交叉引用

本申請(qǐng)要求R.A.Bond等2011年1月10日提交的題為“β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑在戒煙中的用途”(Use of Beta-Adrenergic Inverse Agonists for Smoking Cessation)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)61/431,308的優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容在此以其全文引為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的方法和組合物，其利用β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑來(lái)戒煙，特別是控制或阻止與戒煙相關(guān)的身體和生理癥狀群：包括但不限于在全科醫(yī)生或?qū)？漆t(yī)生管理下試圖戒煙的個(gè)體中發(fā)生的犯癮、震顫、咳嗽、產(chǎn)痰性咳嗽和粘液分泌過(guò)多。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及組合物和方法，其提供選擇性或非選擇性β₂-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的長(zhǎng)期給藥作為協(xié)助戒煙的治療。

背景技術(shù)：

吸煙的健康危害已被充分證明。與煙草相關(guān)的疾病屬于全世界致死人數(shù)最多的疾病，并且在大多數(shù)工業(yè)化國(guó)家被稱為是過(guò)早死亡的主要原因之一。在美國(guó)，據(jù)估計(jì)每年約500,000例死亡可歸因于與吸煙相關(guān)的疾病。最近的研究估計(jì)，多達(dá)三分之一的中國(guó)男性人口由于吸煙而具有顯著縮短的壽命。據(jù)計(jì)算，男性和女性吸煙者由于吸煙分別損失平均13.2和14.5年的壽命。

已經(jīng)與吸煙相關(guān)聯(lián)的疾病和病癥包括肺癌、心臟病、循環(huán)系統(tǒng)疾病例如伯格氏病、肺氣腫、慢性阻塞性肺病和血管狹窄。此外，現(xiàn)在懷疑吸煙是阿茲海默氏病和許多其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子。

此外，即使對(duì)于非吸煙者來(lái)說(shuō)，由于二手煙，吸煙也引起顯著健康風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于經(jīng)常吸煙者來(lái)說(shuō)，吸煙可能是顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；香煙的成本在近年中極大增加，部分是由增稅造成的。

許多現(xiàn)時(shí)吸煙者渴望戒除。然而，對(duì)于許多吸煙者來(lái)說(shuō)，戒煙極其困難。吸煙者可能?chē)L試依靠自身、使用非處方產(chǎn)品和技術(shù)戒煙，或在包括藥物療法以及教育、支持、強(qiáng)化和跟蹤的計(jì)劃中戒煙。出于多種原因，即使在最好計(jì)劃的幫助下，失敗率也很高。煙草中存在的尼古丁是極其成癮的。在低濃度下，尼古丁起到刺激劑作用，并且是造成吸煙的依賴性形成性質(zhì)的主要因素。根據(jù)美國(guó)心臟聯(lián)合會(huì)(American Heart Association)的說(shuō)法，尼古丁成癮是最難打破的成癮之一，決定煙草成癮的藥理學(xué)和行為學(xué)特征與決定非法濫用藥物例如可卡因、海洛因和安非他命類(lèi)成癮的藥理學(xué)和行為學(xué)特征類(lèi)似。

當(dāng)吸煙者視圖戒煙時(shí)，他或她常常遇到與非法濫用藥物例如可卡因或海洛因的使用者所遇到的戒斷癥狀類(lèi)似的戒斷癥狀。這些戒斷癥狀包括生理和心理兩種癥狀，包括但不限于犯癮、震顫、焦慮不安、疲憊、咳嗽和胸痛。目前批準(zhǔn)的用于戒煙的藥物包括減輕尼古丁替代效應(yīng)的尼古丁替代品，以及針對(duì)戒煙的心理癥狀的抗焦慮藥例如伐侖克林或安非他酮。然而，目前批準(zhǔn)的藥物都不針對(duì)與戒煙相關(guān)的生理和解剖學(xué)變化。正如下面詳細(xì)描述的，主要身體癥狀之一是粘液分泌過(guò)多和咳嗽，其可能極為令人不適并令試圖戒煙的吸煙者煩惱。

目前有許多戒煙輔助物可用；然而，這些戒煙輔助物具有高失敗率，可能具有顯著副作用，并且在某些情形中不幫助戒斷尼古丁成癮。例如，尼古丁替代品作為單一療法或組合療法具有高失敗率。

來(lái)自于上皮的粘液分泌是一項(xiàng)重要功能，并發(fā)生在鼻和氣道中。粘液提供重要的保護(hù)功能，例如防止干燥和捕獲外來(lái)顆粒。正常的氣道上皮功能需要粘膜纖毛清除，其中分泌在氣道上皮表面上的粘液被擺動(dòng)的纖毛連續(xù)地移動(dòng)到氣道上方，從而除去任何外來(lái)物體。粘膜纖毛清除的缺乏可能由各種破壞引起，例如上皮纖毛擺動(dòng)故障、缺乏具纖毛的上皮、極少到?jīng)]有粘液分泌或粘液分泌過(guò)多，或它們的組合。最重要的是，氣道上皮可能經(jīng)歷產(chǎn)生和分泌粘液的杯形細(xì)胞的可逆表型改變。粘液分泌過(guò)多作為過(guò)敏癥、病毒、細(xì)菌或真菌感染、哮喘、囊性纖維化或COPD的結(jié)果而發(fā)生。正如上面指出的，它也作為試圖戒煙的結(jié)果發(fā)生在個(gè)體中。

咳嗽的身體機(jī)制起到將粘液從氣道通路中驅(qū)除的作用(參見(jiàn)例如《呼吸護(hù)理基礎(chǔ)》(Foundations of Respiratory Care)，Pierson和Kacmarek主編，(1992)Churchill Livingstone Inc.New York,N.Y.；《Harrison內(nèi)科學(xué)基礎(chǔ)》(Harrison's Principles of Internal Medicine)，F(xiàn)auci等主編，(1997)第14版，McGraw Hill,New York,N.Y.)。

粘膜纖毛系統(tǒng)由具纖毛上皮細(xì)胞、上皮杯形細(xì)胞和位于粘膜下腺體中的漿液細(xì)胞和粘液細(xì)胞構(gòu)成。纖毛被通過(guò)跨上皮的氯離子主動(dòng)運(yùn)輸和水的被動(dòng)移動(dòng)分泌到氣道通路腔內(nèi)的水性層(纖毛周流體)包圍。纖毛與漂浮在這種水性層上的粘液發(fā)生接觸，并通過(guò)單向推進(jìn)運(yùn)動(dòng)提供粘液朝向聲門(mén)的移動(dòng)(參見(jiàn)Pierson和Kacmarek，同上，以及Fauci等，同上)。粘液由上皮杯形細(xì)胞和粘膜下腺體細(xì)胞產(chǎn)生，并在脫粒后分泌到氣道腔內(nèi)。

粘液的特征在于存在一類(lèi)被通稱為粘液素的糖蛋白。粘液素是由上皮細(xì)胞、包括在呼吸道、胃腸道和女性生殖道處的上皮細(xì)胞分泌的一類(lèi)糖蛋白。粘液素負(fù)責(zé)粘液的粘彈性性質(zhì)，并且已知至少8種粘液素基因(D.J.Thornton等，J.Biol.Chem.272,9561-9566(1997))。氣道分泌物的分析已鑒定到MUC5AC和MUC5B是呼吸道粘液凝膠的主要粘液素組成成分。

盡管粘液一般促進(jìn)吸入顆?；蚋腥疽蜃拥那宄?，但氣道中粘液分泌過(guò)多可能引起漸進(jìn)性氣道阻塞。在外周氣道中，咳嗽對(duì)于清除分泌物無(wú)效。此外，由于尺寸小，含有許多杯形細(xì)胞的小氣道特別易受由粘液引起的氣道堵塞的攻擊。氣道分泌過(guò)多影響大量個(gè)體；它在各種不同肺部疾病中被觀察到，例如慢性支氣管炎、急性哮喘、囊性纖維化和支氣管擴(kuò)張。此外，其他病癥例如非纖維化和肺結(jié)核，也以粘液分泌過(guò)多為特征。正如上面指出的，粘液分泌過(guò)多是吸煙者和試圖戒煙的吸煙者的顯著癥狀，并且常常造成戒煙嘗試失敗。吸煙造成大多數(shù)肺癌和慢性阻塞性肺病病例，后者包括慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎的定義(參考ATS)反映出連續(xù)數(shù)年中至少2個(gè)月的粘液分泌過(guò)多。

已暗示分泌過(guò)多與囊性纖維化相關(guān)，囊性纖維化是世界上最常見(jiàn)的致死性遺傳疾病之一。囊性纖維化是一種常染色體隱性疾病，其引起氣道粘膜細(xì)胞對(duì)膜氯離子通道的環(huán)AMP依賴性蛋白激酶的活化變得無(wú)響應(yīng)(Pierson和Kacmarek，同上，以及Fauci等，同上)。隨后的電解質(zhì)失衡減低了氣道粘液的水化水平，從而在患有囊性纖維化的個(gè)體的肺中產(chǎn)生高度粘稠的粘液。分泌過(guò)多阻塞患有囊性纖維化的個(gè)體的空氣通路，進(jìn)一步損害肺功能。

患有慢性咳嗽和粘液分泌過(guò)多的個(gè)體的經(jīng)典治療方式包括抗生素療法，支氣管擴(kuò)張藥，使用系統(tǒng)性或吸入的皮質(zhì)類(lèi)固醇，通過(guò)口服給藥?kù)钐邓幚缬鷦?chuàng)木酚甘油醚(在各種商品名例如或lophen^TM下銷(xiāo)售)或碘化甘油(也在各種商品名例如Par Glycerol^TM或R-Gen^TM下銷(xiāo)售)或氣溶膠遞送“粘液溶解”劑例如水或低滲鹽水溶液來(lái)液化粘液。鎮(zhèn)咳劑包括鎮(zhèn)定產(chǎn)品例如可待因。用于囊性纖維化的療法是給藥DNAse以靶向富含DNA的粘液或痰液(Shak等，(1990)Proc.Nat.Acad.(USA)87:9188-9192；Hubbard,R.C.等，(1991)N.Engl.J.Med.326:812)。使用的其他藥物是乙酰半胱胺酸(在商品名Mucomyst^TM、Mucosil-10^TM、Mucosil-20^TM等下銷(xiāo)售)。此外，由敲打、振動(dòng)和引流構(gòu)成的胸部物理療法也被用于促進(jìn)粘稠粘液的清除。具體來(lái)說(shuō)，對(duì)于通過(guò)使或引起粘液(杯狀)細(xì)胞向具纖毛上皮細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)來(lái)減少氣道中粘液分泌物的形成的特異性治療方式，存在著需求。

此外，抗組織胺藥和減充血?jiǎng)┯袝r(shí)被用于試圖獲得以存在過(guò)量粘液分泌為特征的呼吸病癥的癥狀緩解?？菇M織胺藥使呼吸道干燥，對(duì)于除了由上呼吸道過(guò)敏引起的咳嗽之外的咳嗽幾乎沒(méi)有價(jià)值或沒(méi)有價(jià)值。對(duì)于其他原因例如支氣管炎引起的咳嗽，抗組織胺藥的干燥作用可能有害，使呼吸道分泌物變稠并使它們更難移除。

目前，許多藥物被指定用于或已顯示可用于治療COPD的癥狀，包括沙美特羅昔萘酸酯、氟替卡松丙酸酯、異丙托溴銨、(2R,3R,4S,5R)-2-[6氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3,4-二醇噻托溴銨、4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鵠乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮和順-20,4-氰基-4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷甲酸。然而，對(duì)于開(kāi)發(fā)能夠逆轉(zhuǎn)粘液分泌過(guò)多并且能夠阻止呼吸系統(tǒng)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成杯形細(xì)胞或逆轉(zhuǎn)杯形細(xì)胞朝向具纖毛柱狀上皮細(xì)胞的表型的特異性藥劑，仍存在著需求。特別是，對(duì)于能夠在作為慢性咳嗽的結(jié)果而經(jīng)歷粘液分泌過(guò)多的個(gè)體中阻斷粘液分泌過(guò)多的這樣的藥劑，存在著需求。

需要能夠逆轉(zhuǎn)引起作為戒煙結(jié)果的癥狀例如震顫、犯癮、粘液分泌過(guò)多和慢性不產(chǎn)痰或產(chǎn)痰性咳嗽的解剖學(xué)、組織學(xué)和生理學(xué)變化，并且能夠在患病的鼻和/或肺部氣道中導(dǎo)致恢復(fù)正常粘膜纖毛清除的更有效和長(zhǎng)期持續(xù)的治療方式。最具體來(lái)說(shuō)，對(duì)于能夠在試圖戒煙的患者中治療或阻斷癥狀群中的一種或多種，以便減輕與尼古丁戒斷相關(guān)的身體癥狀并提高戒煙計(jì)劃的有效性的有效治療方式，存在著需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的方法和組合物提供了通過(guò)β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的有規(guī)律的(長(zhǎng)期)給藥，來(lái)阻止或減少造成與戒煙相關(guān)的癥狀、包括但不限于震顫、犯癮、粘液分泌過(guò)多和急性或慢性咳嗽的解剖學(xué)或生理性變化的有效手段。這些方法和組合物在阻斷或治療與戒煙嘗試相伴的癥狀群中特別有效。這些癥狀包括震顫、咳嗽和粘液分泌過(guò)多。

