本發(fā)明涉及生物可降解載藥微球，具體的是一種具有pH響應(yīng)的多層復(fù)合殼聚糖基雙藥微球的制備方法及其產(chǎn)品。

背景技術(shù)：

癌癥是危害人類健康的嚴(yán)重疾病之一，無時(shí)無處不在影響著人類的生活。癌癥治療通常有三種途徑：手術(shù)切除、放射治療和化療，而局部和擴(kuò)散型癌癥的治療主要依賴化療。近年來化療在癌癥治療中扮演著重要的角色，然而目前治療癌癥所用的化療藥物普遍存在如下局限：(1)缺少靶向性：通常使用的抗癌藥物具有普遍的細(xì)胞毒性，缺乏對(duì)癌細(xì)胞的選擇性和靶向性，導(dǎo)致正常細(xì)胞也存在非特異性內(nèi)吞，損壞正常細(xì)胞的增殖，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，因此藥物表現(xiàn)出治療指數(shù)低、療效不明顯等缺點(diǎn)；(2)多藥耐藥性：多藥耐藥性使進(jìn)入癌細(xì)胞中的抗癌藥物不斷地泵出細(xì)胞，增加了泵出量，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物減少，降低了抗癌藥物對(duì)癌細(xì)胞的作用；(3)水溶解性差：大部分抗癌藥物表現(xiàn)為疏水性，需要添加額外的溶劑才能形成制劑，而這些溶劑往往有一定的毒副作用。

近年來，微球型藥物輸送體系作為新型的藥物載體，由于具有特殊的尺寸和結(jié)構(gòu)，能夠靶向定位地將藥物輸送到病灶局部或?qū)Ｒ恍缘刈饔糜诎屑?xì)胞，并且能夠維持藥物緩慢釋放、延長藥物半衰期和減少毒副作用等，目前已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。然而大部分傳統(tǒng)載藥系統(tǒng)僅僅能夠傳遞一種藥物，近年來，盡管一些給藥系統(tǒng)(如納米粒、脂質(zhì)體)已經(jīng)可以成功地釋放超過一種治療藥物，例如一些小分子藥物，如siRNA，DNA和縮氨酸，但是由于制備過程中復(fù)雜助劑的存在并且吸附在表面的親水性藥物易于快速釋放等缺點(diǎn)，維持這些藥物的共同傳遞存在一些不足，很難滿足臨床的要求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種具有pH響應(yīng)的多層復(fù)合雙載藥微球的制備方法及產(chǎn)品，具體地是一種生物可降解殼聚糖/陰離子電解質(zhì)/殼聚糖載疏水性藥物/親水性藥物雙藥微球的制備方法及制備得到的微球制劑。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種具有pH響應(yīng)的多層復(fù)合雙載藥微球的制備方法，主要包括以下步驟：

(1)自組裝模板的制備：

步驟1：稱取0.1-0.15g殼聚糖溶于0.5-2％(v/v)稀酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖稀酸溶液，將表面活性劑加入殼聚糖稀酸溶液中作為水相；取0.02-0.05g疏水性藥物溶于有機(jī)溶劑中并將得到的藥物溶液加入殼聚糖稀酸溶液中攪拌20-40min形成水包油(O/W)乳劑I；將0.05-0.15mL的戊二醛(濃度為25％)加入到液體石蠟中并滴加表面活性劑，攪拌20-40min形成油包水W/O乳劑II；

步驟2：乳劑I和乳劑II分別超聲乳化1-4min后，兩者混合攪拌20-40min后升高溫度到35-45℃，交聯(lián)固化1.5-2.5h后形成帶正電荷的殼聚糖載疏水性藥物微球，并將其作為下述自組裝過程的模板；

(2)自組裝多層載疏水性藥物和親水性藥物的緩釋微球制備：

步驟3：在殼聚糖載疏水性藥物微球模板懸浮液中加入5-15mL陰離子電解質(zhì)濃度為5-6mg/mL的陰離子電解質(zhì)-氫氧化鈉，其中氫氧化鈉的濃度為5mg/ml，反應(yīng)0.5-1h后形成雙層陰離子電解質(zhì)/殼聚糖載疏水性藥物微球，利用兩種帶相反電荷的聚電解質(zhì)物質(zhì)間的靜電引力作用自組裝形成了該模板微球外的第一層膜；

