技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鼻噴裝置，尤其涉及用于將藥物制劑以計(jì)量的劑量輸送給鼻腔的鼻噴裝置。
背景技術(shù)：
：用于給鼻腔尤其是鼻粘膜輸送藥物的鼻噴裝置可以用于預(yù)防和/或治療某些鼻腔疾病和失調(diào)。這些裝置還能夠經(jīng)由位于鼻腔后部的鼻甲骨和淋巴組織為體循環(huán)輸送藥物，以及經(jīng)由位于鼻腔頂部處的嗅覺(jué)器官區(qū)域?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)輸送藥物。鼻噴裝置包括具有注射器狀機(jī)構(gòu)的單位劑量(單次使用)裝置和用于多次使用循環(huán)的計(jì)量裝置。單位劑量裝置適用于輸送例如疫苗的某些藥物，而計(jì)量裝置更適用于長(zhǎng)期配藥狀態(tài)，例如用于治療鼻炎。已知的計(jì)量裝置包括裝有適當(dāng)藥物的水性懸浮液的藥瓶。該藥瓶設(shè)有手動(dòng)操作泵，該泵適于用來(lái)使得用于輸送給鼻腔的計(jì)量劑量的藥物制劑霧化。這種類型的鼻噴裝置的例子包括(丙酸氟替卡松，GSK)、Nasacort(曲安奈德，塞諾菲-安萬(wàn)特)和(糠酸莫米松，先靈葆雅)。雖然具有手動(dòng)操作泵的鼻噴裝置已經(jīng)獲得了某種市場(chǎng)成功，但是它們?nèi)跃哂幸恍┤秉c(diǎn)。例如，手動(dòng)操作泵致動(dòng)力相對(duì)較大，這對(duì)于一些用戶(例如非常年輕和年老的人)而言，難以可重復(fù)的實(shí)現(xiàn)。而且，所施加的致動(dòng)力的變化可導(dǎo)致一些用戶在比最佳噴射特性更差的情況下接收藥物劑量。為了解決與這些已知的計(jì)量劑量的鼻噴裝置有關(guān)的問(wèn)題，可以想到用加壓氣霧劑罐代替手動(dòng)操作泵。典型的氣霧劑罐包括裝有藥物的圓筒形藥瓶。藥物通常為與適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑在一起的活性成分。藥物可以采用在推進(jìn)劑中的溶液或懸浮液的形式，并且可以加入賦形劑以便于溶解活性成分(例如助溶劑)或使得懸浮液(例如表面活性劑)穩(wěn)定。藥瓶設(shè)有具有軸向延伸閥桿的計(jì)量閥。閥桿相對(duì)于藥瓶的移位使得計(jì)量劑量的藥物制劑作為氣霧劑分配。與手動(dòng)操作泵相比，加壓氣霧劑罐需要的致動(dòng)力較低并且提供恒定的氣霧劑特性。然而，雖然加壓的計(jì)量劑量吸入器(MDIs)已經(jīng)在用于通過(guò)借助口部向肺部吸氣來(lái)進(jìn)行肺部給藥的裝置中得到了廣泛的市場(chǎng)接受，但是MIDs并未發(fā)現(xiàn)用在鼻噴裝置中。通?？紤]的是，鼻噴制劑不能承受在pMDI制劑中的賦形劑。具體地說(shuō)，在溶液制劑中的高水平的助溶劑(例如乙醇)由于它們?cè)诮o藥時(shí)在鼻腔中產(chǎn)生出的不好感覺(jué)所以難以被患者接受。例如，WO92/06675描述了一種用于pMDI的藥物制劑，它包括倍氯美松雙丙酸酯、助溶劑和HFA推進(jìn)劑。本發(fā)明原則上涉及通過(guò)借助口部向肺部吸氣來(lái)輸送制劑。要注意的是，制劑可以通過(guò)鼻腔給藥，但是沒(méi)有披露如何能夠?qū)崿F(xiàn)這種給藥方法，并且沒(méi)有考慮鼻腔給藥的差的患者容忍性的問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：因此，本發(fā)明提供了用于將藥物制劑以計(jì)量的劑量輸送給鼻腔的鼻噴裝置，該鼻噴裝置包括：包括藥瓶的加壓氣霧劑罐，藥瓶裝有藥物制劑，該藥物制劑包括活性成分、推進(jìn)劑以及任選地包括助溶劑，所述氣霧劑罐還包括具有閥桿的計(jì)量閥；以