本發(fā)明的一個(gè)方面是預(yù)防或控制呼吸道中粘液分泌過(guò)多的方法，所述方法包括向患有粘液分泌過(guò)多或處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象，特別是試圖戒煙或?qū)⒁錈煹膶?duì)象給藥治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑。所述方法可以在對(duì)象已真正嘗試戒煙之前開(kāi)始。

所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑通常選自β₂-選擇性反向激動(dòng)劑和具有針對(duì)β₁-腎上腺素能受體和β₂-腎上腺素能受體兩者的反向激動(dòng)劑活性的非選擇性反向激動(dòng)劑。優(yōu)選地，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑是β₂-選擇性反向激動(dòng)劑。

所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑通常選自納多洛爾、布拉洛爾、布托沙明、卡拉洛爾、卡維地洛、ICI-118,551、左布諾洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾，及其鹽、溶劑化物、類(lèi)似物、同族物、模擬物、生物電子等排體、立體異構(gòu)體、水解產(chǎn)物、代謝物、前體和前體藥物。

在一種優(yōu)選的可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑選自納多洛爾和式(I)的化合物

其中R₁是氫或低級(jí)烷基，R₂是氫或低級(jí)烷基，并且m和n為1至3，前提是當(dāng)R₁和R₂兩者都是氫并且m是1時(shí)，n不是1。更優(yōu)選地，在這種可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑是納多洛爾。

在另一種優(yōu)選的可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑選自卡維地洛和式(II)的卡維地洛類(lèi)似物，其中R₁是氫或低級(jí)烷基，R₂是氫或低級(jí)烷基，并且R₃是氫或低級(jí)烷基，前提是R₁、R₂和R₃不都是氫。更優(yōu)選地，在這種可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑是卡維地洛。

在又一種優(yōu)選的可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑選自噻嗎洛爾和式(III)的噻嗎洛爾類(lèi)似物，其中R₁是氫或低級(jí)烷基并且R₂是氫或低級(jí)烷基，前提是R₁和R₂兩者不都是氫。更優(yōu)選地，在這種可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑是噻嗎洛爾。

在又一種優(yōu)選的可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑選自美托洛爾和式(IV)的美托洛爾類(lèi)似物，其中R₁是氫或低級(jí)烷基并且R₂是氫或低級(jí)烷基，前提是R₁和R₂兩者不都是氫。更優(yōu)選地，在這種可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑是美托洛爾。

在又一種優(yōu)選的可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑選自ICI-118,551和式(V)的ICI-118,551類(lèi)似物，其中R₁是低級(jí)烷基，R₂是氫或低級(jí)烷基，R₃是氫或低級(jí)烷基，R₄是氫或低級(jí)烷基，R₅是低級(jí)烷基并且R₆是低級(jí)烷基，前提是R₁、R₃、R₅和R₆不都是甲基，并且R₂和R₄不都是氫。更優(yōu)選地，在這種可選方案中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑是ICI-118,551。

通常，所述方法在所述對(duì)象的血流中產(chǎn)生連續(xù)水平的所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑。通常，所述方法發(fā)揮上調(diào)肺部β-腎上腺素能受體的治療效果。通常，所述方法抑制或逆轉(zhuǎn)上皮化氣道向以產(chǎn)粘液杯形細(xì)胞為主的氣道的轉(zhuǎn)化。

在本領(lǐng)域中已知各種不同的給藥途徑。具體來(lái)說(shuō)，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑可以經(jīng)由透皮貼片或通過(guò)咀嚼膠給藥。

本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防以粘液分泌過(guò)多為特征的疾病或病癥的方法，所述方法包括向患有這樣的疾病或病癥或處于患有這樣的疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象給藥治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑。適合于這種方法的反向激動(dòng)劑是上面描述的那些反向激動(dòng)劑。在一種優(yōu)選的可選方案中，所述疾病或病癥是尼古丁戒斷。

本發(fā)明的另一方面是預(yù)防或控制呼吸道中粘液分泌過(guò)多的方法，所述方法包括向患有粘液分泌過(guò)多或處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象給藥：

(1)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；以及

(2)治療有效量的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物。

如上所述，所述粘液分泌過(guò)多可以與戒煙有關(guān)，并且所述對(duì)象正試圖戒煙或?qū)⒁錈?。所述方法可以?yīng)用于實(shí)際上正試圖戒煙的對(duì)象，或者可以預(yù)防性應(yīng)用于將要戒煙的對(duì)象。

適合于這種方法的反向激動(dòng)劑是上面描述的那些反向激動(dòng)劑。所述治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物可以是但不限于：(1)抗生素；(2)DNase；(3)支氣管擴(kuò)張藥；(4)皮質(zhì)類(lèi)固醇；(5)表皮生長(zhǎng)因子拮抗劑；(6)祛痰藥；(7)(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3,4-二醇；(8)4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鵠乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮；(9)順-20,4-氰基-4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷甲酸；或(10)PDE4抑制劑。

本發(fā)明的另一方面是一種在試圖戒煙的處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象的呼吸道中預(yù)防或控制粘液分泌過(guò)多的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給藥：

(1)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；以及

(2)治療有效量的促進(jìn)戒煙的另外的化合物。

適合于這種方法的反向激動(dòng)劑是上面描述的那些反向激動(dòng)劑。所述促進(jìn)戒煙的另外的化合物可以是但不限于安非他酮、伐侖克林、可樂(lè)定和去甲替林，及其鹽、溶劑化物、類(lèi)似物、同族物、模擬物、生物電子等排體、立體異構(gòu)體、水解產(chǎn)物、代謝物、前體和前體藥物。

本發(fā)明的另一方面是預(yù)防或控制在試圖戒煙的處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象的呼吸道中粘液分泌過(guò)多的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給藥：

(a)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(b)治療有效量的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物；以及

(c)治療有效量的促進(jìn)戒煙的另外的化合物。

在這種方法中，所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑、治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物和促進(jìn)戒煙的另外的化合物如上所述。

本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，其包含：

(1)治療有效量的如上所述的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；以及

(2)至少一種可藥用載體。

本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，其包含：

(1)治療有效量的如上所述的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(2)治療有效量的如上所述的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物；以及

(3)至少一種可藥用載體。

本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，其包含：

(1)治療有效量的如上所述的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(2)治療有效量的如上所述的促進(jìn)戒煙的另外的化合物；以及

(3)至少一種可藥用載體。

本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含：

(1)治療有效量的如上所述的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(2)治療有效量的促進(jìn)戒煙的另外的化合物；

(3)治療有效量的如上所述的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物；以及

(4)至少一種可藥用載體。

本發(fā)明的藥物組合物可以被配制成經(jīng)由透皮貼片或作為咀嚼膠給藥。

附圖說(shuō)明

在參考說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求書(shū)和附圖后，下面的發(fā)明將變得更好理解，在所述附圖中：

圖1是來(lái)自于對(duì)照小鼠的肺組織切片的顯微照片，其示出了正常上皮；染色使用蘇木精-曙紅。

圖2是來(lái)自于哮喘小鼠的肺組織切片的顯微照片，其示出了上皮中的變化；染色使用蘇木精-曙紅。

圖3是來(lái)自于用β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑ICI 118,551長(zhǎng)期治療的哮喘小鼠的肺組織切片的顯微照片；染色使用蘇木精-曙紅。

圖4是來(lái)自于對(duì)照小鼠的用高碘酸-Schiff(PAS)染色劑染色的肺組織切片的顯微照片；上皮細(xì)胞大多數(shù)未被染色。

圖5是來(lái)自于哮喘小鼠的用PAS染色劑染色的肺組織切片的顯微照片；上皮大多數(shù)已被轉(zhuǎn)變成分泌粘液的杯形細(xì)胞。

圖6是來(lái)自于用β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑ICI 118,551長(zhǎng)期治療的哮喘小鼠的用PAS染色劑染色的肺組織切片的顯微照片；上皮細(xì)胞看起來(lái)基本上正常。

發(fā)明內(nèi)容

當(dāng)在本文中使用時(shí)，在普遍接受的受體理論的雙狀態(tài)模型中，術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”被定義為對(duì)受體的活性位點(diǎn)具有親和性并因此傾向于使受體的有活性狀態(tài)穩(wěn)定的物質(zhì)，或者是產(chǎn)生受體活化并增強(qiáng)那些受體的信號(hào)傳導(dǎo)的物質(zhì)，包括但不限于藥物、激素或神經(jīng)遞質(zhì)。不論作用機(jī)制如何，激動(dòng)劑產(chǎn)生受體的活化并增強(qiáng)那些受體的信號(hào)傳導(dǎo)。

當(dāng)在本文中使用時(shí)，在受體理論的雙狀態(tài)模型中，術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”被定義為不傾向于使有活性或無(wú)活性任一種形式的受體穩(wěn)定的物質(zhì)，或者阻止或妨礙激動(dòng)劑和/或反向激動(dòng)的效應(yīng)的物質(zhì)，包括但不限于藥物、激素和神經(jīng)遞質(zhì)。不論作用機(jī)制如何拮抗劑阻止或阻礙激動(dòng)劑和/或反向激動(dòng)劑的效應(yīng)。

當(dāng)在本文中使用時(shí)，在受體理論的雙狀態(tài)模型中，術(shù)語(yǔ)“反向激動(dòng)劑”被定義為對(duì)受體的無(wú)活性狀態(tài)具有親和性并因此傾向于使受體的無(wú)活性狀態(tài)穩(wěn)定的物質(zhì)，或產(chǎn)生受體的失活和/或阻止或阻礙被激動(dòng)劑的活化，從而減少來(lái)自于那些受體的信號(hào)傳導(dǎo)的物質(zhì)，包括但不限于藥物、激素或神經(jīng)遞質(zhì)。

當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“同時(shí)給藥”是指兩種或以上活性藥劑在時(shí)間上足夠近地給藥，以獲得優(yōu)選地大于通過(guò)任一種藥劑的單獨(dú)給藥所獲得的治療效果的組合的治療效果。這樣的同時(shí)給藥可以同時(shí)進(jìn)行，例如通過(guò)將活性藥劑在常見(jiàn)可藥用載體中，以一劑或多劑一起給藥。

當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”是指人類(lèi)或動(dòng)物物種。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的方法和組合物不僅可用于治療人類(lèi)，而且可用于治療社會(huì)或經(jīng)濟(jì)上重要的動(dòng)物物種，例如奶牛、馬、綿羊、豬、山羊、狗和貓。除非指明，否則本發(fā)明的方法和組合物不限于治療人類(lèi)。然而，由于已知僅有人類(lèi)吸煙，因此設(shè)計(jì)戒煙的方法和組合物在本文中被認(rèn)為針對(duì)人類(lèi)的治療。

當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指治療性藥劑或組合物的有效治療、改善或預(yù)防目標(biāo)疾病或病癥，或表現(xiàn)出可檢測(cè)的治療或預(yù)防效果的量。所述效果可以通過(guò)例如化學(xué)標(biāo)志物、抗原水平或生理指標(biāo)例如氣道阻力、1秒內(nèi)用力呼氣量(FEV₁)、引起FEV₁降低20％(PC₂₀)的激惹劑乙酰甲膽堿的濃度或其他指標(biāo)的變化來(lái)檢測(cè)，所述其他指標(biāo)例如但不限于：(1)支氣管擴(kuò)張藥前的FEV₁(1秒內(nèi)用力呼氣量)；(2)支氣管擴(kuò)張藥后的FEV₁(吸入沙丁胺醇急救藥物后的1秒內(nèi)用力呼氣量)；(3)FVC(用力肺活量)；(4)FEF25-75％(肺活量的25-75％期間的流量)；(5)PEFR(呼氣流速峰值)；(6)TLC(總肺容量)；(7)VC(肺活量)；(8)FRC(正常呼氣后肺中的容量)；(9)呼出的一氧化二氮；(10)肺和/或血液中的嗜酸性細(xì)胞水平；或(11)IgE水平。治療效果還包括身體癥狀的減輕，例如支氣管收縮減小或氣道阻力減小，并且可以包括由對(duì)象或其護(hù)理者注意到的身體健康的主觀改善。其他試驗(yàn)可以包括下列：每天或其他時(shí)間段的急救藥物使用；在確定時(shí)間段例如一年內(nèi)哮喘的惡化(惡化是計(jì)劃外就醫(yī)、送往ER、住院治療)；吸入/口服甾類(lèi)劑量水平的變化；Juniper哮喘控制問(wèn)卷癥狀評(píng)分(ACQ)；哮喘癥狀評(píng)分(單獨(dú)地或全部合并；由喘息/咳嗽造成的夜間喚醒，白天喘息，白天咳嗽，呼吸短促，胸悶，粘液或痰液咳出)。對(duì)象的準(zhǔn)確治療有效量取決于對(duì)象的大小、體重和健康、影響對(duì)象的病癥的本質(zhì)和程度、所選的用于給藥的治療劑或治療劑組合以及諸如影響被給藥治療劑的藥物動(dòng)力學(xué)的肝和腎功能的變量。因此，事先規(guī)定準(zhǔn)確的有效量是無(wú)用的。然而，對(duì)于給定情況來(lái)說(shuō)，有效量可以通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定，并且在臨床醫(yī)生的判斷之內(nèi)。在使用反向激動(dòng)劑在試圖戒煙的對(duì)象中治療或阻止粘液分泌過(guò)多的情形中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”可以根據(jù)對(duì)象所經(jīng)歷的主觀不適和尼古丁戒斷癥狀、與尼古丁戒斷癥狀相關(guān)的粘液分泌體積的減小、對(duì)象所表現(xiàn)出的心境和心理觀的改進(jìn)或?qū)ο罂酥浦胤滴鼰煹哪芰?lái)確定。在對(duì)象試圖戒煙的情形中，適合用于確定反向激動(dòng)劑或其他治療藥劑的治療有效量的其他參數(shù)，在本領(lǐng)域中是已知的。

