本發(fā)明涉及醫(yī)用器械技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種生物可降解淚道栓及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

干眼癥是指任何原因造成的淚液質(zhì)或量異常或動(dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適和(或)眼表組織病變特征的多種疾病的總稱(chēng)。

由于干眼癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前治療干眼癥尚沒(méi)有根治病因的治療方法和藥物，臨床上常用治療方式為人工淚液替代法。

但是，一般的人工淚液均含有一定的添加劑成分，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的毒副作用而更加加重干眼病癥；而使用含糖皮質(zhì)激素等藥物類(lèi)滴眼液容易誘發(fā)較多并發(fā)癥危險(xiǎn)。

對(duì)于水液缺乏型干眼、粘蛋白缺乏型干眼和混合型干眼，臨床診斷專(zhuān)家的共識(shí)指出，均可使用淚道栓子來(lái)治療。通過(guò)臨時(shí)性或永久堵塞淚道，可以保留病人自身淚液，從而減少人工淚液的用量，避免頻繁使用和長(zhǎng)期使用人工淚液造成的毒副作用。而對(duì)于頑固性的干眼癥，淚道栓塞幾乎是目前臨床最好的治療方法。淚道栓塞植入是通過(guò)部分封閉淚液排出管道，以增加眼表面其潤(rùn)滑作用的自然淚液。這種治療能夠長(zhǎng)期有效的緩解干眼癥狀。對(duì)許多人而言淚道栓塞術(shù)可以有效減少，甚至免除人工淚液的使用。其治療過(guò)程是在淚小點(diǎn)臨時(shí)性或永久性放置一栓子將淚道堵塞，由于自然過(guò)程中，眼淚是通過(guò)淚小點(diǎn)和淚道進(jìn)入鼻腔和咽喉部的，所以阻塞淚液流出的通道，可以使自然淚液在眼表面停留更長(zhǎng)的時(shí)間，提高淚河高度。

目前，國(guó)內(nèi)臨床上使用的淚道栓子主要有兩種：永久型和可降解型，均產(chǎn)自美國(guó)。前者由熱記憶性疏水丙烯酸酯材料制成，該產(chǎn)品雖然有較好的熱記憶功能，在植入淚道后可由細(xì)長(zhǎng)棒自動(dòng)形變?yōu)檩^短圓棒而封閉淚點(diǎn)，但長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸效果來(lái)看，臨床所誘發(fā)的淚道炎癥等并發(fā)癥比率較高，并發(fā)癥出現(xiàn)后往往產(chǎn)品與病人淚道組織發(fā)生粘連，不易取出清除。而可降解型產(chǎn)品又存在不易植入，維持時(shí)間較短，且價(jià)格昂貴的缺陷，且有一定比例的植入后局部炎癥、包裹等并發(fā)癥的發(fā)生。

因此研制一種新型的生物相容性好的可降解型淚道栓子，使其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于植入是該技術(shù)領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于此，本發(fā)明提供一種生物可降解淚道栓及其制備方法和應(yīng)用，采用該生物可降解淚道栓，能夠阻止淚液快速流到淚道內(nèi)，提高淚河高度，可用于治療干眼綜合癥、預(yù)防眼科手術(shù)后并發(fā)干眼癥狀和延長(zhǎng)藥物或滴眼液保留在眼部的時(shí)間。

一種生物可降解淚道栓，包括：

生物可降解材料制成的導(dǎo)入部，包括尖頭端和基體端，所述導(dǎo)入部的徑向尺寸由所述尖頭端向所述基體端逐漸增大，在所述尖頭端邊緣形成光滑的過(guò)渡面；以及