及用于氣霧劑罐的致動(dòng)器，所述致動(dòng)器包括具有接收部的桿狀塊，所述氣霧劑罐的計(jì)量閥的所述閥桿被容納并軸向定位在所述接收部中，所述閥桿可以相對(duì)于所述氣霧劑罐的所述藥瓶移位，以便致動(dòng)所述氣霧劑罐的計(jì)量閥，在所述接收部下方延伸有儲(chǔ)槽，所述桿狀塊還限定有用于藥物制劑的排出孔、以及傳送通道，所分配劑量的藥物制劑能夠通過(guò)該傳送通道從所述儲(chǔ)槽到達(dá)所述排出孔，其中所述致動(dòng)器還包括用于所述氣霧劑噴霧(plume)的輸送出口，所述排出孔布置成引導(dǎo)所述氣霧劑噴霧穿過(guò)所述輸送出口，并且其中所述裝置適于產(chǎn)生出所分配的劑量的氣霧劑噴霧，所述氣霧劑噴霧具有在距所述排出孔30mm距離處測(cè)量的不大于40mN的噴射力。在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中所述制劑為溶液制劑。在根據(jù)本發(fā)明的可選實(shí)施方案中，其中制劑為懸浮液制劑。因此，術(shù)語(yǔ)制劑的使用涵蓋溶液和懸浮液制劑。本發(fā)明還提供了鼻噴裝置用于將藥物制劑(溶液或懸浮液)以計(jì)量的劑量輸送給鼻腔的用途。現(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，甚至含有高水平助溶劑的制劑在鼻噴制劑中也能夠很好地被接受，只要用于將制劑輸送給鼻腔的鼻噴裝置適用于提供所謂的“軟噴射”。下面所述的具有基于推進(jìn)劑的制劑的鼻噴裝置提供了計(jì)量劑量的加壓氣霧劑罐的優(yōu)點(diǎn)，且不具有患者承受性差的缺點(diǎn)。附圖說(shuō)明現(xiàn)在將參照這些附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，其中：圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置的切除透視圖；圖2示出了用于pMDI的普通閥；圖3為另一個(gè)切除視圖，更詳細(xì)地示出了圖1的鼻噴裝置的一部分；圖4為橫截面圖，示出了用于在圖1和3中所示的鼻噴裝置的部件；以及圖5為圖表，示出了針對(duì)四種不同的鼻噴裝置的、致動(dòng)變量對(duì)噴射力值的影響。具體實(shí)施方式本發(fā)明的鼻噴裝置包含活性成分。本發(fā)明的藥物制劑包括活性成分和推進(jìn)劑。原則上，在本發(fā)明中可以采用可溶解或懸浮在制劑中并且通過(guò)空腔(例如鼻粘膜)起作用的任意藥物活性成分。本發(fā)明的制劑中的活性成分一般是治療用的有效量，也就是給病人用藥的藥物的計(jì)量體積中含有能夠有效發(fā)揮所需治療作用的藥量?？梢杂糜诒景l(fā)明的制劑中的活性成分的非限制性實(shí)施例包括：(i)類固醇，例如，阿氰米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、丙酸氯倍他索、地夫可特、氟米松、脫氧米松(desoxymethasone)、地塞米松、氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松、氟米龍(fluometholone)、氟替卡松、氫化可的松、糠酸莫米他松、癸酸南諾龍、硫酸新霉素、雙甲丙酰龍、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍以及曲安奈德。優(yōu)選的類固醇是二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松或者莫米松糠酸酯。二丙酸倍氯米松(稱之為(INN)或者(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-氧-17-[2-(丙酸基)-乙?