本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種防治中晚期食道癌的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：食道癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一，也是一種較為難治的疾病，嚴(yán)重威脅著人民身體健康。大部分食道癌在初期癥狀較輕，且無特異性篩查方式，直到發(fā)展較為嚴(yán)重時才被確診，此時已為中晚期，喪失了手術(shù)治療機會，放化療成為治療的主要手段。然而，中晚期食道癌患者在治療期間或治療后癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致患者病情反復(fù)發(fā)作，而且晚期食道癌在治療過程中常出現(xiàn)對某些化療藥物的較強耐藥性，因此影響患者的治療效果。臨床對于中晚期食道癌的治療，仍主張采用放化療治療?；熤委煵粌H能在一定程度上殺死癌細(xì)胞，抑制病情惡化，而且還能對患者全身隱匿性病灶進行早期控制，降低進一步惡化和擴散，從而增強病灶控制率，減少轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)率。但化療藥物的細(xì)胞毒性，在殺死癌細(xì)胞的同時，也會造成正常細(xì)胞的損傷，引起多種嚴(yán)重的并發(fā)癥。食道癌在中醫(yī)學(xué)屬“噎膈”范疇，中晚期食道癌臨床癥狀主要表現(xiàn)為:咽下困難進行性咽下困難是絕大多數(shù)患者就診時的主要癥狀，但卻是本病的較晚期表現(xiàn)。因為食管壁富有彈性和擴張能力，只有當(dāng)約2/3的食管周徑被癌腫浸潤時，才出現(xiàn)咽下困難。因此，在上述早期癥狀出現(xiàn)后，在數(shù)月內(nèi)病情逐漸加重，由不能咽下固體食物發(fā)展至液體食物亦不能咽下。如癌腫伴有食管壁炎癥、水腫、痙攣等，可加重咽下困難。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的發(fā)生，多由憂思惱怒、飲酒嗜辛、勞傷過度，導(dǎo)致肝郁、脾虛、腎傷，形成氣郁、血瘀、痰凝、火旺、津枯等，一系列病理變化所致。其病變部位，雖然主要在食道和胃，但與肝、脾、噎膈可造肝郁腎等臟的功能失調(diào)有密切關(guān)系。徐靈胎指出:“噎膈之癥，必有瘀血頑痰逆氣，阻膈胃氣?！蓖瑫r瘀結(jié)損傷胃津，繼而則腎陰受損，且可由陰損而致陽衰，成為氣虛陽微之證?！端貑?陰陽雖論》中說:“三陽結(jié)，謂之膈?！币虼?，治療上宜先祛邪再扶正，祛邪與扶正并重。目前尚無有效治療藥物。棱果海桐子：本品為海桐花科海桐花屬植物棱果海桐PittosporumtrigonocarpumLévl[P.glabratumsensuRehd.]的種子。8-9月采摘成熟果實，除去果核，取出種子曬干。【性味】苦、微澀，微寒?！竟δ苤髦巍渴諗恐篂a，清熱除煩。主治腹瀉，痢疾，咽痛，心煩不眠?！驹参镄螒B(tài)】常綠灌木、嫩枝無毛，嫩芽有短柔毛，老枝灰色，有皮孔。葉簇生于枝頂，二年生，革質(zhì)，倒卵形或矩圓倒披針形，長7-14厘米，寬2.5-4厘米，先端急短尖，基部窄楔形，上面綠色、發(fā)亮，干后褐綠色，下面淺褐色，無毛；側(cè)脈約6對，與網(wǎng)脈在上下兩面均不明顯，邊緣平展，葉柄長約1厘米。傘形花序3-5枝頂生，花多數(shù)；花梗長1-2.5厘米，纖細(xì)，無毛；萼片卵形，長2毫米，有睫毛；花瓣長1.2厘米，分離，或部分聯(lián)合；雄蕊長8毫米，雌蕊與雄蕊等長，子房有柔毛，側(cè)膜胎座3個，胚珠9-15個。蒴果常單生，橢圓形，干后三角形或圓形，長2.7厘米，有毛，子房柄短，長不過2毫米，宿存花柱長3毫米，果梗長約1厘米，有柔毛，3片裂開，果片薄，革質(zhì)，表面粗糙，每片有種子3-5個；種子紅色，長約5-6厘米，種柄長2毫米，壓扁，散生于縱長的胎座上。收載于中藥大辭典。喜山鬣蜥：本品為鬣蜥科動物喜山鬣蜥Agamahimalayana(Steindachner)的干燥全體。捕殺后，除凈內(nèi)臟，干燥?！拘晕丁啃痢⑾?，溫。【功能與主治】滋補壯陽。用于腎寒病，陽痿，遺精等癥?！拘誀睢勘酒奋|干與尾基部呈扁圓形，長9～14cm。向后逐漸變細(xì)成鞭狀,不易折斷。吻端鈍圓，鼻鼓膜裸露。整體被大小不等、形狀各異的鱗片。四肢較強，爪發(fā)達(dá)。背面一般為棕色或灰棕色，滿布黑褐或棕黃色相間的網(wǎng)紋和淺色圓點，且在背脊兩側(cè)常連成深色縱紋，腹部灰色。雄蜥肛前或腹部中央具黃色塊斑。氣微腥，味淡。收載于衛(wèi)生部頒藏藥標(biāo)準(zhǔn)（第一冊），標(biāo)準(zhǔn)編號：WS3-BC-0102-95。桉樹果：本品為桃金娘科植物藍(lán)桉EucalyptusglobulusLabill.的果實。夏季或冬季果實成熟時采收，曬干。【性味】味辛；苦；性微溫；小毒?！竟δ苤髦巍坷須猓唤∥?；栽瘧；止癢。主食積；腹脹；瘧疾；皮炎；癬瘡?！驹参镄螒B(tài)】藍(lán)桉，常綠大喬木。樹皮灰藍(lán)色，往狀剝落；嫩枝略有棱。幼嫩葉對生；葉片卵形，基部心形，無柄，有白粉；成長葉片革質(zhì)，披針形，鐮狀，長15-30cm，寬1-2cm，兩面有腺點，葉柄長1.5-3cm，稍扁平?；ù螅咨?，徑約4cm，單生或2-3朵聚生于葉腋內(nèi)；無花?；驑O短；萼管倒圓錐形，長1cm，寬1.3cm，表面有4條突起棱角和小瘤關(guān)突起，被白粉；帽狀體稍扁平，中部為圓錐狀突起，比萼管短，2層，外層平滑，早落；雄蕊多數(shù)，長8-13mm，多列，花絲纖細(xì)，著生于花藥中部，花藥橢圓形，闊耳狀縱裂；子房與萼管合生，花柱長7-8mm，粗大。蒴果半球形，有4棱，寬2-2.5cm，果緣平而寬，果瓣不突出。果期夏季及冬季。收載于中藥大辭典。芍藥花青素(Peonidin):CAS號26838-13-1，分子式C22H23ClO11，分子量498.87。【藥理作用】抗炎。【成分來源】杜鵑花科鳥飯樹屬漿果，牦牛兒苗科天竺葵屬和牡丹科芍藥屬花中。圓葉腫柄菊素F（TagitininF）：CAS號59979-57-6，分子式C19H24O6，分子量348.40?！舅幚碜饔谩坑锌拱┳饔?。對小鼠淋巴細(xì)胞白血病P388，在1.25mg/kg劑量時的生命延長率為61％。是從圓葉腫柄菊中所得的A、B、C、D、E、F、六種成分唯一具抗癌作用者?！境煞謥碓础烤湛浦参飯A葉腫柄菊TithoniatagilifloraDesf.(T.rotundifolia)全草。穿心蓮黃酮苷E(AndrographidineE):CAS號113963-41-0，分子式C24H26O11，分子量490.47?！境煞謥碓础看┬纳廇ndrographispaniculata[Syn.paniculata]。