生物可降解材料制成的主體部，為柱狀，所述基體端與所述主體部連接，且所述基體端的最大徑向尺寸與所述主體部的最大徑向尺寸一致。

上述生物可降解淚道栓，通過(guò)導(dǎo)入部和主體部的配合，利于操作者進(jìn)行淚道栓塞手術(shù)時(shí)，順利簡(jiǎn)便得將該淚道栓植入淚道，減少該淚道栓使用時(shí)對(duì)患者眼表細(xì)胞和淚道上皮細(xì)胞的損傷。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述基體端的端面的形狀和尺寸與所述主體部的截面的形狀和尺寸一致。優(yōu)選的，所述主體部的截面為圓形。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述導(dǎo)入部的軸向剖面為半圓形、半橢圓形、弓形、三角形、或梯形。優(yōu)選的，所述導(dǎo)入部的軸向剖面為半橢圓形，具有更易于插入淚點(diǎn)且不因銳利角而損傷淚道周邊組織的優(yōu)點(diǎn)。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述主體部的最大徑向尺寸為1.15-0.85mm，所述主體部的軸向長(zhǎng)度為1.5-5mm，所述導(dǎo)入部的軸向長(zhǎng)度為0.1-2.5mm。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述生物可降解材料包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯、和聚對(duì)氧環(huán)己酮中的一種或至少兩種的共聚物；

其中：聚乳酸-羥基乙酸共聚物由丙交酯和乙交酯兩種單體開(kāi)環(huán)聚合得到，其中丙交酯的摩爾百分比為40％-90％，該聚乳酸-羥基乙酸共聚物的重均分子量為1.5萬(wàn)-100萬(wàn)；

聚己內(nèi)酯由己內(nèi)酯開(kāi)環(huán)聚合得到，該聚己內(nèi)酯的重均分子量為1.5萬(wàn)-50萬(wàn)；

聚對(duì)氧環(huán)己酮由對(duì)氧環(huán)己酮通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合得到，該聚對(duì)氧環(huán)己酮的重均分子量為1萬(wàn)-100萬(wàn)；

采用上述生物可降解材料制得該淚道栓，進(jìn)一步提高了該淚道栓的生物相容性，進(jìn)而減少了該淚道栓使用時(shí)對(duì)患者眼表細(xì)胞和淚道上皮細(xì)胞的刺激或損傷。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中，丙交酯的摩爾百分比為50％-85％，優(yōu)選65％-85％，該聚乳酸-羥基乙酸共聚物的重均分子量為2.5萬(wàn)-25萬(wàn)，優(yōu)選6萬(wàn)-10萬(wàn)；

所述聚己內(nèi)酯中，聚己內(nèi)酯的重均分子量為1.5萬(wàn)-15萬(wàn)，優(yōu)選2萬(wàn)-5萬(wàn)；

所述聚對(duì)氧環(huán)己酮中，聚對(duì)氧環(huán)己酮的重均分子量為2萬(wàn)-20萬(wàn)；

上述共聚物，具有降解時(shí)間適中，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)約為2周至2年，既具有治療干眼癥狀的效果，又避免了干眼癥狀消失后永久植入異物滯留于淚道管中而引起慢性炎癥等問(wèn)題的產(chǎn)生。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，該生物可降解材料還包括藥學(xué)上可接受的顏料。通過(guò)在材料中加入藥學(xué)上可接受的顏料，使該材料具有一定的顏色，提高識(shí)別度，便于操作者使用該材料制備的淚道栓進(jìn)行植入手術(shù)。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述顏料為酸性紫、酞菁藍(lán)和酞菁綠中的至少一種。所述顏料的濃度為0.05wt％-0.5wt％。采用上述顏料與共聚物配合，具有區(qū)分植入材料和周邊軟組織、易于植入深度的定位和識(shí)別的優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明還公開(kāi)了一種上述的生物可降解淚道栓的制備方法，包括以下步驟：

以生物可降解材料作為原料，通過(guò)熔融擠出成型機(jī)或3D打印機(jī)擠出或打印，或打印后，在末端進(jìn)行拉伸形成導(dǎo)入部，得到若干相連的淚道栓，隨后進(jìn)行切割，即得所述淚道栓。

通過(guò)熔融擠出成型機(jī)或3D打印機(jī)制備該淚道栓，具有操作性強(qiáng)、實(shí)用性高的特點(diǎn)。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，控制擠出或打印時(shí)原料的溫度為130℃-170℃，擠出或打印的速度為1mm/s-3mm/s。