；鵠-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-12氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-丙酸(IUPAC))是特別優(yōu)選的。(ii)短效或者長(zhǎng)效的β2腎上腺素促效藥。長(zhǎng)效的β2腎上腺素促效藥(LABAs)包括福莫特羅、沙美特羅和它們的鹽，例如福莫特羅富馬酸酯、沙美特羅昔萘酸酯。短效的β2腎上腺素促效藥包括羥甲叔丁腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素和它們的鹽，例如羥甲叔丁腎上腺素硫酸鹽。(iii)抗膽堿能劑，例如毒蕈堿性受體拮抗劑,例如dexpyrronium溴化物，格隆溴銨，異丙托銨溴化物，氧托溴銨以及噻托溴銨。(IV)其它藥品，例如ACE抑制劑，乙酰膽堿酯酶抑制劑，α-阻滯劑，鎮(zhèn)痛劑例如類鴉片活性肽、血管內(nèi)壓II受體阻滯劑，抗心律失常藥、抗生素、抗癌藥，抗凝固劑，抗抑郁藥、鎮(zhèn)吐藥、抗組織胺藥、抗真菌藥、抗炎藥、抗精神病藥、抗病毒藥、二膦酸鹽、鈣通道阻滯劑、利尿劑、多巴胺促效藥、荷爾蒙藥物、降血糖藥(hypoglycaemics)、免疫球蛋白、白細(xì)胞三烯受體阻滯劑、局部麻醉藥、黏液溶解藥、鎮(zhèn)靜劑促效藥以及鴉片解毒劑、硝酸鹽、NMDA受體阻滯劑、核酸、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、多肽、鉀通道調(diào)節(jié)劑、血清素促效藥、血清素阻滯劑、戒煙藥以及類交感神經(jīng)藥。需要輸送活性成分的治療有效量，這個(gè)量會(huì)根據(jù)活性成分的性質(zhì)而不同。典型的范圍是1μg到1mg。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鼻部氣霧劑裝置提供至少50μg、更優(yōu)選至少60μg、最優(yōu)選至少70μg的活性成分的輸送劑量。同時(shí)提供所需的“軟噴霧”。本發(fā)明的藥物制劑的推進(jìn)劑優(yōu)選是氫化氟代烷(HFA)推進(jìn)劑，更優(yōu)選是P134a(1,1,1,2-四氟乙烷),P227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或者它們的混合物。其它的氫氟碳化合物、烴或者脂肪族氣體(例如丁烷或者二甲基醚)可以根據(jù)需要而加入以改善推進(jìn)劑性質(zhì)。但是優(yōu)選P134a和/或P227是存在的唯一推進(jìn)劑。推進(jìn)劑優(yōu)選占制劑總重量的80％至99％w/w,更優(yōu)選是90至98％w/w。本發(fā)明適用于用于輸送所有類型藥物制劑的鼻噴裝置，但是特別有效的是輸送包括用于活性成分的助溶劑的藥物制劑。通常設(shè)有助溶劑，以便溶解活性成分，因此助溶劑的正確性質(zhì)將取決于活性成分的性質(zhì)。然而，助溶劑優(yōu)選是C2-6脂肪醇，例如乙醇或者丙二醇，優(yōu)選是乙醇。根據(jù)需要，助溶劑的用量要足以基本溶解制劑中存在的所有藥物，并在市售氣霧劑產(chǎn)品所需要經(jīng)歷的一時(shí)間段和條件內(nèi)仍然保持藥物溶解。優(yōu)選溶劑的量是即使在降至-20℃時(shí)也能防止活性成分脫溶。溶劑優(yōu)選是無(wú)水的，雖然在例如藥物制造過(guò)程中成分吸收了痕量的水是可以接受的。無(wú)水乙醇是特別優(yōu)選的。助溶劑優(yōu)選是乙醇，相對(duì)于制劑的總重量，其含量典型地在1-20％w/w，更優(yōu)選6-15％w/w，最優(yōu)選是大約8％w/w。