本發(fā)明涉及一種式I化合物與替吉奧聯(lián)合在制備治療增生性疾病中的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
血管生成在生命的各種過程中發(fā)揮了重要作用，例如胚胎發(fā)育、傷口愈合以及雌性生殖功能。但異常的血管生成都和疾病有聯(lián)系，例如糖尿病導致的視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣化。新血管的形成及其滲透性主要是通過血管內(nèi)皮生長因素(VEGF)調(diào)節(jié)的，而腫瘤血管的生成有兩個不同的受體:VEGF-R1(fms-l ike酪氨酸激酶，F(xiàn)lt-1)和VEGF-R2(激酶轄區(qū)，KDR/胎兒肝臟激酶-1,Flk-1)。VEGF KDR受體是血管內(nèi)皮細胞特有的(參見:Farrara et a 1.Endocr.Rev.1992,13,18；Neufield et al.FASEBJ.1999,13,9)。
很多人類腫瘤，特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和癌顯示出較高程度的VEGF及其受體。由此引出的假說是VEGF是由腫瘤細胞釋放出來的，它刺激了毛細血管的成長、以旁分泌的形式增生腫瘤內(nèi)皮細胞并通過增加血液的供給加快了腫瘤的生長。增加了的VEGF現(xiàn)象可以解釋神經(jīng)膠質(zhì)瘤病人為什么會發(fā)生大腦水腫。對VEGF現(xiàn)象或者VEGF活性被抑制的研究可以直接證明VEGF所起的作用就是體內(nèi)腫瘤血管生成因素。它的成功在于抗VEGF抗體、抑制信號轉(zhuǎn)導顯性一陰性VEGF-2突變體、反義VEGF RNA技術(shù)。所有的方法均可以減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系或其他體內(nèi)腫瘤細胞系的生長，進而抑制腫瘤血管生成。有三個主要機制在抗腫瘤的血管生成抑制劑活性方面起著重要作用:1、抑制脈管的生長，特別是毛細血管，這樣由于細胞死亡和增生之間存在平衡，最終沒有純凈的腫瘤生長。2、由于流進、流出腫瘤的血液缺乏從而阻止了腫瘤細胞的遷移。3、抑制內(nèi)皮細胞的增生，從而避免周圍組織中的內(nèi)皮細胞的旁分泌效應(yīng)。
目前已陸續(xù)研發(fā)出了一些酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGF活性，抑制腫瘤血管生長，從而治療腫瘤等增生性疾病。CN101676567A公開了一種如式I所示的VEGFR抑制劑，目前該化合物已經(jīng)以甲磺酸鹽的形式被中國CFDA批準上市，用于二線化療失敗的晚期胃癌治療，根據(jù)III期臨床試驗結(jié)果，與安慰劑組對比，使用式I化合物甲磺酸鹽組中位總生存期(mOS)顯著延長(195天vs140天，HR＝0.71，p<0.016)。中位無進展生存期(mPFS)也顯著延長(78天和53天，HR＝0.44，p<0.0001)。
替吉奧膠囊由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社開發(fā)，于1999年3月上市，它是以替加氟為主體，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用；再加入奧替拉西鉀保護胃腸粘膜，減少消化道反應(yīng)，三者按摩爾比為1∶0.4∶1制成的口服膠囊制劑，用于胃癌、結(jié)腸直腸癌及頭頸部腫瘤的治療，目前有多種國產(chǎn)仿制藥獲批上市。
雖然式I化合物或替吉奧單獨使用均能產(chǎn)生明顯的療效，但是對于惡性腫瘤來說，所述的療效仍然不能令人十分滿意。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些抗腫瘤藥聯(lián)合使用可提高療效，如胃癌的一線化療方案常使用表阿霉素聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶，替吉奧本身也就是三種藥物組成的復方。但從未有使用式I化合物與替吉奧聯(lián)合使用的相關(guān)信息公開。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將式I化合物或其可藥用鹽與替吉奧聯(lián)合使用，可以達到協(xié)同增效的作用，因而完成了本發(fā)明。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個目的是提供式I化合物或其可藥用鹽聯(lián)合替吉奧在制備治療增生性疾病的藥物中的用途。所述的增生性疾病優(yōu)選腫瘤。
在優(yōu)選的實施方案中，所述的腫瘤為實體瘤。所述的實體瘤可選自多種常見腫瘤，例如為膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、消化系統(tǒng)腫瘤和乳腺癌。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，所述的實體瘤為消化系統(tǒng)腫瘤，所述消化系統(tǒng)腫瘤優(yōu)選為食管癌、胃食管結(jié)合部癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、晚期結(jié)腸癌。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述腫瘤為肺癌，特別是適用的肺癌為非小細胞肺癌。
所述的消化系統(tǒng)腫瘤優(yōu)選是對其它治療手段產(chǎn)生抗性的難治療的腫瘤。例如對于已經(jīng)使用表阿霉素聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶治療，或者使用紫杉烷類藥物治療，或者使用卡培他濱治療產(chǎn)生抗性的腫瘤，特別是胃癌或胃食管結(jié)合部癌。其中所述的紫杉烷類藥物選自紫杉醇或多西他賽。