在上述溫度下制備淚道栓，能夠避免共聚物產(chǎn)生變化，確保其各項(xiàng)性能保持不變，以上述速度擠出或打印淚道栓，具有主體部分尺寸均一優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明還公開(kāi)了一種上述的生物可降解淚道栓在制備用于治療或預(yù)防干眼癥、延長(zhǎng)藥物或滴眼液保留在眼部的植入物中的應(yīng)用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明的一種生物可降解淚道栓，通過(guò)導(dǎo)入部和主體部的配合，利于操作者進(jìn)行淚道栓塞手術(shù)時(shí)，順利簡(jiǎn)便得將該淚道栓植入淚道，減少該淚道栓使用時(shí)對(duì)患者眼表細(xì)胞和淚道上皮細(xì)胞的損傷。特別是導(dǎo)入部的平滑過(guò)渡，具有緩慢擴(kuò)展閉合的淚道開(kāi)口軟組織優(yōu)點(diǎn)。

并且，該淚道栓由生物可降解材料制得，在體內(nèi)能夠完全降解，具有生物相容性好，對(duì)生物機(jī)體無(wú)損傷的優(yōu)點(diǎn)。并且，該淚道栓還具有硬度適中，既便于手術(shù)植入操作，植入后在體內(nèi)緩慢變成柔軟狀或凝膠狀以消除植入后異物感優(yōu)點(diǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1中淚道栓外形示意圖；

圖2為實(shí)施例2中淚道栓外形示意圖；

圖3為實(shí)施例3中淚道栓外形示意圖；

圖4為實(shí)施例1-3中的淚道栓主體部尾端的顯微鏡下照片(放大倍數(shù)為100倍)；

圖5為實(shí)施例1的淚道栓顯微鏡下照片(放大倍數(shù)為200倍)；

圖6為實(shí)施例2的淚道栓顯微鏡下照片(放大倍數(shù)為50倍)；

圖7為實(shí)施例1的淚道栓植入后1天淚道口病理標(biāo)本(放大倍數(shù)100倍)；

圖8為實(shí)施例2的淚道栓植入后8周淚道病理標(biāo)本(放大倍數(shù)100倍)。

其中：100.導(dǎo)入部；200.主體部。

具體實(shí)施方式

為了便于理解本發(fā)明，下面將參照相關(guān)附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更全面的描述。附圖中給出了本發(fā)明的較佳實(shí)施例。但是，本發(fā)明可以以許多不同的形式來(lái)實(shí)現(xiàn)，并不限于本文所描述的實(shí)施例。相反地，提供這些實(shí)施例的目的是使對(duì)本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容的理解更加透徹全面。

需要說(shuō)明的是，當(dāng)一個(gè)元件被認(rèn)為是“連接”另一個(gè)元件，它可以是直接連接到另一個(gè)元件或者可能同時(shí)存在居中元件。

除非另有定義，本文所使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與屬于本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義相同。本文中在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)只是為了描述具體的實(shí)施例的目的，不是旨在于限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

一種生物可降解淚道栓，通過(guò)以下方法制備得到：

一、生物可降解材料的制備。

1、共聚物的制備。

本實(shí)施例以聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為生物可降解材料，聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)以開(kāi)環(huán)共聚制備，其中丙交酯的摩爾百分比例為65-85％，PLGA重均分子量為8萬(wàn)。

具體方法如下：

將丙交酯單體和乙交酯單體按照摩爾比為3：1的量，置于經(jīng)過(guò)硅烷化處理的聚合容器中，在辛酸亞錫為引發(fā)劑和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，控制溫度125-150攝氏度進(jìn)行熔融聚合10小時(shí)。

2、共聚物的純化。

合成出PLGA后重結(jié)晶3至5次用以純化，純化后產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定后確認(rèn)其重均分子量為8萬(wàn)。

具體方法如下：

取PLGA初產(chǎn)品用氯仿溶解，完全溶解后攪拌均勻，用甲醇萃取得到聚合物的沉淀，過(guò)濾收集沉淀產(chǎn)物，于40℃下真空干燥24-48h以去除溶劑，重復(fù)以上步驟3至5次以獲得純化后的PLGA共聚物產(chǎn)品。