本發(fā)明的一種實(shí)施方式是預(yù)防或控制呼吸道中粘液分泌過(guò)多的方法，所述方法包括向患有粘液分泌過(guò)多或處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象給藥治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑。具有慢性咳嗽和/或粘液分泌過(guò)多或處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象，通常是試圖戒煙或?qū)⒁錈煹膶?duì)象。

同樣地，本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是治療或預(yù)防以粘液分泌過(guò)多為特征的疾病或病癥的方法，所述方法包括向患有這樣的疾病或病癥或處于患這樣的疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象給藥治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑。正如上面詳細(xì)描述的，所述對(duì)象可以是試圖戒煙或計(jì)劃戒煙的對(duì)象。

在經(jīng)典的受體理論中，考慮兩類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)：激動(dòng)劑和拮抗劑。據(jù)信受體以單一不活動(dòng)狀態(tài)存在，其只有在激動(dòng)劑結(jié)合以產(chǎn)生活化受體狀態(tài)后才能誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。在這種模型中，被拮抗劑結(jié)合不產(chǎn)生細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，而是僅僅阻止受體被激動(dòng)劑結(jié)合并活化。隨后，Costa和Herz證實(shí)了受體可以以組成性或自發(fā)有活性的狀態(tài)操作，其在不存在激動(dòng)劑占據(jù)的情況下產(chǎn)生細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。他們還提供了某些化合物使這些自發(fā)有活性受體失活的證據(jù)(T.Costa&A.Herz，在偶聯(lián)于GTP結(jié)合蛋白的δ阿片樣受體處具有負(fù)固有活性的拮抗劑(Antagonists with Negative Intrinsic Activity atδOpioid Receptors Coupled to GTP-Binding Proteins)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:7321-7325(1989))。還有證據(jù)表明，GPCR以組成性或自發(fā)有活性的狀態(tài)存在，其在某種程度上被反向激動(dòng)劑失活(R.A.de Ligt等，G蛋白偶聯(lián)受體上的反向激動(dòng)作用：(病理)生理相關(guān)性和藥物發(fā)現(xiàn)的暗示(Inverse Agonism at G Protein-Coupled Receptors:(Patho)physiological Relevance and Implications for Drug Discovery)，Br.J.Pharmacol.130:1-12(2000)；G.Milligan等，反向激動(dòng)作用：藥理學(xué)好奇心還是潛在的治療策略？(Inverse Agonism:Pharmacological Curiosity or Potential Therapeutic Strategy？)，Trends Pharmacol.Sci.16:10-13(2000))。

本發(fā)明的這種實(shí)施方式的策略的基礎(chǔ)，在于認(rèn)識(shí)到反向激動(dòng)劑的存在并理解反向激動(dòng)劑的長(zhǎng)期治療所具有的對(duì)受體功能的效果。什么是反向激動(dòng)劑？它如何起作用？受體，例如對(duì)腎上腺素響應(yīng)的β-腎上腺素能受體，通常處于有活性狀態(tài)和無(wú)活性狀態(tài)這兩種狀態(tài)之間的平衡中。當(dāng)受體結(jié)合于激動(dòng)劑、例如對(duì)于β-腎上腺素受體來(lái)說(shuō)的腎上腺素時(shí)，它們停止使它們自身循環(huán)回到無(wú)活性狀態(tài)，因此使有活性和無(wú)活性狀態(tài)之間的平衡按照質(zhì)量作用定律遷移。這是由于結(jié)合于激動(dòng)劑的受體從所述平衡中被移除而引起的。通常，拮抗劑結(jié)合于受體，但阻止激動(dòng)劑的結(jié)合。然而，被稱為“反向激動(dòng)劑“的分子結(jié)合于無(wú)活性狀態(tài)的受體，引起有活性與無(wú)活性狀態(tài)之間的平衡朝向無(wú)活性狀態(tài)遷移。這不僅僅是阻斷激動(dòng)劑結(jié)合的問(wèn)題。

此外，在體內(nèi)存在自發(fā)有活性受體的群體。這些受體提供了活性的基線組成性水平；所述活性從不完全“關(guān)閉”。

正如上面指出的，已經(jīng)充分證明了β-腎上腺素能激動(dòng)劑的長(zhǎng)期給藥引起激動(dòng)劑依賴性脫敏現(xiàn)象。在β-激動(dòng)劑短期給藥后，腎上腺素能受體被內(nèi)化，從而阻止它們被重新刺激進(jìn)一步用于肺松弛。通過(guò)β-激動(dòng)劑的長(zhǎng)期給藥，事實(shí)上存在著β-腎上腺素能受體總數(shù)的下調(diào)。正如上面描述的，結(jié)果可能是在使用長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑后在哮喘患者中觀察到的響應(yīng)性的喪失，其被稱為耐受或快速抗藥反應(yīng)。

本發(fā)明的治療方法是基于反向激動(dòng)劑的長(zhǎng)期給藥具有上調(diào)有活性β-腎上腺素能受體的群體數(shù)量的效果這一發(fā)現(xiàn)。觀察到的活性可能是由于受體的組成性基線活性或?qū)?nèi)源激動(dòng)劑有響應(yīng)的受體水平增加的組合效應(yīng)。這引起看起來(lái)矛盾的結(jié)果，即乍一看通過(guò)例如在哮喘中引起氣道高響應(yīng)性而顯得降低生理功能的藥物給藥，如果長(zhǎng)期給藥，能夠通過(guò)上調(diào)與所述生理功能相關(guān)的自發(fā)有活性的β-腎上腺素能受體的群體數(shù)量，來(lái)增強(qiáng)所述生理功能。此外或者作為可替選方案，反向激動(dòng)劑還可以提高受體與其同源內(nèi)部G蛋白的偶聯(lián)，從而引起更高的結(jié)果輸出例如細(xì)胞cAMP的生產(chǎn)和更低的活化受體比例。這是“矛盾藥理學(xué)”原理的具體應(yīng)用。

在此引為參考的Klein等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,116,867中，提出了將D-普萘洛爾或由85％或以上的D-型構(gòu)成的消旋混合物用于哮喘的治療。在β-腎上腺素能受體的抑制方面，D-型普萘洛爾的效力為L(zhǎng)-型的1/100。相反，該專(zhuān)利指定使用活性形式或含有50％或以上的活性β-腎上腺素能拮抗劑的消旋混合物。

在此引為參考的Broder等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,284,800中，提出了將D-型的普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛或比索洛爾用于哮喘的治療。進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)比較了D-型與L-型的普萘洛爾，證實(shí)了D-普萘洛爾的短期給藥有利于抑制抗原誘導(dǎo)的支氣管收縮并降低氣道高響應(yīng)性。相反，L-型的短期給藥增加了特異性肺阻力，正如對(duì)有活性β-腎上腺素能激動(dòng)劑所預(yù)計(jì)的。D-型的普萘洛爾對(duì)于β-腎上腺素能受體來(lái)說(shuō)是無(wú)活性的。因此，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,284,800不針對(duì)反向激動(dòng)現(xiàn)象。

Bond的PCT專(zhuān)利公布號(hào)WO 02/29534提出了用具有β₁和/或β₂拮抗劑活性的抑制β-腎上腺素能受體的化合物來(lái)治療過(guò)敏和炎性障礙，包括哮喘和慢性阻塞性肺病。在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，將哮喘小鼠用以β-拮抗劑為特征的化合物，包括阿普洛爾、卡維地洛和ICI-118,551進(jìn)行長(zhǎng)期治療。然后，將來(lái)自于小鼠的氣管切除，并監(jiān)測(cè)氣管對(duì)作為哮喘發(fā)作的替代物的乙酰甲膽堿做出響應(yīng)的收縮。最有效的化合物是阿普洛爾，隨后是卡維地洛，然后是ICI-118,551。

由本申請(qǐng)的發(fā)明人在阻塞性肺病的小鼠模型中進(jìn)行的生理上更相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了最初被認(rèn)為是長(zhǎng)期有益的阿普洛爾，與未治療的敏化和激惹小鼠相比不降低氣道的高響應(yīng)性。盡管阿普洛爾是β-腎上腺素能拮抗劑，但它具有部分激動(dòng)劑活性。卡維地洛是具有α₁-腎上腺素能拮抗劑活性的β₁/β₂非選擇性腎上腺素能拮抗劑。在本申請(qǐng)中報(bào)道的實(shí)驗(yàn)中，卡維地洛的長(zhǎng)期給藥降低氣道高響應(yīng)性，這將有益于患有哮喘的患者，但是它也使對(duì)乙酰甲膽堿的響應(yīng)性的敏感度移向較低濃度，這將對(duì)哮喘患者有害。

然而，在PCT專(zhuān)利公布號(hào)WO 02/29534中報(bào)道的實(shí)驗(yàn)中，將氣管從小鼠切除，留下絕大多數(shù)肺部氣道。在小鼠中，氣管幾乎排他地僅含有β₁腎上腺素能受體，而氣道的其余部分是β₁和β₂腎上腺素能受體的混合物。相反，人類(lèi)氣道，包括氣管和較小的氣道兩者，幾乎排他性地含有β₂受體。因此，在PCT專(zhuān)利公布號(hào)WO 02/29534中報(bào)道的實(shí)驗(yàn)對(duì)于人類(lèi)哮喘幾乎沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值。在本申請(qǐng)中報(bào)道的實(shí)驗(yàn)更密切地反映出人類(lèi)生理學(xué)。

β-腎上腺素能拮抗劑藥物或“β阻斷劑”在常規(guī)壓力學(xué)中被當(dāng)作具有相同活性來(lái)對(duì)待。β阻斷劑根據(jù)它們的選擇性或缺少選擇性進(jìn)一步分類(lèi)為β₁(被稱為“心選擇性”)或β₁/β₂(“非選擇性”)或單獨(dú)的β₂選擇性。此外，β阻斷劑可以根據(jù)它們是否具有部分激動(dòng)劑活性或?qū)嶋H上是反向激動(dòng)劑來(lái)分類(lèi)。后一種定義是基于在本申請(qǐng)中敘述的新的認(rèn)識(shí)，即許多G偶聯(lián)蛋白受體、包括β-腎上腺素能受體表現(xiàn)出低水平的自發(fā)活性，其可以被反向激動(dòng)劑與受體的結(jié)合進(jìn)一步阻止。在PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 02/29534中沒(méi)有做出這種區(qū)分，其被簡(jiǎn)單地稱為“拮抗劑”。

盡管在本領(lǐng)域中存在這種β阻斷劑的亞類(lèi)的知識(shí)，但許多科學(xué)家繼續(xù)將來(lái)自不同亞類(lèi)的化合物作為一類(lèi)來(lái)對(duì)待。其一個(gè)實(shí)例是在1998-1999年進(jìn)行的β阻斷劑布新洛爾用于充血性心力衰竭的臨床試驗(yàn)。以前，兩種其他β阻斷劑美托洛爾和卡維地洛已在患有CHF的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并顯示出顯著的死亡率降低。布新洛爾沒(méi)能顯示出任何超過(guò)安慰劑的益處，因此臨床試驗(yàn)被中斷。本申請(qǐng)的發(fā)明人注意到美托洛爾和卡維地洛兩者都是β-反向激動(dòng)劑，而布新洛爾是具有部分激動(dòng)劑活性的中性拮抗劑。因此，本申請(qǐng)的發(fā)明人預(yù)測(cè)，只有β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑對(duì)CHF治療有效。同樣地，本申請(qǐng)的發(fā)明人預(yù)測(cè)，只有β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑對(duì)哮喘氣道高響應(yīng)性的長(zhǎng)期治療有效。在PCT專(zhuān)利公布號(hào)WO 02/29534中沒(méi)有做出或提出這種區(qū)分。這種預(yù)測(cè)是在本發(fā)明中，通過(guò)駁斥以前在有缺陷的鼠類(lèi)哮喘模型中被認(rèn)為是優(yōu)選藥物的一種部分激動(dòng)劑、即β阻斷劑阿普洛爾被發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明中沒(méi)有任何活性而證明的。

