本發(fā)明涉及一種營養(yǎng)和保健補充品，尤其涉及一種營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑產(chǎn)品成分和制備方法。

背景技術(shù)：

目前市面上的口香糖都是由合成的物質(zhì)組成(包括合成橡膠、樹脂和蠟)?？谙闾潜豢茖W(xué)證實具有保護牙齒的作用，咀嚼動作增加唾液分泌，唾液可以中和并洗走食物被口腔細菌分解產(chǎn)生的酸。長期在酸下，牙齒釉質(zhì)會被分解，使牙齒易被腐蝕。臨床試驗顯示飯后嚼無糖口香糖20分鐘可以預(yù)防牙腐蝕，口香糖同時也可以當釋放預(yù)防或治療劑的工具。

鈣是補充骨骼、牙齒健康所必須的?？谙闾鞘且环N很方便的劑型，口香糖劑型被加入抗生素、礦物質(zhì)等。例如國際公報no.w098/18399所示，臨床試驗顯示含10%無水磷酸二鈣(dicalciumphosphateanhydrous,dcpa)，沒有明顯抗蛀牙效果(finn&jamism,1967.j.am.dent.assoc.74:987-995;richardson,etal.,1972,j.canad.dent.assoc.6:213-218)。在另一試驗中，一水磷酸鈣(monocalciumphosphatemonohydrous,一水磷酸鈣)和等莫耳濃度的無水磷酸二鈣和磷酸四鈣(tetracalciumphosphate,ttcp)添加在口香糖中，一水磷酸鈣和dcpa/ttcp顯示在咬嚼16分鐘可以增加唾液中鈣及磷酸的濃度(chowetal.,1994,j.deut.res.73:26-32)。美國專利5037639,5268167,5427768,5437857揭露了amorphouscalciumphosphate（無定形磷酸鈣）及其衍生物添加于口香糖中以用于牙齒再礦化。

盡管上述發(fā)明具有效果，但各有缺陷。例如，一水磷酸鈣可以增加唾液分泌，但是會降低唾液的酸堿度，不利于牙齒健康。同時，所釋放出來鈣量也少。dcpa/ttcp制程困難：ttcp須在1500℃制備，然后研磨至所需顆粒大小，才能與dcpa混合。acp必需在水相中沉淀，存在成份、大小不均及安定度問題。鈣鹽及磷酸鹽會釋放出鈣離子及磷酸離子，但也會放出astringentcounterions（收斂對抗離子）。目前酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣（cpp-acp）(cn450888apct/us00/02142口腔保健用的口香糖和糖果中有效成分)在臨床廣泛使用。美國牙科協(xié)會(ada)的科學(xué)事務(wù)委員會(csa)近期的臨床實驗數(shù)據(jù)表明，這些證據(jù)不足以推薦齲齒預(yù)防治療的任何礦物配方，包括基于酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣的產(chǎn)品（基于cn1450888apct/us00/02142專利的產(chǎn)品）(rethman,m.p.etal.無氟預(yù)防齲齒劑：基于證據(jù)的臨床推薦執(zhí)行總結(jié).jamdentassoc142,1065-1071(2011))。磷酸鈣(ca-p)被添加至許多外用運載工具，同時被商業(yè)化地應(yīng)用于牙膏、口香糖、漆和漱口水。(zero,d.t.牙膏、漱口水和再礦化/齲齒抑制策略.bmcoralhealth6suppl1,s9(2006)).酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣的重要缺陷在于，當牙齒再礦化發(fā)生時，酸性微觀環(huán)境下其溶解度較低。如何保持鈣離子和磷離子，在有需要時供應(yīng)生物可利用的磷酸鈣是一個重大挑戰(zhàn)，這阻礙了預(yù)防和控制齲齒的基于磷酸鈣的大規(guī)模產(chǎn)品應(yīng)用。因此，當牙齒被口腔細菌的酸性產(chǎn)物攻擊時，基于酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣的產(chǎn)品難以快速地在足夠濃度為牙齒再礦化提供無定形磷酸鈣。牙齒仍需要一個更好的鈣元素和磷元素供應(yīng)系統(tǒng)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明將酸性一水磷酸鈣與堿性氧化鈣，精氨酸，和木糖醇添加入口香糖、糖果、糕點、咀嚼片或者口含片，中和口腔酸性，使得牙齒再礦化，并抑制口腔細菌生長。酸性一水磷酸鈣與堿性氧化鈣二者比例(重量百分比或莫耳濃度比)設(shè)定在產(chǎn)品于口腔唾液中時維持酸堿度于4.5至8之間，較好的酸堿度是5至7.5之間。使用這二種化合物的優(yōu)勢是：