式I化合物在實際應(yīng)用時可使用其可藥用鹽的形式，所述可藥用鹽可以選自甲磺酸鹽、鹽酸鹽、三氟醋酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽，優(yōu)選甲磺酸鹽。
在本發(fā)明中，所述聯(lián)合使用的方式包括式I化合物或其可藥用鹽與替吉奧同時施用，也包括先單獨施用替吉奧一段時間后再單獨施用式I化合物或其可藥用鹽或二者合用，還包括先施用式I化合物或其可藥用鹽一段時間后再后再單獨施用替吉奧或二者合用。所述的一段時間指的是至少以天計的時間間隔，例如單獨施用替吉奧14天，或者7天，甚至3、2、1天后，或者在30天和1天之間的任意天數(shù)后，單獨施用式I化合物或其可藥用鹽；又或者按上述方式施用替吉奧一段時間后，再在同一天內(nèi)施用替吉奧和式I化合物或其可藥用鹽兩種藥物，并持續(xù)一段時間。先施用式I化合物或其可藥用鹽的，而后替吉奧單獨或二者合用的方案也可參照前述方法。
按照上述任意一種方案，當式I化合物或其可藥用鹽被單獨施用時，所述的日劑量可以在100-1500mg之間，優(yōu)選500－900mg之間，只需服用一次；當替吉奧被單獨施用時，其日劑量可以在10－200mg之間，優(yōu)選40－160mg之間，特別優(yōu)選80－140mg之間，可以日服一次，或分兩次服用。當兩者在同一天內(nèi)共同施用時，式I化合物或其鹽和替吉奧的重量比為100：1至1：100，優(yōu)選10：1至1：10，更優(yōu)選10：1至1：1，最優(yōu)選10：1至3：1。在特別優(yōu)選的實施方案中，當二者共同施用時，它們的日劑量與單用時相同，即式I化合物700－850mg，替吉奧40－60mg每次，一日兩次。
所述的式I化合物可藥用鹽的劑量以其自由堿的重量計。
本發(fā)明所述的“替吉奧”指的是替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀三者按摩爾比為1∶0.4∶1的固定配比提供的活性成分，并非意指其必須是成品的復方制劑，例如，在制備本發(fā)明的組合物時，可以將式I化合物或其鹽以及按替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀三者固定比例搭配的三種活性成分共同置于一種組合物中，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀不需要在先制成替吉奧的成品制劑。在實際使用時，替吉奧制劑也可由它的三種成分分別的單藥按特別配比使用，構(gòu)成本發(fā)明所述的替吉奧。
本發(fā)明另一方面提供了一種組合物，其含有式I化合物或其鹽和替吉奧。在所述組合物中，式I化合物或其鹽和替吉奧的重量比可以是100：1至1：100，優(yōu)選10：1至1：10，更優(yōu)選10：1至1：1，最優(yōu)選10：1至3：1。
本發(fā)明的組合物可以口服給藥或非腸道給藥，其中所述的非腸道給藥包括靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、直腸給藥和局部給藥。
對于口服應(yīng)用而言，本發(fā)明的組合物可以以例如片劑或膠囊劑、粉劑、可分散顆粒、或扁膠囊、或水性溶液或混懸液的形式來進行給藥。在用于口服的片劑中，常用的載體包括乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、滑石粉、和蔗糖，并且還常使用潤滑劑如硬脂酸鎂。對于用于口服給藥的膠囊而言，可用的載體包括乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、滑石粉、和蔗糖。當用水性混懸液來進行口服給藥時，通?？梢蕴砑尤榛瘎┖?或混懸劑。
本發(fā)明還提供了一種藥物包裝盒，其中包裝有式I化合物的藥物組合物和替吉奧的藥物組合物。所述的式I化合物的藥物組合物和替吉奧的藥物組合物都可以是已上市的相關(guān)制劑。
本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，I化合物或其可藥用鹽聯(lián)合替吉奧使用時，對于某些特定的腫瘤產(chǎn)生了驚人的協(xié)同增效作用，這一作用沒有任何現(xiàn)有技術(shù)可以預期，基于其協(xié)同的抗腫瘤作用，預期可以更好地應(yīng)用于這些腫瘤的患者，延長他們的生存期。
具體實施方式
為了幫助進一步對本發(fā)明進行理解，給出如下的實施例來對本發(fā)明進行更詳細的說明，不能認為本發(fā)明的范圍會受實施例的限制。
1、實驗動物：
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，5-6周齡，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。合格證號：SCXK(滬)2004－0005。飼養(yǎng)環(huán)境：SPF級。
實施例1：式I化合物的甲磺酸鹽單用或與替吉奧合用對人結(jié)腸癌Ls174t裸小鼠移植瘤的療效
動物經(jīng)1周適應(yīng)后，皮下接種人結(jié)腸癌Ls174t瘤塊組織，待腫瘤生長至150-300mm3后，將動物隨機分組(d0)給藥。式I化合物的甲磺酸鹽為75mg/kg，口服給藥(灌胃),d0-d13；每天1次，共14次；替吉奧5mg/kg,口服給藥(灌胃),d0-d13，每天2次，共28次。合用時，式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧在同一天內(nèi)都進行給藥，給藥劑量和給藥方案不變。對照組不給藥。每周測2－3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(V)計算公式為：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分別表示長、寬。