相反，本發(fā)明提供了β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的有活性的β-腎上腺素能受體結(jié)合形式在預(yù)防或抑制粘液分泌過(guò)多中的用途，產(chǎn)生了輔助戒煙的新治療方式。這種治療方式與主要針對(duì)心理或行為方面的其他戒煙方法相反，治療戒煙的生理效應(yīng)例如震顫、咳嗽和粘液分泌過(guò)多。反向激動(dòng)劑可以采取純的或基本上純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，或者可以是消旋混合物。在許多情形中，當(dāng)僅存在一個(gè)手性中心時(shí)，這樣的化合物的活性形式是L-型。在具有三個(gè)手性中心并可能具有12種異構(gòu)體的納多洛爾的情形中，盡管在合成期間通常僅形成兩種，但最有活性的形式是納多洛爾的RSR形式。

根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選使用的是β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑：納多洛爾，例如作為鹽酸鹽；布拉洛爾，例如作為鹽酸鹽；布托沙明，例如作為鹽酸鹽；卡拉洛爾，例如作為鹽酸鹽；卡維地洛，例如作為鹽酸鹽；ICI-118,551，例如作為鹽酸鹽；左布諾洛爾，例如作為鹽酸鹽；美托洛爾，作為酒石酸鹽或琥珀酸鹽；普萘洛爾，例如作為鹽酸鹽；索他洛爾，例如作為鹽酸鹽；噻嗎洛爾，例如作為鹽酸鹽；及其鹽、溶劑化物、類(lèi)似物、同族物、模擬物、生物電子等排體、立體異構(gòu)體、水解產(chǎn)物、代謝物、前體和前體藥物。特別優(yōu)選的反向激動(dòng)劑是卡維地洛、納多洛爾和ICI-118,551。最特別優(yōu)選的反向激動(dòng)劑是納多洛爾和ICI-118,551。當(dāng)在本文中使用時(shí)，對(duì)反向激動(dòng)劑化合物或適用時(shí)激動(dòng)劑化合物的敘述，包括所述反向激動(dòng)劑化合物或激動(dòng)劑化合物的所有可藥用鹽，除非被排除。因此，對(duì)作為鹽酸鹽的納多洛爾或ICI-118,551的敘述，不排除已經(jīng)制備的或可以制備的其他可藥用鹽。

可用于本發(fā)明的方法和組合物的反向激動(dòng)劑通常顯示出對(duì)β₂-腎上腺素能受體的反向激動(dòng)作用，其作為表現(xiàn)出對(duì)β₁-腎上腺素能受體和β₂-腎上腺素能受體兩者的反向激動(dòng)作用的非選擇性反向激動(dòng)劑，或者作為選擇性β₂-反向激動(dòng)劑。

優(yōu)選地，可用于本發(fā)明的方法和組合物的反向激動(dòng)劑降低氣道高響應(yīng)性，并且當(dāng)在哮喘小鼠模型中試驗(yàn)時(shí)，也不使乙酰甲膽堿響應(yīng)向左側(cè)(即向較低乙酰甲膽堿濃度)移動(dòng)。

具體來(lái)說(shuō)，并且也預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)的，是式(I)的納多洛爾類(lèi)似物，其中R₁是氫或低級(jí)烷基，R₂是氫或低級(jí)烷基，并且m和n為1至3，前提是當(dāng)R₁和R₂兩者都是氫并且m是1時(shí)，n不是1。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”被定義為1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基殘基。

此外，特別預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是式(II)的卡維地洛類(lèi)似物，其中R₁是氫或低級(jí)烷基，R₂是氫或低級(jí)烷基，并且R₃是氫或低級(jí)烷基，前提是R₁、R₂和R₃不都是氫。

此外，預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是式(III)的噻嗎洛爾類(lèi)似物，其中R₁是氫或低級(jí)烷基并且R₂是氫或低級(jí)烷基，前提是R₁和R₂兩者不都是氫。

此外，預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是式(IV)的美托洛爾類(lèi)似物，其中R₁是氫或低級(jí)烷基并且R₂是氫或低級(jí)烷基，前提是R₁和R₂兩者不都是氫。

此外，還預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是式(V)的ICI-118,551類(lèi)似物，其中R₁是低級(jí)烷基，R₂是氫或低級(jí)烷基，R₃是氫或低級(jí)烷基，R₄是氫或低級(jí)烷基，R₅是低級(jí)烷基并且R₆是低級(jí)烷基，前提是R₁、R₃、R₅和R₆不都是甲基，并且R₂和R₄不都是氫。

在鹽類(lèi)的情形中，公知的是有機(jī)化合物、包括具有適合于本發(fā)明方法的活性的化合物，取決于它們存在于其中的溶液的pH，具有多個(gè)可以接受或提供質(zhì)子的基團(tuán)。這些基團(tuán)包括羧基、羥基、氨基、磺酸基和已知參與酸-堿反應(yīng)的其他基團(tuán)。對(duì)化合物或類(lèi)似物的敘述包括在生理pH或藥物組合物的pH下存在的這樣的鹽形式，除非專(zhuān)門(mén)排除?？伤幱名}包括但不限于下面描述的鹽類(lèi)。

同樣地，前體藥物酯類(lèi)可以通過(guò)適合于本發(fā)明方法的化合物或類(lèi)似物上的羧基或羥基與酸或醇的形成酯的反應(yīng)來(lái)形成。所述酸或醇通常包括低級(jí)烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。這些基團(tuán)可以被例如羥基取代基或其他取代基取代。這樣的前體藥物在本領(lǐng)域中是公知的，在此不需進(jìn)一步描述。前體藥物通常被細(xì)胞內(nèi)的酶類(lèi)，通過(guò)酯鍵的水解轉(zhuǎn)變成有活性化合物?？捎糜谛纬汕绑w藥物酯類(lèi)的其他適合的基團(tuán)在本領(lǐng)域中是公知的。例如，前體藥物可以包括通過(guò)母體酸化合物與適合的胺的反應(yīng)所制備的酰胺。在某些情形中，希望制備雙酯類(lèi)型的前體藥物，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。適合的作為前體藥物的酯類(lèi)包括底部一定限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、嗎啉乙基和N,N-二乙二醇酰胺基。甲基酯前體藥物可以通過(guò)具有適合的羧酸基團(tuán)的化合物的酸形式在介質(zhì)例如含有酸或堿酯化催化劑(例如NaOH、H₂SO₄)的甲醇中的反應(yīng)來(lái)制備。乙基酯前體藥物以類(lèi)似方式，使用乙醇代替甲醇來(lái)制備。嗎啉基乙基酯前體藥物可以通過(guò)適合的化合物的鈉鹽(在介質(zhì)例如二甲基甲酰胺)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(可以從Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wis.USA獲得)的反應(yīng)來(lái)制備。

可藥用鹽包括無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、奎尼酸鹽、甲酸鹽、肉桂酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、對(duì)羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、扁桃酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、對(duì)氨基苯磺酸鹽、硬脂酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、藻酸鹽β-羥基丁酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽和其他適合的鹽類(lèi)。這樣的鹽類(lèi)可以使用酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸和奎尼酸以及上面列出的其他相應(yīng)的酸來(lái)衍生。

可藥用鹽還包括與堿形成的鹽，所述堿例如堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽，以及吡啶鹽、銨鹽、哌嗪鹽、二乙胺鹽、煙酰胺鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋰鹽、甲基氨基鹽、三乙基氨基鹽、二甲基氨基鹽、Ν,Ν'-二苯甲基乙二胺鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、氯普魯卡因鹽、乙二胺鹽、甲葡胺鹽、普魯卡因鹽和三(羥甲基)氨基甲烷鹽。這樣的鹽類(lèi)可以使用適合的堿來(lái)衍生。

待治療的對(duì)象可以是人類(lèi)患者或社會(huì)或經(jīng)濟(jì)上重要的動(dòng)物，包括但不限于狗、貓、馬、奶牛、綿羊、山羊或豬。本發(fā)明的方法不限于人類(lèi)的治療。然而，由于已知只有人類(lèi)吸煙，因此涉及戒煙的方法和組合物在本文中被認(rèn)為只針對(duì)人類(lèi)的治療。

本發(fā)明的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的給藥方法通常針對(duì)與戒煙相關(guān)的一種或多種生理癥狀，包括但不限于震顫、粘液分泌過(guò)多和咳嗽。這種活性提供了獨(dú)特的戒煙方法，并為治療心理和行為問(wèn)題的其他方法提供補(bǔ)充。

本發(fā)明的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的給藥方法通常在對(duì)象的血流中產(chǎn)生連續(xù)水平的所述β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑。方法通常發(fā)揮上調(diào)肺部β-腎上腺素能受體的治療效果。方法通常發(fā)揮提高肺部氣道松弛對(duì)β₂-腎上腺素能激動(dòng)劑藥物的響應(yīng)性的治療效果。這提供了在下面詳細(xì)討論的組合療法。

本發(fā)明的方法通常抑制或逆轉(zhuǎn)呼吸道上皮細(xì)胞向產(chǎn)粘液杯形細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑可以與一種或多種藥用賦形劑聯(lián)合給藥。藥用賦形劑可以包括但不一定限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類(lèi)或各種類(lèi)型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇和生理相容溶劑。其他藥用賦形劑在本領(lǐng)域中是公知的。β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑可以與一種或多種可藥用載體聯(lián)合給藥。示例性的可藥用載體包括但不限于任何和/或所有溶劑、包括水性和非水性溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌和/或抗真菌劑、等滲和/或吸附延遲劑等。這樣的介質(zhì)和/或試劑在藥物活性物質(zhì)中的使用在本領(lǐng)域中是公知的。任何常規(guī)介質(zhì)、載體或試劑，除非與一種或多種活性成分不相容，否則都可以考慮用于本發(fā)明的組合物中。補(bǔ)充活性成分也可以摻入到組合物中，特別是如下所述在組合療法下。對(duì)于在本發(fā)明中使用的任何化合物的給藥來(lái)說(shuō)，制劑應(yīng)該滿足FDA生物制品標(biāo)準(zhǔn)局(Office of Biologies Standards)或管理藥物的其他管理組織所要求的無(wú)菌性、無(wú)熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。

因此，β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑可以被配制成用于口服、緩釋口服、頰、舌下、吸入、噴灑或腸胃外給藥。然而，為了治療或預(yù)防與戒煙相關(guān)的粘液分泌過(guò)多，β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的口服給藥一般是優(yōu)選的。本發(fā)明范圍內(nèi)的其他相關(guān)給藥途徑包括經(jīng)由透皮貼片或作為咀嚼膠給藥。

如果β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑以常規(guī)或緩釋制劑的形式口服給藥，它通常以常規(guī)的單位劑量形式例如片劑、膠囊、丸劑、錠劑、薄片劑、粉劑或液體例如溶液、懸液、酊劑或糖漿給藥。口服配方通常包括常用賦形劑例如制藥級(jí)甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂和其他常規(guī)藥用賦形劑。在某些確定的實(shí)施方式中，口服藥物組合物包含惰性稀釋劑和/或可同化的可食用載體，和/或它們可以包封在硬殼或軟殼明膠膠囊中?；蛘?，它們可以壓縮成片劑。作為另一種可選方案，特別是對(duì)于獸醫(yī)實(shí)踐來(lái)說(shuō)，它們可以直接摻入到食物中。對(duì)于口服治療性給藥來(lái)說(shuō)，它們可以與賦形劑合并或以吞服片劑、含片、糖衣片、丸劑、錠劑、膠囊、薄片劑、咀嚼膠或其他常規(guī)劑量形式使用。