（1）一水磷酸鈣是磷酸鈣類在水中溶解最快且溶解度最高的，可釋放出高濃度的磷酸。氧化鈣是鈣類中在水中溶解最多的鈣，所以釋放出高濃度的鈣?；旌洗硕N化合物，可提供高濃度的組成成分以進行牙齒再礦化，而沒有其他無用離子。

（2）一水磷酸鈣的酸性對牙齒是不利的，但被堿性的氧化鈣和精氨酸中和，二者的溶解度互補。

（3）當一水磷酸鈣溶解時，溶液的酸堿度下降，下降的酸堿度會使氧化鈣的溶解度增加，氧化鈣溶解會使酸堿度上升，上升的酸堿度會使一水磷酸鈣溶解度增加，所以上述二種化合物的溶解度互相調(diào)節(jié)至一個最佳的酸堿度及溶解度比例。上述二種化合物在口香糖、口含片或其他劑型中不會有此反應(yīng)，反應(yīng)是在口腔內(nèi)開始，在口腔中咀嚼或口含時，由于存在唾液或者水份，使得上述二者化合物同時釋放。上述二者化合物互相調(diào)節(jié)以維持最佳的鈣、磷酸濃度及酸堿度，釋放的鈣離子及磷酸離子在牙齒上或者牙齒內(nèi)沉淀為磷酸鈣，可以修補及預(yù)防蛀牙。

（4）精氨酸是堿性氨基酸，它是人體必需氨基酸，但人自身基本不能合成，需從食物或營養(yǎng)品中吸取補充。精氨酸抑制口腔細菌生長，中和口腔酸性。

（5）木糖醇是天然物質(zhì)廣泛存在于自然界。木糖醇是一種源于植物纖維的天然甜味劑。木糖醇不同于蔗糖，在口腔內(nèi)可保持中性酸堿度。木糖醇可預(yù)防粘附于牙齒的細菌。由于致使齲齒的口腔細菌不能消化木糖醇，口腔細菌的增長率大幅降低。木糖醇和精氨酸協(xié)同作用，一起共同抑制口腔細菌生長和菌斑生物膜形成，中和口腔酸性。

提供安定、無水、包含一水磷酸鈣及氧化鈣，精氨酸和木糖醇的口香糖、糖果、糕點，咀嚼片或者口含片，可以有效地實現(xiàn)牙齒再礦化，鈣也同時提供身體營養(yǎng)成份的補充，并且抑制口腔細菌生長和菌斑生物膜形成，中和口腔酸性。本發(fā)明所揭露的一種營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑，也可以被添加至其他許多外用運載工具，包括牙膏、牙科涂漆，齒貼膜，漱口水，凝膠，窩溝封閉劑，牙科粘結(jié)劑，復(fù)合樹旨。更進一步地，產(chǎn)品可以加入防止磷酸鈣沉淀的安定劑來增強有效性，安定劑包括碳酸鎂及焦磷酸鈉，這些安定劑可以預(yù)防一水磷酸鈣和氧化鈣在儲存時發(fā)生反應(yīng)。當它們在口腔中與一水磷酸鈣及氧化鈣在咀嚼時同時溶解，更進一步地安定鈣離子及磷酸離子，所以鈣離子及磷酸離子可以滲透進入牙齒再沉淀成磷酸鈣。

根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明提供一種營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑包含酸性一水磷酸一鈣化合物和堿性氧化鈣化合物，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑為單一安定的口香糖、糖果、糕點、咀嚼片或者口含片。所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑也可以作有效成分添加至其他外用運載工具，包括牙膏、牙科涂漆，齒貼膜，漱口水，凝膠，窩溝封閉劑，牙科粘結(jié)劑，復(fù)合樹旨。

