葡甲胺的助溶穩(wěn)定作用，制備的左旋奧拉西坦注射液不起泡，沒有藥液粘連問題，產(chǎn)品收率高，并且產(chǎn)品穩(wěn)定性好，有效期長，產(chǎn)品雜質(zhì)少，各項指標符合生產(chǎn)要求。具體實施方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。實施例1實施例1的左旋奧拉西坦注射液的處方如下表所示：實施例1的左旋奧拉西坦注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)濃配：稱取處方量的羥苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至6.0，加入處方量的依地酸二鈉和左旋奧拉西坦攪拌溶解，然后用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)ph值至5.0，得濃配液；濃配過程需通氮處理，氮氣流量為0.03～0.08l/min；(2)稀配：取濃配液用注射用水定容至1000ml，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液；(3)灌裝：檢驗合格后上流水線進行灌裝，灌裝時緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內(nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％；(4)滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，即得左旋奧拉西坦注射液。對比例1對比例1的左旋奧拉西坦注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實施例1相同。實施例2實施例2的左旋奧拉西坦注射液的處方如下表所示：實施例2的左旋奧拉西坦注射液的制備方法與實施例1相同。對比例2對比例2的左旋奧拉西坦注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實施例2相同。實施例3實施例3的左旋奧拉西坦注射液的處方如下表所示：實施例3的左旋奧拉西坦注射液的制備方法與實施例1相同。對比例3對比例3的左旋奧拉西坦注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實施例3相同。一、長期試驗考察：將實施例1-3制得的左旋奧拉西坦注射液按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。長期試驗溫度：20±2℃，濕度：rh60％±10％，考察時間：0、12、24月，考察指標：外觀性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量。長期試驗穩(wěn)定性記錄：由長期試驗考察結(jié)果可知，實施例1-3制得的左旋奧拉西坦注射液產(chǎn)品穩(wěn)定性好，有效期長，產(chǎn)品雜質(zhì)少，各項指標符合生產(chǎn)要求。二、收率計算：計算實施例1-3和對比例1-3的產(chǎn)品收率，結(jié)果如下：實施例1實施例2實施例3對比例1對比例2對比例3理論產(chǎn)量(瓶)200200200200200200實際產(chǎn)量(瓶)172165170134130125收率(％)8682.585676562.5由收率計算結(jié)果可知，由于對比例在灌裝過程有藥液粘連在安瓿瓶口，導(dǎo)致安瓿瓶高溫熔封時，粘連在瓶口的藥液碳化而使注射液可見異物不合格，降低了產(chǎn)品收率；而實施例由于藥液不起泡，不存在粘連安瓿瓶口的情況，其收率得到了大幅度的提高。最后說明的是，以上優(yōu)選實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過上述優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了詳細的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。當前第1頁12