片劑、丸劑、錠劑、膠囊、薄片劑、咀嚼膠或其他常規(guī)劑量形式還可以含有下列物質(zhì)：粘合劑，例如黃耆樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉、山梨糖醇、淀粉膠漿、聚乙烯吡咯烷酮或明膠；賦形劑或填充劑，例如磷酸二鈣、乳糖、微晶體纖維素或糖；崩解劑，例如土豆淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羥基乙酸淀粉鈉或藻酸，潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精；潤(rùn)濕劑，例如月桂基硫酸鈉；或調(diào)味劑，例如胡椒薄荷、冬青油、橙調(diào)味劑或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單位劑量形式是膠囊時(shí)，除了上面類(lèi)型的材料之外，它還可以包含液體載體。各種其他材料可以作為包衣存在，或以其他方式改變劑量單位的物理形式和性質(zhì)。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用蟲(chóng)膠、糖或兩者包衣。本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方式，例如利用常規(guī)的混合、溶解、成粒、糖衣片制造、漂浮、乳化、包膠、捕獲或冷凍干燥過(guò)程來(lái)制造。一種重要的劑量形式是膠質(zhì)例如咀嚼膠，膠質(zhì)形成劑和賦形劑在本領(lǐng)域中是公知的。咀嚼膠通常包括天然或合成的膠基、著色劑、調(diào)味劑和其他常規(guī)成分。

用于口服使用的藥物制劑可以如下獲得：將活性化合物與固體賦形劑混合，任選地研磨得到的混合物，并且在需要的話添加適合的輔料后處理顆?；旌衔?，以獲得片劑或糖衣片芯。適合的賦形劑具體來(lái)說(shuō)是填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制備物例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、黃耆樹(shù)膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。

糖衣片芯可以提供有適合的包衣。為此目的，可以使用濃縮糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯樹(shù)膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢韵蚱瑒┗蛱且缕w添加染料或顏料，以識(shí)別或表征活性化合物藥劑的不同組合。

可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊，以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨糖醇制成的軟質(zhì)密封膠囊。推入配合膠囊可以含有活性成分，并混合有填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤(rùn)滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂，以及任選地穩(wěn)定劑。在軟質(zhì)膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適合的液體例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可以添加穩(wěn)定劑。

在一種可選方案中，使用緩釋配方。緩釋配方在本領(lǐng)域中是公知的。例如，它們可以包括使用多糖例如黃原膠和刺槐豆膠并聯(lián)合使用載體例如二甲基硅烷、硅酸、甘露聚糖和半乳聚糖的混合物、黃原膠和微粉化海藻，正如在Baichwal的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,039,980中所敘述的，在此引為參考。其他緩釋配方摻有生物可降解聚合物，例如在Saikawa等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,740,634中敘述的乳酸-乙醇酸聚合物，所述專(zhuān)利在此引為參考。其他緩釋配方摻有可膨脹格柵，其包括基于聚乙烯醇和聚乙二醇的聚合物，正如在此引為參考的Keith的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,428,926中所述。其他緩釋配方基于Rohm&Haas的Eudragit^TM聚合物，其包括帶有季銨基團(tuán)作為官能團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物以及帶有中性酯基團(tuán)的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。適合用于本發(fā)明的方法的特別優(yōu)選的延長(zhǎng)釋放組合物是含有納多洛爾或ICI-118,551作為其活性成分的延長(zhǎng)釋放組合物。

口服液體制劑可以采取例如水性或油性懸液、溶液、乳液、糖漿、酊劑或酏劑的形式，或者可以作為在使用前用水或其他適合的介質(zhì)重構(gòu)的干燥產(chǎn)品存在。這樣的液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑例如卵磷脂、失水山梨糖醇單月桂酸酯或阿拉伯樹(shù)膠；非水性介質(zhì)(其可以包括可食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯類(lèi)、丙二醇或乙二醇；或防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或山梨酸。如果需要，制劑還可以含有緩沖鹽類(lèi)、調(diào)味劑、著色劑或甜味劑(例如甘露糖醇)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到給藥途徑是吸收效率速率的重要決定因素。例如，消化道途徑例如口或頰，一般被認(rèn)為是最安全的給藥途徑。藥物在循環(huán)中的遞送緩慢，從而消除了可能潛在地具有急性副作用的快速的高血液藥物水平。盡管這被認(rèn)為是最安全的給藥途徑，但仍存在幾個(gè)缺點(diǎn)。一個(gè)重要缺點(diǎn)是吸收速率多變，如果藥物的所需治療效果與其毒性效果相隔的血液水平范圍小，即如果藥物具有相對(duì)低的治療指數(shù)，這是一個(gè)顯著問(wèn)題。此外，不總是能夠確?；颊叩捻槒男裕貏e是如果患者察覺(jué)到口服給藥令人不快的話。此外，使用口服給藥，在藥物達(dá)到其靶位點(diǎn)之前可能發(fā)生廣泛的肝代謝。

可以制備作為游離堿或可藥用鹽的活性化合物在與表面活性劑例如羥丙基纖維素適當(dāng)混合的水中的溶液。也可以在甘油、液體聚乙二醇和/或其混合物中和/或在油中制備分散系。在常規(guī)儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以阻止微生物的生長(zhǎng)。適合的非敏化和非致敏防腐劑在本領(lǐng)域中是公知的。

載體也可以是溶劑和/或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和/或液體聚乙二醇等)、其適合的混合物和/或植物油。可以例如通過(guò)使用包衣例如卵磷脂，在分散系的情形中通過(guò)維持適合的粒徑，和/或通過(guò)使用表面活性劑，來(lái)維持正確的流體性。通過(guò)包含各種抗細(xì)菌和/或抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)微生物作用的阻止。在許多情形中，包含等滲劑例如糖類(lèi)或氯化鈉，將是優(yōu)選的。在許多情形中，優(yōu)選地在生理相容緩沖液例如Hanks's溶液、Ringer's溶液或生理鹽水緩沖液中制備溶液。

本發(fā)明的組合物的另一種給藥途徑是鼻部，使用諸如鼻用溶液、鼻噴劑、氣溶膠或吸入劑的劑型。鼻用溶液通常是水性溶液，其被設(shè)計(jì)成以滴劑或噴霧形式給藥到鼻通道。鼻用溶液通常被制備成使其在許多方面與鼻分泌物類(lèi)似，以便維持正常的纖毛活動(dòng)。因此，水性鼻用溶液通常是等滲的和/或略微緩沖的，以便維持約5.5至約6.5的pH。此外，與在眼用制劑中使用的類(lèi)似的抗微生物防腐劑和/或如果需要的話適合的藥物穩(wěn)定劑，可以包含在配方中。各種商品化鼻用制劑是已知的，并且可以包括例如抗生素或抗組織胺藥。噴劑組合物可以被配制成例如水性溶液或懸液，或作為從加壓包裝遞送的氣溶膠，其使用適合的推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。

由于非常小劑量的吸入藥物提供具有最低副作用的最適療法，因此氣溶膠療法允許獲得幾乎理想的利益風(fēng)險(xiǎn)比。然而，通過(guò)氣溶膠化給藥的藥物的治療效果，不僅取決于藥物本身的藥理學(xué)性質(zhì)，而且取決于遞送裝置的特征。遞送裝置的特征影響肺中沉積的藥物的量和藥物在氣道中的分布模式。

氣溶膠是空氣攜帶的細(xì)小粒子懸浮物。粒子可以是固體或液體。氣溶膠粒子是多相分散的(即粒子具有各種不同尺寸)，并且氣溶膠粒徑分布由對(duì)數(shù)正態(tài)分布最好地描述。粒子傾向于沉淀(沉降)，彼此附著(凝結(jié))，并附著于諸如管道和粘膜的結(jié)構(gòu)(沉積)。通過(guò)氣溶膠遞送的粒子可以根據(jù)它們的空氣動(dòng)力學(xué)行為方便地進(jìn)行性質(zhì)描述。一種參數(shù)是質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)。根據(jù)定義，MAD為1μm的粒子分布具有與單位密度且直徑為1μm的液滴相同的平均沉降速率。

氣溶膠粒子的尺寸以及影響呼吸系統(tǒng)的變量，影響吸入的氣溶膠在氣道中的沉積。一方面，大于10μm的粒子不可能沉積在肺中。然而，小于0.5μm的粒子可能到達(dá)肺泡或者可能被呼出。因此，直徑在1μm至5μm之間的粒子最有效地沉積在下呼吸道中。這些尺寸的粒子對(duì)于治療藥劑、包括β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的遞送最為有效。

治療性氣溶膠通常通過(guò)將液體在噴射霧化器中霧化或通過(guò)靜態(tài)液體池的振動(dòng)(超聲波霧化)來(lái)產(chǎn)生。也可以給藥預(yù)先形成的氣溶膠。后者的實(shí)例包括MDI和干粉裝置。無(wú)論使用何種遞送裝置，都應(yīng)該教導(dǎo)患者正確使用它。

所有噴射霧化器通過(guò)類(lèi)似的操作原理來(lái)工作，可以以熟悉的香水噴霧器來(lái)說(shuō)明。將液體置于密閉容器的底部處，并通過(guò)將來(lái)自于壓縮機(jī)或壓縮氣體罐的空氣噴射通過(guò)裝置來(lái)產(chǎn)生氣溶膠。超聲波霧化器通過(guò)以約1mHz的頻率振動(dòng)位于換能器上方的液體來(lái)產(chǎn)生氣溶膠。這產(chǎn)生粒子霧，其被空氣流帶出裝置并前往患者。取決于霧化器的設(shè)計(jì)及其操作方式，可以通過(guò)霧化器產(chǎn)生粒子數(shù)量、尺寸和分布不同的氣溶膠。應(yīng)該指出，不是所有霧化器都具有提供最適效能所需的規(guī)格指標(biāo)(MMAD、流速、輸出)。最近的研究在健康志愿者中比較了4種霧化器的肺部沉積，并顯示處用最初裝載在霧化器中的藥劑的百分?jǐn)?shù)表示，肺部氣溶膠沉積中位數(shù)在2至19％的范圍內(nèi)。為了將副作用降至最低，應(yīng)該控制被霧化溶液的pH和摩爾滲透壓濃度。

定量藥劑吸入器(MDI)由于其方便性和有效性，可能是用于向門(mén)診患者遞送吸入藥物的最廣泛使用的治療性氣溶膠。目前使用的大多數(shù)MDI含有藥物在推進(jìn)劑中的懸浮物。MDI存在2個(gè)主要部件：(i)罐，其是含有推進(jìn)劑、活性藥物和計(jì)量室的密封塑料或金屬柱體；以及(ii)驅(qū)動(dòng)件，其是托住罐并將釋放的氣溶膠導(dǎo)向患者氣道的模制塑料容器。

推進(jìn)劑混合物被選擇成能夠獲得最佳藥物遞送所需的蒸氣壓力和噴射性質(zhì)。以前使用氯氟烴，但是由于環(huán)境擔(dān)憂，現(xiàn)在使用不含氯推進(jìn)劑。將通常小于1μm的藥物細(xì)粉粒子懸浮在加壓(液化)推進(jìn)劑中。為了防止藥物凝結(jié)，通常添加表面活性劑例如失水山梨糖醇油酸酯、卵磷脂或油酸；其他表面活性劑在本領(lǐng)域中是已知的。計(jì)量室一般容積為2至100μL。當(dāng)罐被壓低進(jìn)入驅(qū)動(dòng)件中時(shí)，計(jì)量室的內(nèi)含物被釋放。幾乎同時(shí)地，推進(jìn)劑開(kāi)始蒸發(fā)，引起排放的液體崩解成以極大動(dòng)量向前推進(jìn)的粒子。為了獲得最佳肺部藥物沉積，藥物應(yīng)該在持續(xù)約5秒的緩慢吸氣開(kāi)始時(shí)被釋放，所述吸氣后是10秒的屏息。已經(jīng)設(shè)計(jì)了幾種吸入輔助用具以提高M(jìn)DI的有效性。它們?cè)谑?呼吸協(xié)調(diào)性不良的患者中最為有用。短管(例如錐體或球體)可以將氣溶膠直接導(dǎo)入口中，或者可折疊袋子可以起到氣溶膠儲(chǔ)庫(kù)的作用，將粒子保持懸浮3至5秒，在此期間患者可以吸入藥物。然而，當(dāng)使用任一種這些裝置時(shí)，氣溶膠在進(jìn)入口咽部之后速度降低，并且肺的藥物可利用性和在口咽部中的沉積降低。

已設(shè)計(jì)了干粉吸入器，用于將藥劑遞送至使用MDI有困難的患者(例如兒童和老年患者)。一般來(lái)說(shuō)，將適合的劑量與流動(dòng)助劑或填充劑例如大的乳糖或葡萄糖粒子一起置于膠囊中。在裝置內(nèi)部，膠囊首先被針刺穿(例如)或剪成兩半(例如)。在吸入期間，膠囊旋轉(zhuǎn)或推進(jìn)器轉(zhuǎn)動(dòng)，產(chǎn)生使膠囊的內(nèi)含物進(jìn)入被吸入空氣并碎裂成適合于遞送至氣道的小粒子。分散粉末所需的能量源自于患者的吸氣活動(dòng)。最近，已經(jīng)介紹了更方便的多劑干粉吸入器(例如)。與干粉吸入器相關(guān)的潛在問(wèn)題包括食道刺激以及因此由粉末在氣道中的直接效應(yīng)造成的咳嗽。此外，作為膠囊釋放藥物失敗或聚集的粉末碎裂失敗的結(jié)果，膠囊的壁可能被藥物包裹。這可能事實(shí)上造成所有藥物沉積在口中。這些粉末裝置不含氯氟烴，并且可以為MDI提供可選方案。