TV表示T時的腫瘤體積，RTV表示相對腫瘤體積，即VT/V0：T/C％表示相對于對照組的相對腫瘤增殖率，T/C％＝TRTV/CRTV*100％。
結(jié)果：式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧單用對人結(jié)腸癌Ls174t的生長均有一定程度的抑制，均優(yōu)于對照組。當二者合用時，抑制效果大大增加，顯示出協(xié)同增效作用，具體實驗結(jié)果參見表1。在表格中式I化合物的甲磺酸鹽以式I化合物指代，下同。
表1.式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧單用或合用對人結(jié)腸癌Ls174t裸小鼠移植瘤的療效
d0：分籠給藥時間；dn：第1次給藥后14天；*P<0.05 vs對照。
實施例2：式I化合物的甲磺酸鹽單用或與替吉奧合用對人胃癌細胞SGC-7901裸小鼠移植瘤的療效
動物經(jīng)1周適應(yīng)后，皮下接種人胃癌細胞SGC-7901瘤塊組織，待腫瘤生長至150-300mm3后，將動物隨機分組(d0)給藥。式I化合物的甲磺酸鹽為75mg/kg，口服給藥(灌胃),d0-d13；每天1次，共14次；替吉奧5mg/kg,口服給藥(灌胃),d0-d13，每天2次，共28次。合用時，式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧在同一天內(nèi)都進行給藥，給藥劑量和給藥方案不變。對照組不給藥。每周測2－3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(V，mm3)計算公式為：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分別表示長、寬。
TV表示T時的腫瘤體積，RTV表示相對腫瘤體積，即VT/V0：T/C％表示相對于對照組的相對腫瘤增殖率，T/C％＝TRTV/CRTV*100％。
結(jié)果：式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧單用對人胃癌細胞SGC-7901t的生長均有一定程度的抑制，均優(yōu)于對照組。當二者合用時，抑制效果大大增加，顯示出協(xié)同增效作用，具體實驗結(jié)果參見表2。
表2.式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧單用或合用對人胃癌細胞SGC-7901t裸小鼠移植瘤的療效
d0：分籠給藥時間；dn：第1次給藥后14天；*P<0.05vs對照。
實施例3：式I化合物的甲磺酸鹽單用或與替吉奧合用對人非小細胞肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的療效
動物經(jīng)1周適應(yīng)后，皮下接種人非小細胞肺癌NCI-H460裸瘤塊組織，待腫瘤生長至150-300mm3后，將動物隨機分組(d0)給藥。式I化合物的甲磺酸鹽為75mg/kg，口服給藥(灌胃),d0-d13；每天1次，共14次；替吉奧5mg/kg,口服給藥(灌胃),d0-d13，每天2次，共28次。合用時，式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧在同一天內(nèi)都進行給藥，給藥劑量和給藥方案不變。對照組不給藥。每周測2－3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(V)計算公式為：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分別表示長、寬。
結(jié)果：式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧單用對人非小細胞肺癌NCI-H460的生長均有一定程度的抑制，但替吉奧單用作用不明顯。當二者合用時，抑制效果大大增加，顯示出協(xié)同增效作用，具體實驗結(jié)果參見表3。
表3.式I化合物的甲磺酸鹽單用或與替吉奧合用對人非小細胞肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的療效
d0：分籠給藥時間；dn：第1次給藥后14天；*P<0.05vs對照。
實施例4：式I化合物的甲磺酸鹽單用或與替吉奧合用對人胃癌細胞MKN-45裸小鼠移植瘤的療效
動物經(jīng)1周適應(yīng)后，皮下接種人胃癌細胞MKN-45瘤塊組織，待腫瘤生長至150-300mm3后，將動物隨機分組(d0)給藥。式I化合物的甲磺酸鹽為75mg/kg，口服給藥(灌胃),d0-d13；每天1次，共14次；替吉奧5mg/kg,口服給藥(灌胃),d0-d13，每天2次，共28次。合用時，式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧在同一天內(nèi)都進行給藥，給藥劑量和給藥方案不變。對照組不給藥。每周測2－3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(V)計算公式為：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分別表示長、寬。
結(jié)果：式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧單用對人胃癌細胞MKN-45的生長均有一定程度的抑制，均優(yōu)于對照組。當二者合用時，抑制效果大大增加，顯示出協(xié)同增效作用，具體實驗結(jié)果參見表4。表4.式I化合物的甲磺酸鹽和替吉奧單用或合用對人胃癌細胞MKN-45裸小鼠移植瘤的療效
d0：分籠給藥時間；dn：第1次給藥后14天；*P<0.05 vs對照。