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，藥物制劑包括二丙酸倍氯米松，乙醇和選自1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(P227)和它們的混合物的推進(jìn)劑。該制劑通常用于預(yù)防和/或治療季節(jié)性花粉癥(包括花粉熱)和常年性鼻炎?；钚猿煞侄岜堵让姿稍诒景l(fā)明制劑中的用量通常是治療用的有效量，也就是給病人用藥的藥物的計(jì)量體積中含有能夠有效發(fā)揮所需治療作用的藥量。相對(duì)于制劑的總重量，該氣霧劑制劑優(yōu)選含有0.02％至0.6％w/w、更優(yōu)選是0.05％至0.5％w/w的二丙酸倍氯米松。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑包括0.02％至0.6％w/w的二丙酸倍氯米松，1％至20％w/w的乙醇和80-99％w/w的推進(jìn)劑，其中重量百分比是按照氣霧劑的總重量計(jì)的。特別優(yōu)選的制劑基本是由二丙酸倍氯米松，乙醇以及選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和它們的混合物的推進(jìn)劑構(gòu)成的；更優(yōu)選的是該制劑是由這些組分組成。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選基本沒(méi)有表面活性劑。表面活性劑通常添加至懸浮液來(lái)穩(wěn)定懸浮液。但是當(dāng)本發(fā)明的制劑是溶液的時(shí)候，不需要表面活性劑。然而，在不會(huì)對(duì)制劑造成負(fù)面影響的情況下，少量也是允許的。優(yōu)選地，該制劑含有不超過(guò)制劑總重量的0.0005％w/w的表面活性劑。優(yōu)選的制劑中不含有表面活性劑。據(jù)認(rèn)為，明顯量的表面活性劑的存在對(duì)于二丙酸倍氯米松溶液制劑來(lái)說(shuō)是不理想的，因?yàn)楸砻婊钚詣?例如油酸和卵磷脂)被認(rèn)為當(dāng)活性成分溶解在推進(jìn)劑和乙醇的混合物中時(shí)促進(jìn)活性成分的化學(xué)降解。本發(fā)明的藥物制劑是可以通過(guò)將所需量的活性成分溶解在所需量的助溶劑中并伴以攪拌或者超聲波處理來(lái)制備。然后通過(guò)采用傳統(tǒng)的冷填充或者壓力填充法來(lái)填充氣霧劑罐。本發(fā)明提供一種用于將藥物制劑以計(jì)量的劑量輸送給鼻腔的鼻噴裝置。該裝置包括加壓的氣霧劑罐。這種罐在該領(lǐng)域是已知的，并且可以買到。氣霧劑罐3一般由鋁或者鋁合金構(gòu)成。氣霧劑罐3的內(nèi)表面可以涂有碳氟化合物的聚合物(例如PTFE或者FEP)，任選地與無(wú)氟聚合物(例如PES)一起以促進(jìn)粘附。罐包括藥瓶，該藥瓶裝有包含活性成分和推進(jìn)劑的藥物制劑。氣霧劑罐還包括具有閥桿的計(jì)量閥，該閥桿相對(duì)于藥瓶可以軸向移位以使藥物制劑的計(jì)量劑量通過(guò)閥桿分配。該裝置還包括用于氣霧劑罐的致動(dòng)器，所述致動(dòng)器包括具有接收部的桿狀塊，所述氣霧劑罐的閥桿容納到所述接收部中并且軸向設(shè)置，并且可以相對(duì)于所述氣霧劑罐的藥瓶移位以便致動(dòng)所述氣霧劑罐的計(jì)量閥。所述桿狀塊還限定用于藥物制劑的排出噴嘴、傳送通道，所分配劑量的藥物制劑能夠通過(guò)傳送通道從閥桿到達(dá)排出孔。致動(dòng)器還包括用于所述氣霧劑噴霧的輸送出口(例如鼻部件)，所述排出孔布置成引導(dǎo)所述氣霧劑噴霧穿過(guò)所述輸送出口。根據(jù)本發(fā)明，該裝置適于產(chǎn)生出所分配劑量的制劑成分的氣霧劑噴霧，該氣霧劑噴霧優(yōu)選具有在距所述排出孔30mm的距離處測(cè)量的不大于40mN的噴射力。