步驟4：在1-10mL 1-8mg/mL殼聚糖溶液中加入10-40mg的所述親水性藥物，攪拌10-30min后加入到步驟3制備的陰離子電解質(zhì)/殼聚糖載疏水性藥物微球溶液中，攪拌如磁力攪拌0.5-3h后，進(jìn)行洗滌如石油醚洗滌，之后再如3500rpm，10min條件下離心如三次，冷凍干燥后得到多層復(fù)合雙載藥微球，在此處具體為三層，即殼聚糖/陰離子電解質(zhì)/殼聚糖載疏水性藥物和親水性藥物復(fù)合微球，本步驟同樣利用靜電引力作用自組裝形成模板微球外的第二層膜。

在本發(fā)明中優(yōu)選還包括步驟5：將步驟3和步驟4重復(fù)至少一次。

在本發(fā)明中優(yōu)選：所述疏水性藥物選自紫杉醇、羥基喜樹堿類、卡培他濱或多西他賽，或其它疏水性藥物。

在本發(fā)明中優(yōu)選：所述稀酸溶液選自冰乙酸、稀鹽酸、乙二酸、檸檬酸、草酸，其濃度優(yōu)選為1％(v/v)。

在本發(fā)明中優(yōu)選：所述表面活性劑選自吐溫80、吐溫20、司盤80、司盤60中的一種。

在本發(fā)明中優(yōu)選：所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙腈。

在本發(fā)明中優(yōu)選：所述陰離子電解質(zhì)選自：葡聚糖、海藻酸鈉或羧甲基纖維素鈉。

在本發(fā)明中優(yōu)選：所述親水性藥物選自：5-氟尿嘧啶、阿霉素、表柔比星或拓?fù)湟? 康，或其它親水性藥物。

在本發(fā)明中，所述多層指三層以上。

一種殼聚糖/陰離子電解質(zhì)/殼聚糖載疏水性藥物/親水性藥物雙藥微球，該微球是根據(jù)上述任一的制備方法制備得到的。

優(yōu)選地，該微球?yàn)闅ぞ厶?葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇/5-氟尿嘧啶雙藥微球。

本發(fā)明中如無特殊說明，所有百分比均為重量百分比。

本發(fā)明制備得到的雙藥復(fù)合微球是在殼聚糖載藥微球表面包覆了多層不同聚電解質(zhì)材料外層，因此本發(fā)明的多層雙藥微球是一種殼聚糖基復(fù)合載藥微球，其具有核殼復(fù)合結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明的自組裝原理如下：由于殼聚糖是一種帶正電的天然高分子多糖，本發(fā)明中利用殼聚糖與帶相反電荷的陰離子電解質(zhì)如葡聚糖之間的靜電作用力，通過層層自組裝作用在載藥微球模板上形成多層聚電解質(zhì)層，從而使吸附在微球表面的疏水性藥物如紫杉醇進(jìn)一步包覆，提高藥物的載藥率和包封率，降低藥物的釋放速率并且使微球具有不同pH響應(yīng)。

本發(fā)明具有以下有益效果：

第一，本發(fā)明的制備方法由于采用雙乳化-交聯(lián)法，因此得到的微球粒徑小，并具有規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)；

第二，本發(fā)明的制備方法采用層層自組裝的方法制備多層復(fù)合微球，可以同時(shí)負(fù)載親水性和親脂性藥物(疏水性藥物)，不受藥物的溶解性以及性質(zhì)的影響，具有較高的載藥率和包封率；

第三，本發(fā)明制備得到的藥物微球的體外釋放試驗(yàn)表明其具有良好的緩釋效果，而且在不同pH釋放介質(zhì)中具有不同的釋放效果；同時(shí)，制備得到的藥物微球的體外抗腫瘤細(xì)胞活力試驗(yàn)表明其對(duì)肝癌細(xì)胞具有良好的抑制作用；

