本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及一種熊果酸固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)：

熊果酸，又名烏索酸，烏蘇酸，在植物界分布很廣。目前研究表明熊果酸具有抗肝炎、抗腫瘤、抗炎抗病毒、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化及增強(qiáng)免疫等廣泛的藥理效應(yīng)，且毒性低，不良反應(yīng)少。但由于熊果酸極難溶于水，同時(shí)生物利用度極低，使其很難發(fā)揮所具有的廣泛藥理學(xué)效應(yīng)。

難溶性藥物固體分散劑是指藥物以分子、無定形、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固體載體中所形成的分散體系。在藥物固體分散劑中，由于藥物的高分散狀態(tài)，且因常采用親水性載體材料，增強(qiáng)了藥物的可潤(rùn)濕性，因而可極大改善藥物的溶出與吸收特性，提高其口服生物利用度。

大部分難溶性藥物屬于弱酸性或弱堿性藥物，其溶解度受pH 影響較大，故胃腸道不同部位的pH環(huán)境往往會(huì)導(dǎo)致藥物吸收不充分及生物利用度降低。而一種新技術(shù)———微環(huán)境pH 調(diào)控技術(shù)則可使藥物實(shí)現(xiàn)非pH 依賴性釋放。有研究者將微環(huán)境pH 調(diào)控技術(shù)應(yīng)用到固體分散體的制備中，不僅能促進(jìn)固體分散體中難溶性藥物的釋放，同時(shí)還可抑制藥物結(jié)晶，從而提高體系的穩(wěn)定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述熊果酸的不足，提供了一種水溶性好、生物利用度高的熊果酸固體分散劑及其制備方法。

發(fā)明實(shí)施方案如下。

稱取熊果酸和十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，然后稱定熊果酸10g和十二烷基硫酸鈉40g，配成1:4(w/w)的混合物，充分混勻既得物理混合物。將制得物理混合物共溶于無水乙醇中，40℃水浴加熱攪拌至投料完全溶解，然后，加入pH調(diào)節(jié)劑10~30g，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將乙醇揮發(fā)，在60-90℃下真空干燥箱中烘干，用粉碎機(jī)粉碎，得熊果酸的固體分散體。

上述實(shí)施方案所提到的原材料標(biāo)準(zhǔn)如下。

熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品：中國(guó)藥典2015年版一部標(biāo)準(zhǔn)。

熊果酸原料藥：中國(guó)藥典2015年版一部標(biāo)準(zhǔn)。

十二烷基硫酸鈉：中國(guó)藥典2015年版四部標(biāo)準(zhǔn)。

檸檬酸：中國(guó)藥典2015年版四部標(biāo)準(zhǔn)。

琥珀酸：中國(guó)藥典2015年版四部標(biāo)準(zhǔn)。

無水乙醇：中國(guó)藥典2015年版二部標(biāo)準(zhǔn)。

以上熊果酸固體分散體所用到的原材料均可從醫(yī)藥公司購買得到，只要滿足國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)均可用來實(shí)施本發(fā)明方案。

附圖說明

圖1為實(shí)施例2中的熊果酸固體分散體和熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品的體外溶出曲線。

圖2為實(shí)施例2中的熊果酸固體分散體和熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品在SD大鼠中的血藥濃度—時(shí)間曲線。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的具體實(shí)施例1。

稱取熊果酸和十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，然后稱定熊果酸10g和十二烷基硫酸鈉40g，配成1:4(w/w)的混合物，充分混勻既得物理混合物。將制得物理混合物共溶于無水乙醇中，40℃水浴加熱攪拌至投料完全溶解，然后，加入檸檬酸10g，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將乙醇揮發(fā)，在60-90℃下真空干燥箱中烘干，用粉碎機(jī)粉碎，得熊果酸的固體分散體。

本發(fā)明的具體實(shí)施例2。

稱取熊果酸和十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，然后稱定熊果酸10g和十二烷基硫酸鈉40g，配成1:4(w/w)的混合物，充分混勻既得物理混合物。將制得物理混合物共溶于無水乙醇中，40℃水浴加熱攪拌至投料完全溶解，然后，加入檸檬酸20g，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將乙醇揮發(fā)，在60-90℃下真空干燥箱中烘干，用粉碎機(jī)粉碎，得熊果酸的固體分散體。

本發(fā)明的具體實(shí)施例3。

稱取熊果酸和十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，然后稱定熊果酸10g和十二烷基硫酸鈉40g，配成1:4(w/w)的混合物，充分混勻既得物理混合物。將制得物理混合物共溶于無水乙醇中，40℃水浴加熱攪拌至投料完全溶解，然后，加入檸檬酸30g，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將乙醇揮發(fā)，在60-90℃下真空干燥箱中烘干，用粉碎機(jī)粉碎，得熊果酸的固體分散體。

本發(fā)明的具體實(shí)施例4。

稱取熊果酸和十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，然后稱定熊果酸10g和十二烷基硫酸鈉40g，配成1:4(w/w)的混合物，充分混勻既得物理混合物。將制得物理混合物共溶于無水乙醇中，40℃水浴加熱攪拌至投料完全溶解，然后，加入琥珀酸10g，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將乙醇揮發(fā)，在60-90℃下真空干燥箱中烘干，用粉碎機(jī)粉碎，得熊果酸的固體分散體。

本發(fā)明的具體實(shí)施例5。

稱取熊果酸和十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，然后稱定熊果酸10g和十二烷基硫酸鈉40g，配成1:4(w/w)的混合物，充分混勻既得物理混合物。將制得物理混合物共溶于無水乙醇中，40℃水浴加熱攪拌至投料完全溶解，然后，加入琥珀酸20g，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將乙醇揮發(fā)，在60-90℃下真空干燥箱中烘干，用粉碎機(jī)粉碎，得熊果酸的固體分散體。