由于反向激動(dòng)劑和它們與之相互作用的β-腎上腺素能受體之間的相互作用的本性，隨著患病組織中的受體濃度對(duì)反向激動(dòng)劑的給藥做出響應(yīng)而提高，治療響應(yīng)隨時(shí)間逐漸發(fā)生。因此，反向激動(dòng)劑通常在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)長(zhǎng)期給藥。因此，在一種特別優(yōu)選的可選方式中，劑量在給藥開(kāi)始是進(jìn)行滴定，并逐漸增加。換句話說(shuō)，β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑隨時(shí)間以從最低劑量開(kāi)始并增加至最高劑量的一系列逐漸變化的劑量給藥。當(dāng)達(dá)到最高劑量時(shí)，β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑以該劑量(維持劑量)繼續(xù)給藥。例如，使用口服給藥的納多洛爾，治療可以以1mg劑量開(kāi)始，然后逐漸經(jīng)過(guò)3mg、5mg、10mg、15mg，然后視需要而定達(dá)到更高的維持劑量例如25mg、30mg、50mg、75mg、100mg、150mg或以上，這取決于待治療的具體病癥、嚴(yán)重性和病癥對(duì)治療的響應(yīng)。一種特別優(yōu)選的劑量方式從10mg開(kāi)始，然后根據(jù)由肺功能、癥狀、心率和血壓所決定的確定劑量增加判據(jù)，逐漸經(jīng)過(guò)25、50、75、100和150mg，正如下面進(jìn)一步詳細(xì)描述的。當(dāng)β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑被給藥用于在試圖戒煙的對(duì)象中治療或預(yù)防粘液分泌過(guò)多時(shí)，與β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑治療對(duì)對(duì)象生理狀況、心境、行為或?qū)δ峁哦》赴a的影響相關(guān)的判據(jù)，也可以包含在劑量增加計(jì)算中。類(lèi)似的劑量方式可用于其他反向激動(dòng)劑，準(zhǔn)確的起始劑量通常取決于反向激動(dòng)劑對(duì)β-腎上腺素能受體的結(jié)合位點(diǎn)的親和性。

在為β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑設(shè)定適合的劑量時(shí)，必須將各種因素考慮在內(nèi)。這些因素包括患者是否服用能夠改變?chǔ)?腎上腺素能反向激動(dòng)劑的藥物動(dòng)力學(xué)，使它們更快或更慢被降解的其他藥物。特別是，如果患者正服用抗生素紅霉素或新霉素，通常必需降低維持劑量。

β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的毒性和治療效能，可以通過(guò)在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中用于例如確定LD₅₀(50％群體的致死劑量)和ED₅₀(在50％的群體中治療有效的劑量)的標(biāo)準(zhǔn)制藥程序來(lái)確定。毒性和治療性效應(yīng)之間的劑量比是治療指數(shù)，并且它可以表示成LD₅₀/ED₅₀的比率。表現(xiàn)出大的治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。從這些細(xì)胞培養(yǎng)物測(cè)定法和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于配制在人類(lèi)中使用的各種劑量。這樣的化合物的劑量?jī)?yōu)選地在包括ED₅₀并具有很小或沒(méi)有毒性的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。取決于所使用的劑型和所利用的給藥途徑，劑量可以在該范圍內(nèi)變化。

對(duì)于在本發(fā)明方法中使用的任何化合物來(lái)說(shuō)，治療有效劑量可以最初從細(xì)胞培養(yǎng)物測(cè)定法來(lái)估算。例如，可以配制藥劑以在動(dòng)物模型中獲得包括在細(xì)胞培養(yǎng)物中所測(cè)定的IC₅₀(即當(dāng)考慮長(zhǎng)期效應(yīng)時(shí)，獲得受體信號(hào)傳導(dǎo)的半最大提高的測(cè)試化合物濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍。這樣的信息可用于更準(zhǔn)確地確定在人類(lèi)中的有用劑量。血漿中的水平可以通過(guò)例如HPLC來(lái)測(cè)量。

準(zhǔn)確的配方、給藥途徑和劑量，可以由個(gè)體醫(yī)師根據(jù)患者的狀況來(lái)選擇(參見(jiàn)例如Fingl等，《治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，1975,Ch.1p.1)。應(yīng)該指出，主治醫(yī)師了解如何以及何時(shí)由于毒性或器官機(jī)能障礙而終止、中斷或調(diào)整給藥。相反，主治醫(yī)師也知道如果臨床響應(yīng)不夠可以將治療調(diào)整到更高水平(排除毒性)。在目標(biāo)障礙的管控中，給藥劑量的量級(jí)隨著待治療病癥的嚴(yán)重性和給藥途徑而變。病癥的嚴(yán)重性可以例如部分地通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)后評(píng)估方法來(lái)評(píng)估。此外，劑量以及可能地給藥頻率，也隨著個(gè)體患者的年齡、提供和響應(yīng)而變。對(duì)于對(duì)象是非人類(lèi)哺乳動(dòng)物并且可以通過(guò)β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的給藥來(lái)治療的情況來(lái)說(shuō)，如果適合，可以將與上面所討論的相當(dāng)?shù)某绦蛴糜讷F醫(yī)學(xué)中。

取決于待治療的具體病癥，可以配制這樣的藥劑并系統(tǒng)或局部給藥。給藥通常是系統(tǒng)的。用于配制和給藥的技術(shù)可以在《Remington制藥學(xué)》(Remington's Pharmaceutical Sciences)第18版，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(1990)中找到。適合的途徑可以包括口服、口服控釋、鼻、頰或透皮途徑。口服給藥通常是優(yōu)選的，特別是當(dāng)給藥β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑以在試圖戒煙的對(duì)象中治療或預(yù)防粘液分泌過(guò)多時(shí)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，使用咀嚼膠的頰給藥和例如使用透皮貼片的透皮給藥，也是重要的給藥途徑。

使用可藥用載體將本文中公開(kāi)的用于本發(fā)明實(shí)踐的化合物配制成適合于系統(tǒng)給藥的劑量，在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在正確選擇載體和適合的制造方法后，本發(fā)明的組合物、特別是配制成溶液的組合，可以例如通過(guò)靜脈內(nèi)注射進(jìn)行腸胃外給藥。可以使用本領(lǐng)域公知的可藥用載體將化合物容易地配制成適合于口服給藥的劑量。這樣的載體能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物配制成片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸液等，用于待治療患者口服攝入。

適合用于本發(fā)明的藥物組合物，包括其中所含活性成分的量能夠有效地實(shí)現(xiàn)其意圖目的的組合物。有效量的確定很好地在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)，特別是根據(jù)本文中提供的詳細(xì)公開(kāi)內(nèi)容。除了活性成分之外，這些藥物組合物可以含有適合的可藥用載體，包括便于將活性化合物加工成可藥用制劑的賦形劑和輔助劑。被配制用于口服給藥的制劑可以采取片劑、糖衣片、膠囊或溶液的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方式來(lái)制造，例如利用常規(guī)的混合、溶解、成粒、糖衣片制造、漂浮、乳化、包膠、捕獲或冷凍干燥過(guò)程。

用于口服使用的藥物制劑可以如下獲得：將活性化合物與固體賦形劑混合，任選地研磨得到的混合物，并且在需要的話添加適合的輔料后處理顆?；旌衔?，以獲得片劑或糖衣片芯。適合的賦形劑具體來(lái)說(shuō)是填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制備物例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、黃耆樹(shù)膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。

糖衣片芯可以提供有適合的包衣。為此目的，可以使用濃縮糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯樹(shù)膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢韵蚱瑒┗蛱且缕w添加染料或顏料，以識(shí)別或表征活性化合物藥劑的不同組合。

可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊，以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨糖醇制成的軟質(zhì)密封膠囊。推入配合膠囊可以含有活性成分，并混合有填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤(rùn)滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂，以及任選地穩(wěn)定劑。在軟質(zhì)膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適合的液體例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可以添加穩(wěn)定劑。

將化合物例如β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑配制成用于透皮給藥的方法在本領(lǐng)域中是公知的，并描述在例如K.D.Mccarley&A.L.Bunge，皮膚吸收的藥物動(dòng)力學(xué)模型(Pharmacokinetic Models of Dermal Absorption)，J.Pharm.Sci.1699-1719(2001)和P.Morganti等，經(jīng)皮吸收和遞送系統(tǒng)(Percutaneous Absorption and Delivery Systems)，Clin.Dermatol.19:489-501(2001)中。一般來(lái)說(shuō)，透皮遞送系統(tǒng)包括將藥物摻入到載體例如聚合物和/或壓敏膠配方或其他形式的載體中。壓敏膠必須有效地附著于皮膚，并允許活性成分例如β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑從載體通過(guò)皮膚遷移并進(jìn)入患者血流中。透皮給藥描述在下列美國(guó)專(zhuān)利號(hào)中：Zaffaroni的3,598,122，Zaffaroni的3,598,123，Zaffaroni的3,731,683，Zaffaroni的3,797,494，Urquhart等的4,031,894，Higuchi等的4,144,317，Chandrasekaran等的4,201,211，Chandrasekara的4,286,592，Chandrasekaran的4,314,557，Campbell等的4,379,454，Leeper的4,435,180，Enscore等的4,559,222，Leeper等的4,568,343，Chen等的4,573,995，Gale等的4,588,580，Gale等的4,645,502，Gale等的4,698,062，Campbell等的4,704,282，Gale的4,725,272，Lee等的4,781,924，Gale等的4,788,062，Nedberge等的4,816,258，Gale的4,849,226，Gale等的4,904,475，Enscore等的4,908,027，Lee等的4,917,895，Enscore等的4,938,759，Baker等的4,943,435，Osborne等的5,004,610，Lee等的5,071,656，Gale等的5,122,382，Lee等的5,141,750，Lee等的5,284,660，Gale等的5,314,694，Enscore等的5,342,623，Lee等的5,411,740和Gale等的5,635,203，其全部在此引為參考。

可以使用的另一種給藥途徑是通過(guò)使用咀嚼膠，這是用于β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的頰給藥的適合途徑。使用咀嚼膠給藥藥理活性物質(zhì)在本領(lǐng)域中是公知的，并描述在例如下列美國(guó)專(zhuān)利號(hào)中：Athanikar等的7,101,579，West的6,537,525，Cherukuri等的6,344,222，Hausler等的5,922,347以及Talapin等的4,971,079，其全部在此引為參考。

在本發(fā)明的方法中，取決于反向激動(dòng)劑的半衰期和上面描述的其他因素，反向激動(dòng)劑通常以每日藥劑或每天多次給藥?；蛘撸聪蚣?dòng)劑可以以更低頻率給藥，例如每隔一天、每三天、每四天、每周等。更低頻率的給藥，可以通過(guò)開(kāi)發(fā)體內(nèi)藥物儲(chǔ)庫(kù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，引起藥物在長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間段內(nèi)釋放。這種儲(chǔ)庫(kù)可以口服或注射。藥物動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到了解藥物的生物可利用性和半衰期對(duì)特定藥物給藥的重要性。眾所周知，如果給藥之間的時(shí)間間隔小于4個(gè)半衰期，藥物將在體內(nèi)積累，在這種情形中，藥物的身體總儲(chǔ)量指數(shù)增加到平臺(tái)或穩(wěn)態(tài)濃度。平臺(tái)時(shí)藥物的平均身體總儲(chǔ)量是劑量、給藥之間的間隔時(shí)間、藥物的生物可利用性、藥物的消除速率的函數(shù)。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠?yàn)榻o定藥物確定獲得所需效果的劑量和給藥間隔時(shí)間。

本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包含預(yù)防或控制呼吸道中粘液分泌過(guò)多的方法，所述方法包括向患有粘液分泌過(guò)多或處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象給藥：

(1)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；以及

(2)治療有效量的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物。

在這種方法中，患有粘液分泌過(guò)多或處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象可以是試圖戒煙的對(duì)象。

治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物可以是但不限于抗生素、DNase、支氣管擴(kuò)張藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、祛痰藥、(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3,4-二醇、4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鵠乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮、順-20,4-氰基-4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷甲酸或PDE4抑制劑。

抗生素可以是但不限于：(1)氨基青霉素，包括但不限于氨芐青霉素和阿莫西林；(2)喹諾酮，包括但不限于西諾沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟羅沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、克林沙星和西他沙星；或(3)甲氧芐啶-磺胺甲噁唑。