3、染色。

稱(chēng)取純化后的PLGA 1克至10克用50ml至250ml的二氯甲烷溶解成4mg/ml-200mg/ml的溶液，在本實(shí)施例中為25mg/ml，稱(chēng)取酸性紫粉體0.2mg至50mg溶于20ml至100ml乙醇形成濃度為0.002mg/ml至0.5mg/ml酸性紫溶液，，在本實(shí)施例中為0.015mg/ml，兩溶液混合后攪拌均勻，于真空干燥箱中濃縮揮發(fā)去除二氯甲烷和乙醇，保持溫度70℃，真空恒溫48小時(shí)，直至形成帶有淡藍(lán)色至藍(lán)紫色(因酸性紫濃度不同其顏色可在淡藍(lán)色至藍(lán)紫色之間變化)的生物可降解材料(即淚道栓原材料)。

二、淚道栓的制備。

將上述制得的淚道栓原材料置于微型高溫熔融擠出成型機(jī)，控制溫度160℃，調(diào)整擠出速度1.5mm/s，擠出后在末端進(jìn)行拉伸形成導(dǎo)入部，得到若干相連的淚道栓，隨后按要求冷切割為2mm長(zhǎng)的淚道栓。

本實(shí)施例制備得到的淚道栓包括生物可降解材料制成的導(dǎo)入部100和主體部200。

所述導(dǎo)入部包括尖頭端和基體端，所述導(dǎo)入部的徑向尺寸由所述尖頭端向所述基體端逐漸增大，在所述尖頭端邊緣形成光滑的過(guò)渡面。

所述主體部為柱狀，所述基體端與所述主體部連接，且所述基體端的端面的形狀和尺寸與所述主體部的截面的形狀和尺寸一致，在本實(shí)施中，所述主體部的截面為圓形。

在本實(shí)施例中，所述導(dǎo)入部的軸向剖面為半橢圓形，如圖1和5所示，其中，該淚道栓主體部的最大徑向尺寸為0.85mm，主體部的軸向長(zhǎng)度為2mm，導(dǎo)入部的軸向長(zhǎng)度為0.5mm。

實(shí)施例2

一種生物可降解淚道栓，通過(guò)以下方法制備得到：

一、生物可降解材料的制備。

1、聚合物的制備

本實(shí)施例以聚己內(nèi)酯(PCL)作為生物可降解材料，該聚己內(nèi)酯由己內(nèi)酯開(kāi)環(huán)聚合得到，重均分子量為3.5萬(wàn)；

具體方法如下：

將50ml已經(jīng)純化過(guò)的己內(nèi)酯單體加入到裝有溫度計(jì)、攪拌器和冷凝管的干燥好的三口燒瓶中，用移液管加入催化劑異辛酸亞錫1.28g和0.12g十六醇，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，升溫至140℃，控制攪拌速度1500rpm，24h后聚合完成獲得沉淀物粗產(chǎn)品。

2、聚合物純化

粗產(chǎn)品取出后溶解于的甲苯溶液中，室溫靜置24h，減壓抽濾去除不溶解雜志物質(zhì)，所獲濾液用6倍體積的甲醇中，所得沉淀重復(fù)上述溶解-抽濾-沉淀的步驟3次，最后將沉淀物在40℃烘箱中干燥48h獲得PCL，純化后產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定后確認(rèn)其重均分子量為3.5萬(wàn)。

3、染色

稱(chēng)取純化后的PCL 2克溶解于100ml二氯甲烷中，稱(chēng)取酸性紫粉體0.5mg溶于200ml乙醇中，兩溶液混合后攪拌均勻，于真空干燥箱中濃縮揮發(fā)去除二氯甲烷和乙醇，真空干燥48h，獲得生物可降解淚道栓原材料。

二、淚道栓的制備。

將上述制得的淚道栓原材料置于3D打印機(jī)內(nèi)，具體方法如下：

3D打印儀器開(kāi)機(jī)，打開(kāi)連接的氮?dú)鈿忾y，打開(kāi)儀器專(zhuān)屬軟件，選擇打印模型；稱(chēng)取2克淚道栓原材料裝入3D打印機(jī)不銹鋼料筒中，設(shè)置3D打印的溫度155℃，氣壓1.4Bar，將不銹鋼料筒鏈接至加熱平臺(tái)，點(diǎn)擊軟件開(kāi)始加熱，達(dá)到預(yù)定溫度后保溫30min，隨后調(diào)節(jié)打印速度為0.5mm/s開(kāi)始打印，設(shè)置打印時(shí)間為6s，獲得可降解淚道栓子。