本發(fā)明的具體實(shí)施例6。

稱取熊果酸和十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，然后稱定熊果酸10g和十二烷基硫酸鈉40g,配成1:4(w/w)的混合物，充分混勻既得物理混合物。將制得物理混合物共溶于無水乙醇中，40℃水浴加熱攪拌至投料完全溶解，然后，加入琥珀酸30g，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將乙醇揮發(fā)，在60-90℃下真空干燥箱中烘干，用粉碎機(jī)粉碎，得熊果酸的固體分散體。

以上實(shí)施例說明，采用本發(fā)明實(shí)施方案的兩種pH調(diào)節(jié)劑以及在極端條件和優(yōu)化條件下均能制成熊果酸固體分散劑。

下面以實(shí)施例2制得的熊果酸固體分散劑考察本發(fā)明的實(shí)際效果：

體外溶出度實(shí)驗(yàn)。

1 實(shí)驗(yàn)方法。

精密稱取各熊果酸固體分散劑及熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品適量（含熊果酸30 mg），灌于膠囊中。以750 mL 0.1 mol·L^－1 鹽酸溶液為釋放介質(zhì)，溫度為（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速100 r·min^－1，依法操作，當(dāng)膠囊接觸溶液時(shí)開始記時(shí)，于120 min 時(shí)，在容器中加入37 ℃的250 mL 0.2 mol·L^－1磷酸鈉溶液，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)操作。于5，10，20，30，60，90，120，130，150，210，240，270，300 min，取樣5 mL，同時(shí)補(bǔ)充等量遞質(zhì)，樣品溶液經(jīng)0.8 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液用甲醇稀釋5倍，用高效液相色譜法，按上述的色譜條件測(cè)定，計(jì)算出溶出介質(zhì)中熊果酸含量。

2 色譜條件。

Agilent EC-C₁₈色譜柱（4.6 mm×250 mm，5.0 μm）；流動(dòng)相為甲醇-純凈水（含0.1%磷酸）（88:12）；體積流量1.0 mL/min；柱溫為35 ℃。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

圖1為制備的熊果酸固體分散劑及熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品的溶出曲線，結(jié)果顯示在溶出前兩個(gè)小時(shí)，制備的熊果酸固體分散體沒有溶出，熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品有微量溶出，而在溶出兩小時(shí)加入磷酸鈉溶液后，熊果酸固體分散體開始快速溶出，其溶出速度遠(yuǎn)大于熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品，且160 min時(shí)可達(dá)到最大溶出度為98.86 %，但熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品的最大溶出度僅有16.54%。

上述結(jié)果表明，本發(fā)明制備的熊果酸固體分散劑可使熊果酸在胃中幾乎不吸收而在在腸中吸收，更好的發(fā)揮表面活性劑十二烷基硫酸鈉的助溶作用，相對(duì)于熊果酸標(biāo)準(zhǔn)品具有提高溶出度等優(yōu)點(diǎn)。

SD大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。

1 實(shí)驗(yàn)方法。

清潔級(jí)SD大鼠18只，雄雌各半，體重范圍230mg—260mg。在實(shí)驗(yàn)前兩周及試驗(yàn)期間不得服用其它藥物，實(shí)驗(yàn)前禁食12小時(shí)，隨機(jī)分為兩組，采用眼眶取血，給藥劑量為100 mg/kg。分別灌胃熊果酸和實(shí)施例2制備的熊果酸固體分散劑，給藥后，分別在0、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12 h時(shí)間點(diǎn)取血0.5 mL于肝素抗凝的試管中，10000 r/min 離心10 min，分離上層血漿。取100 μL血漿，精密加入10 μL甘草次酸（內(nèi)標(biāo)，質(zhì)量濃度為1 μg/mL），混勻后加入1 mL乙酸乙酯，振蕩5 min，10000 r/min 離心10 min，取上層清液置45 ℃干浴鍋中N₂吹干，以100 μL甲醇溶解殘?jiān)?，充分振蕩后超? min混勻，再經(jīng)16000 r/min 離心5 min后，取上清液，進(jìn)樣10 μL進(jìn)行HPLC-MS定量分析。

2 色譜條件。

色譜柱為依利特C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5.0 μm），安捷倫C18預(yù)柱（4 mm×2.0 mm），柱溫為25 ℃，流動(dòng)相為甲醇-純凈水（含0.02％三乙胺）（v：v（90：10）），流速為0.5 mL/min，進(jìn)樣量10 μL。

3 質(zhì)譜條件。

采用電噴霧離子源，負(fù)離子模式測(cè)定。掃描范圍m/z 100~1000。檢測(cè)電壓1.5 kV，N₂體積流量為35.0 L/min，加熱溫度為350 ℃。采集方式為多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（multiple reaction monitoring，MRM），檢測(cè)對(duì)象熊果酸的m/z=455.7，甘草次酸的m/z=470.6。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

熊果酸原料藥及熊果酸固體分散劑在大鼠體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線如圖2 所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示熊果酸原料藥給藥后開始吸收，且在給藥后1.0 h時(shí)達(dá)到峰值。而熊果酸固體分散體在給藥后只有微量的吸收，在給藥后1.5 h時(shí)開始快速吸收，達(dá)峰時(shí)間時(shí)間為3 h。熊果酸固體分散劑的達(dá)峰濃度為81 ng/mL，但熊果酸原料藥的達(dá)峰濃度僅有30 μg/mL。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明制備的熊果酸固體分散劑在胃中微量吸收，在腸中快速吸收，且血藥濃度遠(yuǎn)高于熊果酸原料藥，證明本發(fā)明中的熊果酸固體分散劑很好的提高了熊果酸的生物利用度。

以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。