第四，本發(fā)明的制備方法使用無毒性的生物高分子作為包覆材料，可以減少微球制劑的毒副作用，提高藥物的使用安全性；并且本發(fā)明的制備方法同時(shí)包覆有兩種藥物，使兩種藥物協(xié)同治療，進(jìn)而提高藥物的治療效果；

第五，本發(fā)明的自組裝過程中，步驟3和步驟4可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行多層自組裝，并且包裹不同的疏水性藥物和親水性藥物以調(diào)節(jié)其釋放速率，可以更方便的用于設(shè)計(jì)包載不同溶解性的藥物，達(dá)到藥物協(xié)同治療效果

第六，本發(fā)明的多層復(fù)合雙載藥微球的制備工藝簡單、成本低，易重復(fù)，可控性好，在腫瘤治療領(lǐng)域具有很好地應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1(a)、圖1(b)、圖1(c)是本發(fā)明實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2的殼聚糖基復(fù)合載藥微球在不同pH環(huán)境下的體外釋放曲線；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2的殼聚糖基復(fù)合載藥微球的不同藥物濃度和時(shí)間下對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制率曲線。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供一種具有pH響應(yīng)的多層雙載藥復(fù)合微球的制備方法及其微球制劑。由于該多層聚合物微球內(nèi)部可區(qū)分的特點(diǎn)，可以包裹不同的藥物(在不同聚合物層間選擇性包裹不同的藥物)并且可以控制藥物釋放。

該載藥微球的自組裝模板為殼聚糖微球，殼聚糖微球因其具有靶向性、緩釋性、生物可降解性和表面可修飾性等特點(diǎn)而成為載藥微球制劑研究的熱點(diǎn)，但由于殼聚糖是一種具有生物黏附性的天然可降解材料，傳統(tǒng)的制備方法具有尺寸大、微球分散性差、包封率不高等缺陷，所以需要進(jìn)一步改進(jìn)，本發(fā)明采用了簡單易操作的層層自組裝技術(shù)，該技術(shù)是在可降解微米或納米顆粒上逐層交替層積帶相反電荷的聚電解質(zhì)，構(gòu)筑具有特定多層厚度的核-殼結(jié)構(gòu)，這種方法用于制備載藥微球的顯著優(yōu)越性在于能夠在納米尺寸上對(duì)微球的大小、組成、結(jié)構(gòu)、形態(tài)和囊壁厚度進(jìn)行精確的控制并且可以減少助劑的使用，減小毒性。

在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明將聚陰離子電解質(zhì)葡聚糖吸附到殼聚糖微球表面，形成穩(wěn)定的第二層聚電解質(zhì)膜，增加不溶性藥物的載藥率和包封率，并可以對(duì)微球進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，可替換地，聚陰離子電解質(zhì)還可以使用海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉等；為了使微球具有pH響應(yīng)性，應(yīng)對(duì)人體復(fù)雜的pH環(huán)境，提高微球的緩釋性能并且負(fù)載水溶性藥物，再將含有水溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖溶液包裹在雙層微球上，形成三層雙載藥微球。這種三層雙載藥微球具有多功能，它們能夠同時(shí)負(fù)載疏水性藥物和親水性藥物兩種抗腫瘤藥物并具有pH響應(yīng)性，能夠控制藥物差異性釋放，發(fā)揮藥物協(xié)同增效作用，增強(qiáng)治療效果、減小毒副作用。

下面結(jié)合實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，下述實(shí)施例僅用來對(duì)說明書的詳細(xì)解釋，并不作為對(duì)本發(fā)明的限制。以下實(shí)施例中的紫杉醇還可以用其他水不溶性藥物代替，例如羥基喜樹堿類、卡培他濱、多西他賽等；以下實(shí)施例中的水溶性藥物5-氟尿嘧啶還可以用其他水溶性藥物替代，例如阿霉素、表柔比星、拓?fù)湟婵档取?/p>