DNase可以是但不限于重組人DNase。

支氣管擴(kuò)張藥可以是但不限于甲基黃嘌呤、具有強(qiáng)的β₂-腎上腺素能刺激性質(zhì)的擬交感神經(jīng)藥或抗膽堿能藥。甲基黃嘌呤類(lèi)包括但不限于茶堿、氨茶堿、可可堿、恩丙茶堿、二羥丙茶堿、異丁茶堿、膽堿茶堿、阿比茶堿、阿羅茶堿、巴米茶堿和咖啡因。具有β₂-腎上腺素能刺激性質(zhì)的擬交感神經(jīng)藥包括但不限于沙丁胺醇、比托特羅、克侖特羅、氯丙那林、多巴酚丁胺、非諾特羅、福莫特羅、異他林、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇、馬布特羅、奧西那林、吡丁醇、利托君、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林及其鹽、溶劑化物、類(lèi)似物、同族物、生物電子等排體、水解產(chǎn)物、代謝物、前體和前體藥物。抗膽堿能藥包括但不限于異丙托溴銨、溴化噻托溴銨和溴化氧托品及其鹽、溶劑化物、類(lèi)似物、同族物、生物電子等排體、水解產(chǎn)物、代謝物、前體和前體藥物。

此外，另外的化合物可以是皮質(zhì)類(lèi)固醇，包括但不限于倍氯米松、莫米松、布替耐德、環(huán)索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基潑尼松龍、潑尼松龍、潑尼松和氟氫潑尼松龍，及其鹽、溶劑化物、類(lèi)似物、同族物、生物電子等排體、水解產(chǎn)物、代謝物、前體和前體藥物。

此外，另外的化合物可以是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGF-R)拮抗劑，如在Nadel等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,846,799中所述，在此引為參考。表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑包括但不限于：抗EGF-R抗體，酪氨酸激酶抑制劑，抗氧化劑，有絲分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)的抑制劑，跨膜金屬蛋白酶(MP)的抑制劑，以及結(jié)合于刺激EGF生成或EGF-R生成的因子的抗體。具體的抑制劑包括酪氨酸激酶抑制劑例如喹唑啉類(lèi)，例如PD 153035、4-(3-氯苯胺并)喹唑啉或CP-358,774；吡啶并嘧啶類(lèi)；嘧啶并嘧啶類(lèi)；吡咯并嘧啶類(lèi)，例如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706和吡唑并嘧啶類(lèi)；4-(苯基氨基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類(lèi)；姜黃素(二阿魏?；淄?；4,5-雙(4-氟苯胺并)鄰苯二甲酰亞胺；含有硝基噻吩組成部分的酪氨酸磷酸化抑制劑類(lèi)；蛋白激酶抑制劑ZD-1839(AstraZeneca)；CP-358774(Pfizer,Inc.)；PD-0183805(Warner-Lambert)；或反義分子。

此外，另外的化合物可以是PDE4抑制劑，例如但不限于西洛司特、非明司特、異丁司特、吡拉米司特或羅氟司特。特別優(yōu)選的PDE4抑制劑包括羅氟司特和西洛司特。

β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物可以同時(shí)或在不同時(shí)間給藥。如果β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑與另外的化合物同時(shí)給藥，它們可以在包括β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物兩者的單一藥物組合物或劑型中給藥。

β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物的給藥方式可以遵照幾種不同模式。這樣的模式的實(shí)例包括：(1)將β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物配制在一起，以給出用于給藥的單一制劑；(2)將β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物配制在兩種不同制劑中，將其同時(shí)地或時(shí)間接近地通過(guò)相同給藥途徑同時(shí)給藥；(3)將β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物配制在兩種不同制劑中，將其通過(guò)相同給藥途徑但在不同時(shí)間給藥；(4)將β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物配制在兩種不同制劑中，將其同時(shí)地或時(shí)間上接近地通過(guò)不同給藥途徑同時(shí)給藥；(5)將β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物配制在兩種不同制劑中，將其以可能的給藥順序，在不同時(shí)間通過(guò)不同給藥途徑給藥。

包括β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物兩者的藥物組合物和劑型可以按照本領(lǐng)域公知的方法來(lái)制備，例如在Ohkawa等的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0080113中所公開(kāi)的，在此引為參考。

因此，可以如本領(lǐng)域中公知地制備包括β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物兩者的各種藥物組合物和劑型。例如，可以將β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物與可藥用載體混合以給出可以安全地口服給藥的藥物組合物，例如片劑(包括糖衣片劑或薄膜包衣片劑)、粉劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、溶液、緩釋藥劑等。

適合的可藥用載體在本領(lǐng)域中是已知的。例如，它們可以是常規(guī)的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體。固體制劑可以包括賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。液體制劑可以包括溶劑、增溶劑、懸浮劑、提供等滲性的試劑、緩沖劑、安撫劑和其他成分。此外，如果適合，并且正如本領(lǐng)域公知的，可以使用添加劑例如常規(guī)防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸收劑、潤(rùn)濕劑等。

適合的賦形劑包括但不限于乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、微晶體纖維素和輕質(zhì)無(wú)水硅酸。適合的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、滑石粉和膠體二氧化硅。適合的粘合劑包括但不限于微晶體纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。適合的崩解劑包括但不限于淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉和L-羥丙基纖維素。適合的溶劑包括但不限于水、醇、丙二醇、乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、大豆油和其他油類(lèi)。適合的增溶劑包括但不限于乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、三乙胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉。適合的懸浮劑包括但不限于表面活性劑例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯銨、苯索氯銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥基乙基纖維素和羥丙基纖維素。適合的提供等滲性的試劑包括但不限于葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油和D-甘露糖醇。適合的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑和檸檬酸鹽緩沖劑。適合的安撫劑包括但不限于苯甲醇。適合的防腐劑包括但不限于對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。適合的抗氧化劑包括但不限于亞硫酸鹽、抗壞血酸和α-生育酚。

對(duì)于包含β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物兩者的口服給藥制劑來(lái)說(shuō)，可以按照本領(lǐng)域已知的方法向β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑與另外的化合物的組合添加例如賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解劑(例如淀粉、碳酸鈣等)、粘合劑(例如淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)、潤(rùn)滑劑(例如滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)等，并且可以將混合物壓縮模制，然后如果需要，可以通過(guò)常規(guī)方法將模制的產(chǎn)品包衣用于掩蔽味道、腸溶性質(zhì)或持久性目的，以獲得用于口服給藥的制劑。作為這種包衣劑，可以使用例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥甲基纖維素、Eudragit(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)、顏料(例如氧化鐵紅、二氧化鈦等)或其他常規(guī)成分。用于口服給藥的制劑可以是快速釋放制劑或緩釋制劑。

組合中β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑與治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物的比例，可以根據(jù)給藥途徑、患者的臨床過(guò)程和待治療的具體疾病或病癥進(jìn)行選擇。正如上面詳細(xì)描述的，在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，待治療的疾病或病癥是試圖戒煙的對(duì)象中與尼古丁戒斷相關(guān)的粘液分泌過(guò)多。

例如，β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物可以與其他試劑一起被制造成適用于水性注射液的制劑，所述其他試劑是分散劑(例如Tween 80(由Atlas Powder,US制造)、HCO 60(由Nikko Chemicals制造)、聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、糊精或本領(lǐng)域已知的其他分散劑)、穩(wěn)定劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉或本領(lǐng)域已知的其他穩(wěn)定劑)、表面活性劑(例如聚山梨酸酯80、乙二醇或本領(lǐng)域已知的其他表面活性劑)、增溶劑(例如甘油、乙醇或本領(lǐng)域已知的其他增溶劑)、緩沖劑(例如磷酸/其堿金屬鹽、檸檬酸/其堿金屬鹽或本領(lǐng)域已知的其他緩沖劑或緩沖劑系統(tǒng))、提供等滲性的試劑(例如氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖或本領(lǐng)域已知的提供等滲性的其他試劑)、pH調(diào)節(jié)劑(例如鹽酸、氫氧化鈉或本領(lǐng)域已知的其他pH調(diào)節(jié)劑)、防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇或本領(lǐng)域已知的其他防腐劑)、溶解劑(例如濃甘油、葡甲胺或本領(lǐng)域已知的其他溶解劑)、溶解助劑(例如丙二醇、蔗糖或本領(lǐng)域已知的其他溶解助劑)、安撫劑(例如葡萄糖、苯甲醇或本領(lǐng)域已知的其他安撫劑)，或者可以溶解、懸浮或乳化在植物油例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油或其他油或溶解助劑例如丙二醇中，并模制成油性制劑。

因此，本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，其包含：

(1)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；以及

(2)至少一種可藥用載體；

其中藥物組合物被配制成用于治療粘液分泌過(guò)多。

這種藥物組合物通常被配制成用于治療與尼古丁戒斷相關(guān)的粘液分泌過(guò)多。

因此，本發(fā)明的又一方面是一種藥物組合物，其包含：

(1)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(2)治療有效量的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物；以及

(3)至少一種可藥用載體；

其中藥物組合物被配制成用于治療粘液分泌過(guò)多。

這種藥物組合物通常被配制成用于治療與尼古丁戒斷相關(guān)的粘液分泌過(guò)多。

本發(fā)明的又一方面是一種藥物組合物，其包含：

(1)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(2)治療有效量的促進(jìn)戒煙的另外的化合物；以及

(3)至少一種可藥用載體；

其中藥物組合物被配制成用于治療與尼古丁戒斷相關(guān)的粘液分泌過(guò)多。

藥物組合物、包括可藥用載體的特征，所使用的具體β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑，β-腎上腺素能激動(dòng)劑的量，具體的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物以及治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物的量，如上所述。

藥物組合物包含的β-腎上腺素能激動(dòng)劑的量和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物的量，對(duì)于在試圖戒煙的對(duì)象中治療粘液分泌過(guò)多、特別是與尼古丁戒斷相關(guān)的粘液分泌過(guò)多來(lái)說(shuō)，各自在治療上有效。

在本發(fā)明的另一方面，β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑可以與一種或多種促進(jìn)戒煙的另外的化合物一起給藥于試圖戒煙的對(duì)象。與上述治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物相反，促進(jìn)戒煙的另外的化合物不直接治療粘液分泌過(guò)多，其藥理學(xué)活性針對(duì)受吸煙影響的另一種生理或心理過(guò)程。這樣的促進(jìn)戒煙的另外的化合物包括但不限于安非他酮、伐侖克林、可樂(lè)定和去甲替林，及其鹽、溶劑化物、類(lèi)似物、同族物、模擬物、生物電子等排體、立體異構(gòu)體、水解產(chǎn)物、代謝物、前體和前體藥物。

因此，當(dāng)使用一種或多種促進(jìn)戒煙的另外的化合物時(shí)，本發(fā)明的另一方面是一種在試圖戒煙的處于粘液分泌過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象中預(yù)防或控制呼吸道中粘液分泌過(guò)多的方法，所述方法包括向?qū)ο蠼o藥：

(1)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；以及

(2)治療有效量的促進(jìn)戒煙的另外的化合物。

同樣地，當(dāng)使用一種或多種促進(jìn)戒煙的另外的化合物時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物可以包含：

(1)治療有效量的如上所述的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(2)治療有效量的如上所述的促進(jìn)戒煙的另外的化合物；以及

(3)至少一種可藥用載體。

還可以制備包含下列兩者的藥物組合物：(i)至少一種如上所述的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物；和(ii)至少一種如上所述的促進(jìn)戒煙的另外的化合物。因此，在這種可選方案中，這樣的藥物組合物可以包含：

(1)治療有效量的如上所述的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(2)治療有效量的如上所述的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物；

(3)治療有效量的如上所述的促進(jìn)戒煙的另外的化合物；以及

(4)至少一種可藥用載體。

在本發(fā)明的藥物組合物中，可以在藥物組合物中包含一種以上β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑、一種以上治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物(如果存在的話)和一種以上促進(jìn)戒煙的另外的化合物(如果存在的話)。然而，出于大多數(shù)目的，一般優(yōu)選地在藥物組合物中包含僅僅一種β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑、僅僅一種治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物(如果存在的話)和僅僅一種促進(jìn)戒煙的另外的化合物(如果存在的話)。

當(dāng)治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物和促進(jìn)戒煙的另外的化合物兩者都使用時(shí)，在試圖戒煙的處于粘液分泌過(guò)多的風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)象中預(yù)防或控制呼吸道中粘液分泌過(guò)多的方法，包括向?qū)ο蠼o藥：