其中，所述氧化鈣化合物為氧化鈣。

其中，所述氧化鈣化合物為氫氧化鈣。

其中，所述一水磷酸鈣占重量百分比為0.1%至15%。

其中，所述一水磷酸鈣占重量百分比為1%至10%。

其中，所述一水磷酸鈣與所述氧化鈣的莫耳濃度比為5至0.2。

其中，所述一水磷酸鈣與所述氧化鈣的莫耳濃度比為2至0.5。

其中，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑包含安定劑。

其中，所述安定劑為碳酸鎂。

其中，所述安定劑為焦磷酸鈉。

其中，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑包含堿性氨基酸。

其中，所述堿性氨基酸為精氨酸。

其中，所述堿性氨基酸為賴氨酸。

其中，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑包含非降解替代糖醇。

其中，所述非降解替代糖醇為木糖醇。

其中，所述非降解替代糖醇為山梨醇。

根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑包含酸性一水磷酸鈣化合物和堿性甘油磷酸鈣，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑為單一安定的口香糖、糖果、糕點或者口含片。

其中，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑包含堿性氨基酸。

其中，所述堿性氨基酸為精氨酸。

其中，所述堿性氨基酸為賴氨酸。

其中，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑包含非降解替代糖醇。

其中，所述非降解替代糖醇為木糖醇。

其中，所述非降解替代糖醇為山梨醇。

具體實施方式

以下描述用于揭露本發(fā)明以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明。以下描述中的優(yōu)選實施例只作為舉例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到其他顯而易見的變型。在以下描述中界定的本發(fā)明的基本原理可以應(yīng)用于其他實施方案、變形方案、改進方案、等同方案以及沒有背離本發(fā)明的精神和范圍的其他技術(shù)方案。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，提供一種營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑及其制備方法，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑包含酸性一水磷酸鈣化合物和堿性氧化鈣化合物，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑為單一安定的口香糖、糖果、糕點、咀嚼片或者口含片，促使牙齒再礦化，抑制口腔細菌生長，中和口腔酸性，提供鈣作為營養(yǎng)補充。所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑也可以作有效成分添加至其他外用運載工具，包括牙膏、牙科涂漆，齒貼膜，漱口水，凝膠，窩溝封閉劑，牙科粘結(jié)劑，復(fù)合樹旨。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)注意，本發(fā)明提及的“口香糖”、“單一性”和“安定性”分別定義為：

“口香糖”包括任何劑型可以在口腔內(nèi)咀嚼的，例如泡泡糖、糖果等。

“單一性”在本發(fā)明中是表示酸性及堿性鈣化合物被同時或依序放入一個介質(zhì)中，而不是放入二個介質(zhì)中，而本發(fā)明加入安定劑來使之可行。

“安定性”在本發(fā)明中是指產(chǎn)品中的一水磷酸鈣及氧化鈣在儲存時不會有相當程度的作用，這種安定性可以在產(chǎn)品中加入安定劑來達成。

本發(fā)明示出了一種明顯改善牙齒再礦化的方法及產(chǎn)品。使用口香糖、糖果、糕點、口含片等劑型產(chǎn)品，包含安定劑、酸性磷酸鈣及水溶性鈣化合物，產(chǎn)生的鈣離子及磷酸離子會反應(yīng)成令人滿意的再礦化沉淀物，沉積于牙齒結(jié)構(gòu)內(nèi)，釋放出的鈣也是身體所需的營養(yǎng)補充。

總結(jié)上述，本發(fā)明包含：

（a）水溶性酸性一水磷酸鈣。

（b）水溶性堿性氧化鈣。

（c）一個有足夠效量的安定劑，可有效地抑制一水磷酸鈣和氧化鈣之間的反應(yīng)。在口腔內(nèi)咀嚼時，由于存在唾液，安定劑可安定由一水磷酸鈣釋放出來的磷酸離子，還可安定由氧化鈣釋放出來的鈣離子，促使磷酸離子和鈣離子到達并且沉淀于牙齒上或者牙齒內(nèi)。

（d）單一介質(zhì)。

“有效的”鈣和磷酸鹽的量是指，足以促使牙齒表面下的損傷大幅度地再礦化，和/或促使暴露出的齒小管(dentinaltubules)大幅度的礦化。在較偏愛的具體表現(xiàn)中，本發(fā)明的口香糖劑型包含大約重量百分比0.1到15%的一水磷酸鈣，一水磷酸鈣對氧化鈣的莫耳濃度比是5到0.2，更理想的具體表現(xiàn)是，重量百分比是1到l0%，一水磷酸鈣對氧化鈣的莫耳濃度比是2到0.5。