實(shí)施例1

稱取0.12g殼聚糖溶于1％(v/v)醋酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖醋酸溶液。將吐溫-80加入殼聚糖醋酸溶液中作為水相。取50mg紫杉醇溶于二氯甲烷中并加入殼聚糖醋酸溶液中攪拌30min形成水包油(O/W)乳劑I。將0.1mL的戊二醛(濃度25％)加入到液體石蠟中并滴入司盤80，攪拌30min形成油包水W/O乳劑II。乳劑I和乳劑II分別超聲乳化3min后，兩者混合攪拌40min后升溫到40℃交聯(lián)固化2h。

將10mL葡聚糖濃度為6mg/mL的葡聚糖-氫氧化鈉(氫氧化鈉濃度5mg/mL)溶液滴加入上述殼聚糖微球懸浮液中，反應(yīng)1h后形成葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液(DEX/CS-PTX NPs)。

然后，在5mL殼聚糖濃度為4mg/mL的殼聚糖溶液中加入40mg的5-氟尿嘧啶，攪拌10min后加入到上述葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液中，磁力攪拌2h后，石油醚洗滌，3500rpm，10min離心三次得到粗產(chǎn)物，冷凍干燥后得到最終產(chǎn)物，產(chǎn)物命名為殼聚糖/葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇/5-氟尿嘧啶雙藥微球。所得產(chǎn)品的平均粒徑、電荷大小、載藥率及包封率見下表1。

實(shí)施例2

稱取0.12g殼聚糖溶于1％(v/v)醋酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖醋酸溶液。將吐溫-80加入殼聚糖醋酸溶液中作為水相。取適量40mg紫杉醇溶于二氯甲烷中并加入殼聚糖醋酸溶液中攪拌30min形成水包油(O/W)乳劑I。將0.1mL的戊二醛(濃度為25％)加入到液體石蠟中并滴入司盤80，攪拌30min形成油包水W/O乳劑II。乳劑I和乳劑II分別超聲乳化3min后，兩者混合攪拌40min后升溫到40℃，交聯(lián)固化2h。

將12mL葡聚糖濃度為6mg/mL的葡聚糖-氫氧化鈉(氫氧化鈉濃度5mg/mL)溶液滴加入上述殼聚糖微球懸浮液中，反應(yīng)1h后形成葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液(DEX/CS-PTX NPs)。

然后，在5mL 4mg/mL殼聚糖溶液中加入40mg的5-氟尿嘧啶，攪拌10min后加入到葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液中，磁力攪拌2h后，石油醚洗滌，3500rpm，10min離心三次得到粗產(chǎn)物，冷凍干燥后得到最終產(chǎn)物，產(chǎn)物命名為殼聚糖/葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇/5-氟尿嘧啶雙藥微球。所得產(chǎn)品的平均粒徑、電荷大小、載藥率及包封率見下表1。

實(shí)施例3

稱取0.12g殼聚糖溶于1％(v/v)醋酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖醋酸溶液。將吐溫-80加入殼聚糖醋酸溶液中作為水相。取20mg紫杉醇溶于二氯甲烷中并加入殼聚糖醋酸溶液中攪拌30min形成水包油(O/W)乳劑I。將0.1mL戊二醛(濃度為25％)加入 到液體石蠟中并滴入司盤80，攪拌30min形成油包水W/O乳劑II。乳劑I和乳劑II分別超聲乳化3min后，兩者混合攪拌40min后升溫到40℃，交聯(lián)固化2h。

將12mL葡聚糖濃度為6mg/mL的葡聚糖-氫氧化鈉(氫氧化鈉濃度5mg/mL)溶液滴加入上述殼聚糖微球懸浮液中，反應(yīng)0.5h后形成葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液(DEX/CS-PTX NPs)。

然后，在5mL 1mg/mL殼聚糖溶液中加入10mg的5-氟尿嘧啶，攪拌10min后加入到葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液中，磁力攪拌2h后，石油醚洗滌，3500rpm，10min離心三次得到粗產(chǎn)物，冷凍干燥后得到最終產(chǎn)物，產(chǎn)物命名為殼聚糖/葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇/5-氟尿嘧啶雙藥微球。所得產(chǎn)品的平均粒徑、電荷大小、載藥率及包封率見下表1。