參照?qǐng)D1，根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置1基于普通的加壓計(jì)量劑量吸入器(pMDI)，但是改變成用于鼻腔用途，而不是用于經(jīng)由口吸入的用途。因此，該裝置1包括致動(dòng)器2，該致動(dòng)器2容納著裝有用于輸送給用戶鼻腔的藥物制劑的氣霧劑罐3。氣霧劑罐3構(gòu)成為標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)和規(guī)格，并且包括裝有藥物制劑的基本上圓筒形的藥瓶主體4。氣霧劑罐3充有如上所述的藥物制劑。藥瓶主體4設(shè)有套圈5，該套圈夾在主體的唇部上以在壓力下氣密密封藥物制劑。氣霧劑罐3的套圈5設(shè)有計(jì)量閥6，該計(jì)量閥6設(shè)計(jì)成對(duì)于閥6的每次致動(dòng)給用戶輸送計(jì)量的量的藥物制劑。計(jì)量閥6為可以從制造商(例如ConsortMedicalplc和3MDrugDeliverySystems)買到的已知類型。對(duì)于適用于在本發(fā)明的裝置中的計(jì)量閥的其它細(xì)節(jié)，參見WO99/47195。閥6總體上包括計(jì)量腔室7(在圖1中不可見，但是在WO99/47195的圖2中示出)和呈從套圈5向外伸出的窄管形式的閥桿8。通過(guò)使得閥桿8克服閥彈簧9的作用移位到閥體中而致動(dòng)計(jì)量閥6，以使得計(jì)量的量的藥物制劑能夠通過(guò)桿8從計(jì)量腔室中排出。藥物制劑的推進(jìn)劑組分通過(guò)在向大氣釋放時(shí)蒸發(fā)來(lái)使得活性成分霧化。在使閥桿8在閥彈簧9的作用下回到其起始位置時(shí)，計(jì)量腔室7則被重新填充藥物制劑。還參照?qǐng)D1，氣霧劑罐3被接收在致動(dòng)器2的主體10的開口端中，并且閥桿8被接收在致動(dòng)器2的桿狀塊11中并且由桿狀塊11軸向定位。致動(dòng)器主體10為模制塑料部件，并且桿狀塊11形成為從致動(dòng)器主體10的封閉端豎立的凸出部。桿狀塊11包括構(gòu)成為與氣霧劑罐3的閥桿8干涉配合的圓筒形接收部。致動(dòng)器主體10總體上限定了具有大致圓形橫截面的套筒狀部分，在該套筒狀部分內(nèi)氣霧劑罐3可以相對(duì)于桿狀塊11和閥桿8軸向移位以致動(dòng)計(jì)量閥6。氣霧劑罐3在其非閥端部處的部分在使用中保持暴露出，從而用戶能夠施加手動(dòng)壓力以使得氣霧劑罐相對(duì)于閥桿移位。雖然在上述方面中是類似的，根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置1在兩個(gè)重要方面與普通pMDI不同。首先，致動(dòng)器主體10限定了呈鼻部件12(而不是口部件)形式的輸送出口，用于將霧化的藥物制劑輸送給鼻腔。輸送出口可以為用于插入到鼻孔中的管狀鼻部件，并且鼻部件的圓形端部的內(nèi)徑可以為5至7.5mm，優(yōu)選大約7.2mm。輸送出口、輸送孔和傳送通道可以相互對(duì)準(zhǔn)，也就是說(shuō)它們可以具有基本上相同的軸線。輸送出口的軸線相對(duì)于氣霧劑罐和桿狀塊的接收部可以基本上垂直，或者處于從大約20°至垂直的角度。優(yōu)選的是，鼻部件12的軸線與致動(dòng)器主體10的套筒狀部分限定了大約80°的角度。鼻部件12直接面對(duì)著桿狀塊11，使得在閥桿處產(chǎn)生出的氣霧劑噴霧可以通過(guò)鼻部件12輸送到鼻腔中。第二，根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置1與普通pMIDs的不同之處在于桿狀塊11的設(shè)計(jì)。普通pMDI的桿狀塊模制有面對(duì)著輸送出口的排出孔，并且排出孔與桿狀塊的接收部流體連通，使得藥物制劑能夠從氣霧劑罐穿過(guò)輸送出口通過(guò)。