3個原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：圓葉腫柄菊素F（TagitininF）芍藥花青素(Peonidin)穿心蓮黃酮苷E(AndrographidineE)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效防治中晚期食道癌的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：制成該防治中晚期食道癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：棱果海桐子4800-4900重量份喜山鬣蜥50-80重量份桉樹果3500-3700重量份芍藥花青素40-70重量份圓葉腫柄菊素F100-110重量份穿心蓮黃酮苷E60-70重量份。優(yōu)選的用于防治中晚期食道癌的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：棱果海桐子4850重量份喜山鬣蜥65重量份桉樹果3600重量份芍藥花青素60重量份圓葉腫柄菊素F105重量份穿心蓮黃酮苷E65重量份。一種防治中晚期食道癌的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治中晚期食道癌的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的防治中晚期食道癌藥物。一種防治中晚期食道癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：棱果海桐子4800-4900重量份喜山鬣蜥50-80重量份桉樹果3500-3700重量份芍藥花青素40-70重量份圓葉腫柄菊素F100-110重量份穿心蓮黃酮苷E60-70重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取喜山鬣蜥、桉樹果、棱果海桐子、芍藥花青素、圓葉腫柄菊素F、穿心蓮黃酮苷E，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在28.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為30次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的55倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度35%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度35%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的40倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫FU-01大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種防治中晚期食道癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：棱果海桐子4850重量份喜山鬣蜥65重量份桉樹果3600重量份芍藥花青素60重量份圓葉腫柄菊素F105重量份穿心蓮黃酮苷E65重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取喜山鬣蜥、桉樹果、棱果海桐子、芍藥花青素、圓葉腫柄菊素F、穿心蓮黃酮苷E，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在28.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為30次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的55倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度35%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度35%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的40倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫FU-01大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種防治中晚期食道癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治中晚期食道癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成防治中晚期食道癌藥物。藥物組合物防治中晚期食道癌作用顯著。具體實施方式實施例1：防治中晚期食道癌的藥物組合物及其制備方法防治中晚期食道癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：棱果海桐子4850g喜山鬣蜥65g桉樹果3600g芍藥花青素60g圓葉腫柄菊素F105g穿心蓮黃酮苷E65g；制備方法：（1）按原料藥配比取喜山鬣蜥、桉樹果、棱果海桐子、芍藥花青素、圓葉腫柄菊素F、穿心蓮黃酮苷E，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在28.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為30次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的55倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度35%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度35%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的40倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫FU-01大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：防治中晚期食道癌的藥物組合物及其制備方法防治中晚期食道癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：棱果海桐子4800g喜山鬣蜥80g桉樹果3500g芍藥花青素70g圓葉腫柄菊素F100g穿心蓮黃酮苷E70g；制備方法：（1）按原料藥配比取喜山鬣蜥、桉樹果、棱果海桐子、芍藥花青素、圓葉腫柄菊素F、穿心蓮黃酮苷E，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在28.