（e）非降解替代糖醇-木糖醇。

（f）堿性氨基酸-精氨酸。

根據(jù)本發(fā)明的上述優(yōu)選實施例，所述營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑的配方是：

組分濃度(重量百分比%)

膠基質(zhì)(gumbase)23.0

卵磷酯(lecithin)0.6

木糖醇(xylitol)24.7

山梨醇(sorbitol)23.0

精氨酸2.0

一水磷酸鈣(monocalciumphosphatemonohydrous)5.0

氫氧化鈣(calciumhydroxide)1.0

甘露糖醇(mannitol)9.0

甘油(glycerol)9.5

高甜度劑(highdensitysweetener)0.8

矯味劑(flavor)1.4

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，精氨酸是堿性氨基酸，它是人體必需氨基酸，但人自身基本不能合成，需從食物或營養(yǎng)品中吸取補充。作為常見的氨基酸，精氨酸自然存在于唾液。l-精氨酸是一種無毒氨基酸，許多細菌增值需要l-精氨酸。研究人員證實，高濃度的l-精氨酸導(dǎo)致生物膜分解（koldermanetal.l-argininedestabilizesoralmulti-speciesbiofilmcommunitiesdevelopedinhumansaliva.plosone.6;10:e0121835.doi:10.1371/journal.pone.0121835.）。l-精氨酸需要懸浮于適宜溶液內(nèi)，濃度范圍介于50mm至500mm，生成的生物膜暴露于該濃度的l-精氨酸。該濃度范圍在導(dǎo)致口腔齲齒生物膜分解特別有效。精氨酸碳酸氫鹽/碳酸鈣咀嚼物有助于維持牙齒健康，保持正常的口腔酸堿度。

臨床隨機試驗顯示，包含精氨酸-碳酸氫鹽的牙膏（epsteinsr,mandeli,scoppiw.salivarycompositionandcalculusformationinpatientsundergoinghemodialysis.jperiodontol1980;51(6):336–338）和無糖薄荷（clancya,burnera.constructionandcharacterizationofarecombinantureolyticstreptococcusmutansanditsusetodemonstratetherelationshipofureaseactivitytophmodulatingcapacity.femsmicrobiollett1997;151(2):205–211.）具有顯著的抗齲齒效果。報告顯示，漱口水添加精氨酸-碳酸氫鹽，濃度低至2%即可顯著提升牙菌斑的酸堿度，該酸堿度高于面臨蔗糖挑戰(zhàn)時的牙釉質(zhì)溶解酸堿度(wangx,pengd,gany.effectsofureaandarginine-bicarbonatesolutionsonplaqueph.proceedingsofinternationalassociationofdentalresearchannualmeeting2012;20–23june2012)internationalassociationofdentalresearch)。

臨床試驗顯示，精氨酸/碳酸氫鹽和含有碳酸鈣鹽的牙膏產(chǎn)品，含或者不含氟化物，封堵和密封牙本質(zhì)小管可顯著地降低牙本質(zhì)敏感度(schifft,delgadoe,zhangyp,cumminsd,deviziowandmateolr.clinicalevaluationoftheefficacyofanin-officedesensitizingpastecontaining8%arginineandcalciumcarbonateinprovidinginstantandlastingreliefofdentinhypersensitivity.amjdent.2009;22(specnoa):8a-15a)。臨床研究評估顯示，精氨酸/碳酸氫鹽和含有碳酸鈣鹽的牙膏產(chǎn)品，含或者不含氟化物，具有顯著的抗齲齒特性(kraivaphanp,amornchatc,triratanat,etal.two-yearcariesclinicalstudyoftheefficacyofnoveldentifricescontaining1.5%arginine,aninsolublecalciumcompound,and1450ppmfluoride.cariesres.2013;47:582-90).

因此，作為人體的必需氨基酸，精氨酸是天然的并且安全的，可作為營養(yǎng)補充品。作為本發(fā)明的有效成分，精氨酸具有許多有益的口腔健康功效。簡言之，精氨酸可抑制導(dǎo)致齲齒的細菌生長而促進健康口腔細菌生長，作為酸性中和劑協(xié)助維持口腔環(huán)境的酸堿度。易于移除并破壞牙齒的生物膜，當結(jié)合鈣離子時，有效地減少齲齒并且治療牙本質(zhì)敏感度。精氨酸具有其他有益的健康特性。例如，精氨酸協(xié)助保持健康的血壓，支持健康的膽固醇水平，調(diào)節(jié)血液流量，支持動脈的健康，舒張并且放松動脈。