實(shí)施例4

稱取0.12g殼聚糖溶于1％(v/v)醋酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖醋酸溶液。將吐溫-80加入殼聚糖醋酸溶液中作為水相。取40mg紫杉醇溶于二氯甲烷中并加入殼聚糖醋酸溶液中攪拌30min形成水包油(O/W)乳劑I。將0.1mL戊二醛(25％)加入到液體石蠟中并滴入司盤80，攪拌30min形成油包水W/O乳劑II。乳劑I和乳劑II分別超聲乳化3min后，兩者混合攪拌40min后升溫到40℃，交聯(lián)固化2h。

將12mL葡聚糖濃度為6mg/mL的葡聚糖-氫氧化鈉(氫氧化鈉濃度5mg/mL)溶液滴加入上述殼聚糖微球懸浮液中，反應(yīng)1h后形成葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液(DEX/CS-PTX NPs)。

然后，在5mL 2mg/mL殼聚糖溶液中加入20mg的5-氟尿嘧啶，攪拌10min后加入到葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液中，磁力攪拌2h后，石油醚洗滌，3500rpm，10min離心三次得到粗產(chǎn)物，冷凍干燥后得到最終產(chǎn)物，產(chǎn)物命名為殼聚糖/葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇/5-氟尿嘧啶雙藥微球。所得產(chǎn)品的平均粒徑、電荷大小、載藥率及包封率見下表1。

實(shí)施例5

稱取0.12g殼聚糖溶于1％(v/v)醋酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖醋酸溶液。將吐溫-80加入殼聚糖醋酸溶液中作為水相。取20mg紫杉醇溶于二氯甲烷中并加入殼聚糖醋酸溶液中攪拌30min形成水包油(O/W)乳劑I。將0.05mL戊二醛(25％)加入到液體石蠟中并滴入司盤80，攪拌30min形成油包水W/O乳劑II。乳劑I和乳劑II分別超聲乳化3min后，兩者混合攪拌40min后升溫到40℃，交聯(lián)固化2h。

將12mL葡聚糖濃度為6mg/mL的葡聚糖-氫氧化鈉(氫氧化鈉濃度5mg/mL)溶液 滴加入上述殼聚糖微球懸浮液中，反應(yīng)0.5h后形成葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液(DEX/CS-PTX NPs)。

然后，在5mL 8mg/mL殼聚糖溶液中加入20mg的5-氟尿嘧啶，攪拌10min后加入到葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液中，磁力攪拌0.5h后，石油醚洗滌，3500rpm，10min離心三次得到粗產(chǎn)物，冷凍干燥后得到最終產(chǎn)物，產(chǎn)物命名為殼聚糖/葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇/5-氟尿嘧啶雙藥微球。所得產(chǎn)品的平均粒徑、電荷大小、載藥率及包封率見下表1。

實(shí)施例6

稱取0.12g殼聚糖溶于1％(v/v)醋酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖醋酸溶液。將吐溫-80加入殼聚糖醋酸溶液中作為水相。取20mg紫杉醇溶于二氯甲烷中并加入殼聚糖醋酸溶液中攪拌30min形成水包油(O/W)乳劑1。將0.05mL戊二醛(25％)加入到液體石蠟中并滴入司盤80，攪拌30min形成油包水W/O乳劑II。乳劑I和乳劑II分別超聲乳化3min后，兩者混合攪拌40min后升溫到40℃，交聯(lián)固化2h。

將12mL葡聚糖濃度為6mg/mL的葡聚糖-氫氧化鈉(氫氧化鈉濃度5mg/mL)溶液滴加入上述殼聚糖微球懸浮液中，反應(yīng)1h后形成葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液(DEX/CS-PTX NPs)。