(1)治療有效量的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；

(2)治療有效量的治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物；以及

(3)治療有效量的促進(jìn)戒煙的另外的化合物。

當(dāng)促進(jìn)戒煙的另外的化合物或治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物與促進(jìn)戒煙的另外的化合物兩者被給藥于試圖戒煙的對(duì)象時(shí)，與上述向這樣的對(duì)象給藥β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物時(shí)相同的一般性原則，適用于給藥劑量、劑量頻率和給藥途徑。β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和促進(jìn)戒煙的另外的化合物可以同時(shí)或在不同時(shí)間給藥。如果(i)β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑；(ii)治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物；和(iii)治療戒煙的另外的化合物三者都被給藥，這三種化合物可以同時(shí)給藥，或者兩種組分可以同時(shí)給藥并且第三種在不同時(shí)間給藥，或者所有三種化合物可以在不同時(shí)間給藥。各種日程安排對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的，因此將在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。同樣地，如果使用的話，β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑、促進(jìn)戒煙的另外的化合物和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物的給藥方式可以遵照許多不同模式。如果只使用兩種化合物(即β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和促進(jìn)戒煙的另外的化合物)，給藥模式可以與上面對(duì)使用β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑和治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物時(shí)的給藥模式所描述的類(lèi)似，只是在上述給藥模式中用促進(jìn)戒煙的另外的化合物代替治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物。當(dāng)所有三種化合物(即β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑、治療粘液分泌過(guò)多的另外的化合物和促進(jìn)戒煙的另外的化合物)都使用時(shí)，對(duì)于給藥時(shí)間、給藥路線、一種以上化合物給藥的同時(shí)性以及包含一種或一種以上化合物的制劑的給藥應(yīng)用來(lái)說(shuō)，所有可能的給藥模式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

通過(guò)下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。包含該實(shí)施例僅僅是出于說(shuō)明的目的，而不打算限制本發(fā)明。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例

反向激動(dòng)劑長(zhǎng)期治療后肺氣道從具纖毛上皮向產(chǎn)粘液上皮的轉(zhuǎn)化的逆轉(zhuǎn)

通過(guò)對(duì)抗原卵清蛋白敏化，使小鼠患有哮喘。將6周齡Balb/cJ小鼠(Jackson Animal Laboratory,Bar Harbor,Maine)在無(wú)特定病原體條件下飼養(yǎng)，并喂食無(wú)雞卵清蛋白的飲食。通過(guò)在流程的第2、9和16日皮下注射25μg吸附于氫氧化鋁的卵清蛋白，對(duì)小鼠進(jìn)行敏化。隨后，從流程的第23日至27日，每日向小鼠鼻內(nèi)給藥50μL含有25μg卵清蛋白的鹽水溶液。將一組卵清蛋白敏化的鹽水激惹的小鼠作為對(duì)照用于系統(tǒng)敏化，并用卵清蛋白進(jìn)行呼吸道激惹。在鼻內(nèi)給藥之前，將小鼠用氟烷蒸氣鎮(zhèn)靜。對(duì)于本實(shí)施例的研究來(lái)說(shuō)，卵清蛋白敏化和卵清蛋白激惹的小鼠以及卵清蛋白敏化和鹽水激惹的小鼠分別被稱為哮喘小鼠和對(duì)照小鼠。

動(dòng)物從敏化/激惹流程的第21至27日接受7天的藥物治療；10mg/kg的ICI-118,551通過(guò)蠕動(dòng)泵(#2004，Durect Corporation,Cupertino,CA)每日皮下給藥三次。ICI-118,551溶解在50％DMSO中。

在獲取BALF(支氣管肺泡灌洗液)和血液之后，將肺：(1)通過(guò)導(dǎo)管用4％多聚甲醛灌注，然后用PBS清洗三次；(2)置于30％蔗糖/PBS中直至所有組織沉到試管底部；(3)然后使用左肺中段進(jìn)行冷凍切片。為了進(jìn)行冷凍切片：(1)將肺從蔗糖溶液取出并轉(zhuǎn)移到小的皮氏培養(yǎng)皿上；(2)在模具上制造OCT介質(zhì)薄膜并將其置于用干冰緊密包裝的容器的表面上；(3)在OCT介質(zhì)固化之前，將組織置于其上，用鑷子將其保持在直立位置(組織放置位置可以根據(jù)所需的切片來(lái)操控)；(4)一旦準(zhǔn)備好組織塊后，將其儲(chǔ)存在-80℃直至使用；(5)然后制造12μm厚的切片并將其收集在載玻片上。

然后將肺用蘇木精-曙紅(圖1-3)或高碘酸-Schiff染色劑(圖4-6)染色。蘇木精和曙紅染色如下進(jìn)行：當(dāng)切片在水中時(shí)，用Kimwipe吸水紙從表面撇除氧化粒子。從載玻片支架吸去過(guò)量水，然后將其放入蘇木精中。對(duì)于蘇木精染色來(lái)說(shuō)，染色用蘇木精進(jìn)行1×3分鐘；將載玻片用蒸餾水清洗，然后用自來(lái)水清洗1×5分鐘以使染色劑顯色。然后將載玻片在酸性乙醇中快速浸泡8-12次以便脫色。然后將載玻片在自來(lái)水中清洗2×1分鐘，在去離子水中清洗1×2分鐘。從載玻片支架吸去過(guò)量水，然后將其放入曙紅中。對(duì)于曙紅染色和脫水來(lái)說(shuō)，從載玻片支架吸去過(guò)量水，然后將其放入曙紅中。曙紅染色在曙紅中進(jìn)行1×30sec(對(duì)于較舊批次的曙紅來(lái)說(shuō)最長(zhǎng)45秒)，然后在95％乙醇中3×5分鐘，在95％乙醇中3×5分鐘，在100％乙醇中3×5分鐘(在放入二甲苯中之前吸去過(guò)量乙醇)，最后在二甲苯中3×15分鐘。將載玻片子二甲苯中留置過(guò)夜以良好地清除任何水。使用Permount固定蓋玻片。將載玻片在通風(fēng)廚中干燥過(guò)夜。對(duì)于用高碘酸-Schiff染色劑進(jìn)行的染色來(lái)說(shuō)，在OCT中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的組織保存和包埋至后，將載玻片：(1)置于0.5％高碘酸中5分鐘；(2)在蒸餾水中漂洗；(3)在室溫下在Schiff’s試劑中包埋30分鐘；(4)在流動(dòng)的自來(lái)水中清洗5分鐘；(5)在蘇木精中復(fù)染3分鐘；(6)在蒸餾水中清洗；(7)在95％乙醇中處理3×5分鐘；(8)在100％乙醇中處理3×5分鐘；(9)用二甲苯處理3×5分鐘；并且(10)通過(guò)在將一滴固定介質(zhì)置于載玻片上之后放置蓋玻片來(lái)完成。

圖1是來(lái)自于顯示出正常上皮的對(duì)照小鼠的肺組織切片的顯微照片；染色使用蘇木精-曙紅。它們是大部分具纖毛的細(xì)胞，但是纖毛尚未被保護(hù)。

圖2是來(lái)自于哮喘小鼠的肺組織切片的顯微照片，其示出了上皮中的變化；染色使用蘇木精-曙紅。

圖3是來(lái)自于用β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑ICI 118,551長(zhǎng)期治療的哮喘小鼠的肺組織切片的顯微照片；染色使用蘇木精-曙紅。上皮細(xì)胞已顯著返回到其正常外觀。

圖4是來(lái)自于對(duì)照小鼠的用高碘酸-Schiff(PAS)染色劑染色的肺組織切片的顯微照片。上皮細(xì)胞大多數(shù)未被染色。

圖5是用PAS染色劑染色的哮喘小鼠肺組織切片的顯微照片。上皮大多數(shù)已被轉(zhuǎn)變成分泌粘液的杯形細(xì)胞。

圖6是來(lái)自于用β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑ICI 118,551長(zhǎng)期治療的哮喘小鼠的用PAS染色劑染色的肺組織切片的顯微照片；上皮細(xì)胞看起來(lái)基本上正常。

在本實(shí)施例中使用的動(dòng)物哮喘模型中，氣道上皮與正常上皮的差異在于存在引起粘液分泌過(guò)多的粘液分泌細(xì)胞的增殖。此外，存在具纖毛上皮的缺乏，引起正常粘膜纖毛清除受損。用β₂-選擇性反向激動(dòng)劑ICI 118,551長(zhǎng)期治療，通過(guò)減少分泌細(xì)胞使氣道上皮恢復(fù)到正常健康狀態(tài)，從而逆轉(zhuǎn)粘液分泌過(guò)多。

圖1-6的結(jié)果確定，β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑ICI 118,551向哮喘小鼠的長(zhǎng)期給藥顯著逆轉(zhuǎn)了肺上皮從主要具纖毛的細(xì)胞向產(chǎn)生粘液的杯形細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，使得在反向激動(dòng)劑治療后肺上皮細(xì)胞的表觀基本上正常。這一結(jié)果強(qiáng)烈支持β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的給藥減少粘液分泌過(guò)多，從而對(duì)以上皮氣道(鼻和肺)粘液分泌過(guò)多為特征的疾病和病癥的治療是有價(jià)值的這一假說(shuō)。這一結(jié)果還強(qiáng)烈支持β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的給藥能夠顯著幫助試圖戒煙的對(duì)象這一假說(shuō)，這是因?yàn)檎骋悍置谶^(guò)多是戒煙的最重要的生理結(jié)果，并常常造成對(duì)象戒煙失敗。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)

本發(fā)明提供了特別是在呼吸系統(tǒng)中預(yù)防或逆轉(zhuǎn)粘液分泌過(guò)多，以及治療以粘液分泌過(guò)多為特征的疾病和病癥，包括但不限于慢性咳嗽、伴有產(chǎn)痰性咳嗽的慢性咳嗽、伴有非產(chǎn)痰性咳嗽的慢性咳嗽和慢性支氣管炎的方法。所述方法特別適合于試圖戒煙的對(duì)象，這是因?yàn)檎骋悍置谶^(guò)多是戒煙的最顯著的結(jié)果之一，并且產(chǎn)生的不適迫使許多試圖戒煙的對(duì)象重返吸煙。所述方法非常適合于日常應(yīng)用，并阻止對(duì)以其他方式治療分泌過(guò)多的藥劑發(fā)生抗性或無(wú)響應(yīng)性。所述方法事實(shí)上逆轉(zhuǎn)了呼吸系統(tǒng)的具纖毛上皮向以分泌粘液的杯形細(xì)胞為主的上皮的轉(zhuǎn)化。所述方法耐受良好并且不引起副作用；它可以與用于以粘液分泌過(guò)多為特征的疾病或病癥的其他常規(guī)治療方式一起使用。特別是，本發(fā)明的β-腎上腺素能反向激動(dòng)劑的給藥方法針對(duì)與戒煙相關(guān)的一種或多種生理癥狀，包括但不限于震顫、粘液分泌過(guò)多和咳嗽。這種活性提供了獨(dú)特的戒煙方法，并為治療心理和行為問(wèn)題的其他方法提供補(bǔ)充。

本文描述的方法和組合物具有工業(yè)實(shí)用性，其可用于制備治療粘液分泌過(guò)多、特別是與戒煙相關(guān)的粘液分泌過(guò)多的藥物，但不限于此。

本文中示例性描述的方法，可以在缺少本文中沒(méi)有具體公開(kāi)的任何一種或多種要素、一種或多種限制的情況下適合地實(shí)踐。因此，例如，術(shù)語(yǔ)“包含”、“包括”、“含有”等應(yīng)該被擴(kuò)展地而非限制地理解。此外，在本文中使用的術(shù)語(yǔ)和表述方式被用作描述而非限制性的術(shù)語(yǔ)，并且在這樣的術(shù)語(yǔ)和表述方式的使用中不打算排除將來(lái)示出和兵書(shū)的任何等同物或其任何部分，并且應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，各種可能的改良都在所宣稱的發(fā)明范圍之內(nèi)。因此，應(yīng)該理解，盡管已通過(guò)優(yōu)選實(shí)施方式和任選特點(diǎn)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了具體公開(kāi)，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本文公開(kāi)的發(fā)明做出改良和變化，并且這樣的改良和變化被認(rèn)為是在本文公開(kāi)的發(fā)明范圍之內(nèi)。在本文中，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了廣泛和一般性的描述。落于屬類(lèi)公開(kāi)內(nèi)容范圍之內(nèi)的每個(gè)更狹窄的種和亞屬分類(lèi)，也形成這些發(fā)明的一部分。這包括每個(gè)發(fā)明的以從屬類(lèi)中排除任何主題內(nèi)容為前提或反向限制的屬類(lèi)描述，不論被刪除的材料是否具體存在于其中。

此外，當(dāng)本發(fā)明的特點(diǎn)或方面根據(jù)馬庫(kù)什組進(jìn)行描述時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明因此也根據(jù)所述馬庫(kù)什組的任何個(gè)體成員或成員亞組進(jìn)行描述。還應(yīng)該理解，上面的描述意圖是說(shuō)明性而非限制性的。在瀏覽上述描述后，許多實(shí)施方式對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)參考上述描述來(lái)確定，而是應(yīng)該參考權(quán)利要求書(shū)以及這樣的權(quán)利要求項(xiàng)擁有權(quán)力的等同物的整個(gè)范圍來(lái)確定。所有文章和參考文獻(xiàn)、包括專(zhuān)利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容，在此引為參考。