通過(guò)比較，根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置1具有桿狀塊11，該桿狀塊設(shè)有傳送通道13(未在圖1中完全示出)，藥物制劑能夠從氣霧劑罐3通過(guò)該傳送通道、通過(guò)鼻部件12而進(jìn)入到用戶的鼻腔中。在圖1中，該桿狀塊11示出了傳送通道13的第一部分14從在桿狀塊11的接收部下方的儲(chǔ)槽15延伸到限定了凹部16的開口中。儲(chǔ)槽15優(yōu)選是圓化的以幫助防止堵塞。如在下面更詳細(xì)描述的那樣，凹部16用來(lái)接收塑料模制插入件17，該插入件17限定了傳送通道13的第二部分18和排出孔19(要指出的是，在圖1中沒(méi)有去掉插入件17)。第一部分14和第二部分18(在圖3中)一起限定了傳送通道13，藥物制劑能夠從氣霧劑罐3通過(guò)該傳送通道、流經(jīng)鼻部件12而進(jìn)入到用戶的鼻腔中。也就是說(shuō)，傳送通道13具有與桿狀塊11的儲(chǔ)槽15流體連通的第一部分14和與排出孔19流體連通的第二部分18，第二部分18和排出孔19由單獨(dú)的插入件限定，該插入件被接收在形成于致動(dòng)器的桿狀塊中的開口內(nèi)。圖3為與圖1類似的視圖，但是切除了插入件17以示出傳送通道的第二部分18和排出孔19。還可以更清楚地看出，儲(chǔ)槽15比桿狀塊11的接收部更窄，以便使得氣霧劑罐的閥桿8軸向定位(在圖3中未示出)。插入件17的端部設(shè)有徑向凸緣，彈性套筒20從該徑向凸緣以與傳送通道13的第二部分18和排出孔19共軸的關(guān)系延伸。彈性套筒20在凹部16中提供干涉配合?？蛇x的是或者另外，插入件17可以設(shè)有用于與形成在桿狀塊中的相應(yīng)裝置接合的機(jī)械鎖定裝置，例如環(huán)形凸緣(參見在圖4中的凸緣21)，該環(huán)形凸緣布置成鎖定到形成在凹部16的側(cè)壁中的相應(yīng)環(huán)形溝槽中。傳送通道13的第二部分18和排出孔19示出為由單獨(dú)的插入件17來(lái)限定，該插入件被接收在形成于致動(dòng)器2的桿狀塊11中的開口內(nèi)。這種結(jié)構(gòu)可以提供多個(gè)好處。例如，可以僅通過(guò)改變插入件的設(shè)計(jì)來(lái)構(gòu)成鼻噴裝置。另外，與鼻噴裝置的其它部件相比，插入件可以制成為具有更小的公差。這樣，可以降低在該裝置的噴射力值和所輸送的劑量的個(gè)體之間(unit－to－unit)的變化。但是，本發(fā)明的裝置不限于單獨(dú)的插入件，并且傳送通道13的第一部分14和第二部分18可以一體地形成為整體結(jié)構(gòu)?？梢酝ㄟ^(guò)注射模塑來(lái)生產(chǎn)出這種整體結(jié)構(gòu)。傳送通道13優(yōu)選為圓形橫截面。該橫截面還優(yōu)選朝著排出孔19逐漸變小。傳送通道13可以例如朝著排出孔端部逐漸變小以使得腔室的側(cè)壁限定的角度為0.5至3°，優(yōu)選為1°。認(rèn)為可以通過(guò)使得腔室以這種方式逐漸變小來(lái)降低堵塞的危險(xiǎn)。也可以通過(guò)避免在流道中形成尖銳角部來(lái)降低堵塞危險(xiǎn)。另一個(gè)優(yōu)選特征是其最大橫向尺寸為1.0至3.0mm，優(yōu)選為1.2至2mm，最優(yōu)選為約1.5mm。傳送通道13的長(zhǎng)度為3至20mm，更優(yōu)選為4mm至15mm，更優(yōu)選為4至10mm，并且最優(yōu)選為大約7mm。傳送通道13用作膨脹腔室，以用于尤其是與采用沒(méi)有膨脹腔室的裝置所產(chǎn)生出的噴霧相比、通過(guò)降低噴霧的噴射力值來(lái)改變氣霧劑噴霧的噴射特性。排出孔19的直徑為0.15至0.65mm，優(yōu)選為0.20至0.50mm，并且最優(yōu)選為大約0.4mm。認(rèn)為小于0.15mm的排出孔容易堵塞。