木糖醇是天然物質(zhì)廣泛存在于自然界。人體含有少量的木糖醇。木糖醇是天然的和安全的。國際衛(wèi)生組織給出了木糖醇作為食物添加劑的最安全評級。木糖醇是一種源于植物纖維的天然甜味劑。木糖醇不同于蔗糖，在口腔內(nèi)可保持中性酸堿度。木糖醇可預(yù)防粘附于牙齒的細菌(lingstromp,lundgrenf,birkhedd,takazoei,frostellg.eur.j.oralsci.1997)。

保護牙齒免于牙齒侵蝕?；谀咎谴嫉目谇惶匦?，酸性物質(zhì)進攻時間超過一個半小時(miyasawah,iwamiy,mayanagih,takahashin.oralmicrobiol.immunol.2003)，由于致使齲齒的口腔細菌不能消化木糖醇，口腔細菌的增長率大幅降低。產(chǎn)生酸性產(chǎn)物的細菌數(shù)量大幅下降90%。由于唾液酸堿度使得無法生成酸性物質(zhì)，牙菌斑無法脫落。加入木糖醇后，細菌不再緊密地粘附于牙齒表面，因此牙菌斑數(shù)量減少(holgersonpl,sjostromi,stecksen-blicksc,twetmans.intjpaediatrdent2007).researchhasshownthattheuseofxylitolalsohelpsrepairdamagetotheenamel(caglare,kavaloglusc,kuscuoo,sandallin,holgersonpl,twetmans.clinoralinvestig2007)。

研究評估顯示使用木糖醇可以幫助修復(fù)牙釉質(zhì)的損害。唾液自身保護口腔及其牙齒。包含全部所需成分的模擬唾液修復(fù)早期蛀牙。木糖醇的口腔功效也包括唾液。含有木糖醇唾液的堿性明顯高于其它糖類制品的模擬唾液。添加木糖醇的產(chǎn)品，唾液的基本氨基酸濃度和氨濃度上升，牙菌斑酸堿度同樣上升(holgersonpl,sjostromi,stecksen-blicksc,twetmans.intjpaediatrdent2007)。因此，木糖醇和精氨酸可協(xié)同工作以抑制口腔細菌生物膜，在口腔內(nèi)維持中性酸堿度。木糖醇具有其他有益的功效。研究顯示，每天口服8克木糖醇，預(yù)防40%的耳部感染。木糖醇與蔗糖甜度一致，木糖醇與蔗糖相比，減少40%卡路里，減少75%糖類。特別地，木糖醇只被緩慢吸收和新陳代謝，使得胰島素波動極為微小?；谀咎谴继匦?，不會導(dǎo)致血糖上升。因此，自從19世紀60年代，木糖醇已作為糖尿病飲食的較佳甜味劑被用于德國、瑞士、俄羅斯和日本。

綜上所敘，本發(fā)明提供一種營養(yǎng)補充和抗蛀牙復(fù)合劑產(chǎn)品成分和制備方法，促使鈣及磷酸,精氨酸,木糖醇以營養(yǎng)成份形成配方復(fù)合劑，可以抑制口腔細菌生長，中和口腔酸性，同時將牙齒再礦化。產(chǎn)品成分包含可溶酸性磷酸鈣化合物一水磷酸鈣及堿性氧化鈣化合物，精氨酸、木糖醇，作為口香糖、糖果、糕點、咀嚼片，口含片的添加劑，使鈣及磷酸離子在口腔內(nèi)維持一段有療效時間，得以緩慢釋放。釋放出來的鈣及磷酸離子可以再礦化并修補蛀牙，精氨酸和木糖醇協(xié)同作用，抑制口腔細菌生長，中和口腔酸性。釋放出來的鈣，精氨酸和木糖醇也可以成為營養(yǎng)補充劑，這種添加劑只含鈣及磷酸離子，可以避免使用鈣鹽及磷酸鹽對抗離子的斂性及咸性。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，上述描述中所示的本發(fā)明的實施例只作為舉例而并不限制本發(fā)明。本發(fā)明的目的已經(jīng)完整并有效地實現(xiàn)。本發(fā)明的功能及結(jié)構(gòu)原理已在實施例中展示和說明，在沒有背離所述原理下，本發(fā)明的實施方式可以有任何變形或修改。