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為30次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的55倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度35%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度35%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的40倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫FU-01大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：防治中晚期食道癌的藥物組合物及其制備方法防治中晚期食道癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：棱果海桐子4900g喜山鬣蜥50g桉樹果3700g芍藥花青素40g圓葉腫柄菊素F110g穿心蓮黃酮苷E60g；制備方法：（1）按原料藥配比取喜山鬣蜥、桉樹果、棱果海桐子、芍藥花青素、圓葉腫柄菊素F、穿心蓮黃酮苷E，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在28.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為30次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的55倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過GDX-501大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度35%乙醇溶液洗脫GDX-501大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度35%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取14次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的40倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過FU-01大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫FU-01大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物57g，加入淀粉90g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素13g，硬脂酸鎂3g，混勻，壓制成130片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物143g，加入淀粉195g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1600粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000376g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物17g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-3℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.7cm，滴速以每分63滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實驗例1：防治中晚期食道癌的試驗研究1資料與方法1.1臨床資料選擇醫(yī)院2011年3月～2012年4月期間住院的中晚期食道癌患者46例，均符合《中國常見惡性腫瘤診斷規(guī)范》中晚期食道癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理組織細(xì)胞學(xué)確認(rèn)，血象、肝腎功能正常，無嚴(yán)重并發(fā)癥，估計生存期3個月以上。排除良性腫瘤，非腫瘤引起的其他嚴(yán)重疾患，肝功能障礙，或不愿意參加本項試驗者。其中，男性23例，女性23例，年齡33～71歲，平均年齡(52.10±10.11)歲，食道癌病變長度3.2～10.6cm不等，平均(5.1±2.25)cm，胸上中段食道癌24例，胸下段食道癌22例。以入院時間先后順序抽簽方式隨機分為對照組和治療組，分別23例、23例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。1.2治療方法兩組均應(yīng)用化療DF方案，順鉑20mg/m2，iv，第1～5天，氟尿嘧啶750mg/m2，iv，第1～5天，3周為1個療程。治療組加服藥物組合物(實施例1藥物組合物，批號20101018)，口服，一次1.0g，一日三次。對照組加服平消膠囊(西安正大制藥有限公司生產(chǎn)，批號20100315)，口服，一次4～8粒，一日三次。1.3觀察指標(biāo)密切關(guān)注治療前后患者臨床癥狀的變化。并于治療前后抽取外周靜脈血，采用SAP免疫酶橋聯(lián)法檢測T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及NK細(xì)胞。參照1979年世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)估計近期療效。CR:所有病灶完全消失,至少持續(xù)4周；PR:病灶縮小50%以上,至少持續(xù)4周；SD:病灶縮小不足50%,或增大未超過25%,至少持續(xù)4周；PD:1個或多個病灶增大超過25%,或出現(xiàn)新病灶。有效率RR=(CR+PR)/病例數(shù)。采用Karnlfsky評分標(biāo)準(zhǔn)。顯效:治療后較治療前提高20分以上。有效:治療后較治療前提高10～20分。穩(wěn)定:治療后較治療前提高或下降10分以內(nèi)。無效:治療后較治療前下降10分以上。1.4統(tǒng)計處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1近期療效見表1。治療組臨床療效略高于對照組，但兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表1兩組患者治療后臨床療效的比較組別NCRPRSDPD總有效率(%)治療組237133086.96*對照組234107260.87注:與對照組比較，*P<0.05。2.2免疫功能的變化情況見表2。兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+值、NK細(xì)胞均較治療前增高。但治療組各項指標(biāo)增高幅度顯著，與對照組比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表2兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的變化注:與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。2.3生存率的比較見表3。治療組1年生存率、2年生存率分別為91.30%、82.61%，均顯著高于對照組(P<0.05)。表3兩組患者隨訪生存率的比較組別N1年生存率2年生存率治療組2321(91.30)*19(82.61)*對照組2317(73.91)12(52.17)注:與對照組比較，*P<0.05。當(dāng)前第1頁1 2 3