本實(shí)施例制備得到的淚道栓包括生物可降解材料制成的導(dǎo)入部100和主體部200。

所述導(dǎo)入部包括尖頭端和基體端，所述導(dǎo)入部的徑向尺寸由所述尖頭端向所述基體端逐漸增大，在所述尖頭端邊緣形成光滑的過(guò)渡面。

所述主體部為柱狀，所述基體端與所述主體部連接，且所述基體端的端面的形狀和尺寸與所述主體部的截面的形狀和尺寸一致，在本實(shí)施中，所述主體部的截面為圓形。

在本實(shí)施例中，所述導(dǎo)入部的軸向剖面為梯形形，如圖2和6所示，其中，該淚道栓主體部的最大徑向尺寸為1mm，主體部的軸向長(zhǎng)度為3mm，導(dǎo)入部的軸向長(zhǎng)度為0.5mm。

實(shí)驗(yàn)例

以上述實(shí)施例制備得到的淚道栓進(jìn)行兔淚道栓塞手術(shù)。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程如下：

實(shí)驗(yàn)前經(jīng)檢查兔眼無(wú)紅腫、無(wú)明顯充血和分泌物，以1％利多卡因注射液滴眼表1滴5min進(jìn)行表面局部麻醉，輕輕拉開(kāi)兔下眼瞼，暴露兔淚道開(kāi)口，用眼科鑷夾取上述實(shí)施例1和2制備的可降解淚道栓，以導(dǎo)入部對(duì)準(zhǔn)淚道開(kāi)口，分別將淚道栓植入淚道。優(yōu)選的，導(dǎo)入部軸向剖面為半橢圓形的可降解淚道栓植入時(shí)，材料順暢插入淚道開(kāi)口處，并隨平滑過(guò)渡的部分逐步擴(kuò)展淚道口軟組織，使整個(gè)淚道栓完全植入淚道中。

實(shí)施例1和2的淚道栓植入后1天，取淚道口周邊軟組織標(biāo)本固定，病理學(xué)分析得出，實(shí)施例1和2的淚道栓植入后，淚道口周邊軟組織標(biāo)本均表現(xiàn)為：淚道口周邊上皮組織完整，無(wú)任何損傷，周?chē)w維組織結(jié)構(gòu)完整，無(wú)水腫、出血及明顯的炎性反應(yīng)。其中實(shí)施例1的淚道栓植入后，淚道口周邊軟組織標(biāo)本顯微鏡下照片如圖7所示。

實(shí)施例1和2的淚道栓植入后8周取植入淚道栓淚道段軟組織，病理學(xué)分析得出，實(shí)施例1和2的淚道栓植入后，淚道段軟組織標(biāo)本均表現(xiàn)為：淚道內(nèi)皮組織結(jié)構(gòu)完整，淚道栓在淚道腔內(nèi)清晰可見(jiàn)，淚道栓與淚道內(nèi)皮無(wú)粘連、無(wú)炎性反應(yīng)，淚道腔周邊軟組織無(wú)水腫、未見(jiàn)任何炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況，可降解淚道栓具有優(yōu)異的生物相容性。其中實(shí)施例2的淚道栓植入后，淚道段軟組織標(biāo)本顯微鏡下照片如圖8所示。

并且，在植入后定時(shí)取植入淚道栓后淚道段軟組織，觀(guān)察淚道栓的降解時(shí)間，得出，實(shí)施例1的淚道栓在12個(gè)月時(shí)間內(nèi)降解，實(shí)施例2的淚道栓在9個(gè)月時(shí)間內(nèi)降解，且在體內(nèi)均能夠完全降解，具有生物相容性好，對(duì)生物機(jī)體無(wú)損傷的優(yōu)點(diǎn)。

以上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可以進(jìn)行任意的組合，為使描述簡(jiǎn)潔，未對(duì)上述實(shí)施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要這些技術(shù)特征的組合不存在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說(shuō)明書(shū)記載的范圍。

以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專(zhuān)利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。