然后，在5mL 8mg/mL殼聚糖溶液中加入10mg的5-氟尿嘧啶，攪拌10min后加入到葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球溶液中，磁力攪拌3h后，石油醚洗滌，3500rpm，10min離心三次得到粗產(chǎn)物，冷凍干燥后得到最終產(chǎn)物，產(chǎn)物命名為殼聚糖/葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇/5-氟尿嘧啶雙藥微球。所得產(chǎn)品的平均粒徑、電荷大小、載藥率及包封率見下表1。

對(duì)比實(shí)施例1：殼聚糖載紫杉醇微球自組裝模板

采用雙乳化交聯(lián)法制備殼聚糖載藥微球。稱取0.12g殼聚糖溶于1％(v/v)醋酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖醋酸溶液。將吐溫-80加入到殼聚糖醋酸溶液中作為水相。取50mg紫杉醇溶于二氯甲烷中并加入到殼聚糖醋酸溶液中攪拌30min形成水包油(O/W)乳劑I。將0.1mL的戊二醛(25％)加入到液體石蠟中并滴入司盤80，攪拌30min形成油包水W/O乳劑II。乳劑I和乳劑II分別超聲乳化3min后，兩者混合攪拌40min后升溫到40℃，交聯(lián)固化2h。所得粗產(chǎn)品離心分離，石油醚洗滌3～4次，-70℃冷凍干燥24h，即得黃色微球粉末。該產(chǎn)物命名為殼聚糖載紫杉醇微球(CS-PTX NPs)。所得產(chǎn)品的平均粒徑、電荷大小、載藥率及包封率見下表1。

對(duì)比實(shí)施例2：葡聚糖/殼聚糖載紫杉醇微球

稱取0.12g殼聚糖溶于1％(v/v)醋酸溶液，攪拌溶解得到殼聚糖醋酸溶液。將吐溫-80加入到殼聚糖醋酸溶液中作為水相。取50mg紫杉醇溶于二氯甲烷中并加入到殼聚糖醋酸溶液中攪拌30min形成水包油(O/W)乳劑I。將0.1mL的戊二醛(25％)加入到液體石蠟中并滴入司盤80，攪拌30min形成油包水W/O乳劑II。乳劑I和乳劑II分別超聲乳化3min后，兩者混合攪拌40min后升溫到40℃，交聯(lián)固化2h。所得粗產(chǎn)品離心分離，石油醚洗滌3～4次，-70℃冷凍干燥24h，即得黃色微球粉末。該產(chǎn)物命名為殼聚糖載紫杉醇微球(CS-PTX NPs)。將10mL葡聚糖濃度為6mg/mL的葡聚糖-氫氧化鈉(氫氧化鈉濃度5mg/mL)溶液滴加入上述殼聚糖微球懸浮液中，反應(yīng)1h后停止攪拌。所得粗產(chǎn)品離心分離，石油醚洗滌3～4次，-70℃冷凍干燥24h。該產(chǎn)物命名為葡聚糖/殼聚糖載藥微球(DEX/CS-PTX NPs)。所得產(chǎn)品的平均粒徑、電荷大小、載藥率及包封率見下表1。

對(duì)以上實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2中的產(chǎn)品在不同pH環(huán)境下緩釋性能及體外抗腫瘤細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，具體如下：

稱取相同質(zhì)量的實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2中的產(chǎn)品在不同pH環(huán)境下進(jìn)行體外釋放測試以及三種產(chǎn)品的體外抗肝癌細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖1、圖2所示。PTX表示藥物紫杉醇，5-FU表示藥物5-氟尿嘧啶通過圖1和圖2中的結(jié)果對(duì)比可以看出，本發(fā)明的實(shí)施例I的產(chǎn)品的藥物釋放過程具有pH響應(yīng)，兩種藥物共同釋放，可以延長藥物釋放時(shí)間。

表1

注：載藥率¹為紫杉醇藥物的載藥率，載藥率²為藥物5-氟尿嘧啶的載藥率(同樣適用于包封率)

上述僅對(duì)本發(fā)明中的幾種具體實(shí)施例加以說明，但并不能作為本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡是依據(jù)本發(fā)明中的設(shè)計(jì)精神所作出的等效變化或修飾或等比例放大或縮小等，均應(yīng)認(rèn)為落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。