在傳送通道13的出口端和出口孔的開口之間測(cè)量出的出口孔的長(zhǎng)度(也被稱為“成型段長(zhǎng)度(landlength)”)為0.5至1.0mm，優(yōu)選為0.6至0.9mm，并且最優(yōu)選為大約0.65mm。出口孔的長(zhǎng)度被認(rèn)為是重要的，因?yàn)樗鼑?yán)重影響了氣霧劑噴霧的形狀。集中的噴霧在確保將大部分劑量輸送給用戶的鼻腔并且不會(huì)留在致動(dòng)器2的表面上方面是重要的。圖4為橫截面圖，示出了適于供在圖1和3中所示的鼻噴裝置使用的插入件17。相同的附圖標(biāo)記表示相同或相應(yīng)的元件。插入件17的長(zhǎng)度不僅影響傳送通道13的體積，而且還改變輸送出口12與排出孔19的距離。認(rèn)為在該距離減小時(shí)(例如通過(guò)采用更長(zhǎng)的插入件)輸送給用戶鼻腔的劑量的比例更大。如pMDI的正常操作那樣，在使用上述鼻噴裝置1之前，用戶搖晃該裝置1數(shù)次。為了使用該裝置1，用戶將鼻部件12插入到鼻孔中，并且按壓氣霧劑罐3的暴露端部。罐3相對(duì)于閥桿8的移位使得計(jì)量閥6致動(dòng)，并且從在氣霧劑罐3中的計(jì)量腔室中排出計(jì)量的量的藥物制劑。在最終通過(guò)排出孔19和鼻部件12排出之前，制劑穿過(guò)儲(chǔ)槽15進(jìn)入到通道13中，在通道13它受到受控膨脹。如上面所述那樣，本發(fā)明提供了一種鼻噴裝置，在該鼻噴裝置中，通過(guò)給裝置提供軟噴射特性來(lái)避免了采用基于推進(jìn)劑的制劑的常見的令人不舒服的效果；由此意味著在與排出孔19距離30mm處測(cè)量出的噴射力值不大于40mN。最小的噴射力不是那么至關(guān)重要的，并且可以為任意非零正值。優(yōu)選的是，在與排出孔19距離30mm處被測(cè)量的噴射力為10至40mN。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種軟噴射可以被用戶很好地容忍，并且使得pMDI技術(shù)能夠應(yīng)用于鼻腔輸送藥物，由此避免了與泵致動(dòng)裝置有關(guān)的缺點(diǎn)。通過(guò)如上面所述的傳送通道的孔直徑、成型段長(zhǎng)度和幾何形狀的適當(dāng)組合可以實(shí)現(xiàn)所期望的噴射力值。具體地說(shuō)，孔徑越小則噴射力值越低。但是，優(yōu)選采用傳送通道的更長(zhǎng)的成型段長(zhǎng)度和幾何形狀，使得橫向尺寸朝著排出孔逐漸變小。而且，必須獲得平衡以便防止活性成分沉積在該裝置的內(nèi)表面上，這又會(huì)導(dǎo)致劑量均勻性降低甚至該裝置堵塞。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，排出孔的直徑為0.15至0.65mm，長(zhǎng)度為0.5至1.0mm，而傳送通道的橫向尺寸朝著排出孔端部逐漸變小。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由在這里所述的裝置所保留的活性成分劑量的比例不大于40％，優(yōu)選不大于30％，并且更優(yōu)選不大于20％。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)不大于20％、優(yōu)選不大于10％的情況下，該裝置所輸送的劑量均勻性是可接受的。噴射力值為在通常距排出孔19為30mm的預(yù)定距離處測(cè)量出的值。可以采用普通的技術(shù)來(lái)測(cè)量噴射力值，例如采用與數(shù)字測(cè)壓元件聯(lián)接的沖擊板，例如可以從英國(guó)諾丁漢CopleyScientific有限公司買到的CopleySFT1000噴射力測(cè)試器。該裝置包括與數(shù)字測(cè)壓元件聯(lián)接的圓形沖擊板，以便測(cè)量作用在沖擊板上的力。該裝置包括可動(dòng)托架，噴射裝置安裝至所述托架，從而其噴射出口面對(duì)著沖擊板并且在沖擊板上對(duì)中。然后致動(dòng)該噴射裝置，并且測(cè)壓元件測(cè)量該噴射的噴射力值。在溫度為25℃、壓力為101kPa并且相對(duì)濕度為50％的控制條件下測(cè)量出噴射力值。沖擊板以豎直取向安裝。噴射裝置安裝在可動(dòng)托架中，從而該裝置的排出孔設(shè)置在距沖擊板30mm的位置處。然后致動(dòng)噴射裝置，并且記錄下沖擊板的最大壓縮力。針對(duì)每個(gè)所要測(cè)試的裝置測(cè)量六次致動(dòng)。將這六個(gè)數(shù)值的平均值記錄為該裝置的噴射力值。優(yōu)選采用70mm/s的致動(dòng)速度和7000m/s2的加速度獲得這些測(cè)量值，但是由于噴射力不會(huì)受到這些變量的明顯影響，所以這不是至關(guān)重要的。實(shí)施例實(shí)施例1采用各種致動(dòng)速度和加速度測(cè)量根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置的噴射力值。所測(cè)試的裝置為在圖1和3中所示的類型，并且構(gòu)成有內(nèi)徑為8.2mm的鼻部件。桿狀塊插入件具有大體上在圖4中所示的形狀。孔的尺寸為0.4mm，并且插入件長(zhǎng)度為10mm。該裝置裝載有構(gòu)成用來(lái)提供80μg劑量(出自閥)的二丙酸倍氯米松。溶液制劑由作為活性成分的二丙酸倍氯米松、作為助溶劑的每次致動(dòng)4.8mg的乙醇和作為推進(jìn)劑的每次致動(dòng)55.1mg的P134a構(gòu)成。為了比較，采用相同種類的致動(dòng)速度和加速度還測(cè)量出用于三種市售手動(dòng)泵式鼻噴裝置的噴射力值。在表1中總結(jié)概括了所測(cè)試裝置的細(xì)節(jié)。表1：裝置依據(jù)上述測(cè)試過(guò)程，利用從英國(guó)諾丁漢CopleyScientific有限公司買到的CopleySFT1000噴射力測(cè)試器進(jìn)行測(cè)試。根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置(實(shí)施例1)利用從美國(guó)Marlborough,MA的ProverisScientific公司獲得的VereoMDx自動(dòng)致動(dòng)系統(tǒng)致動(dòng)以便測(cè)試。手動(dòng)泵類型的鼻噴裝置(比較實(shí)施例1－3)利用從美國(guó)Marlborough,MA的ProverisScientific公司獲得的VereoMDx自動(dòng)致動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行致動(dòng)。在表2中給出了用于測(cè)試的致動(dòng)速度和加速度以及測(cè)試的結(jié)果。在圖5中也示出了這些結(jié)果，該圖為繪制出噴射力值(豎直軸)相對(duì)于致動(dòng)設(shè)定值的圖表。從該圖表中可以看出，用于手動(dòng)泵式鼻噴裝置的噴射力值隨著致動(dòng)參數(shù)而顯著變化，但是這對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置不是這樣(在圖5中的NQVAR80μg)。表2：噴射力值對(duì)于所測(cè)試的所有四個(gè)裝置在這些結(jié)果上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以尋找在噴射力值數(shù)據(jù)中的顯著的變化來(lái)源。采用下面的公式來(lái)進(jìn)行ANOVA(變量分析)。yijk＝μ+Ti+Vj+αk+(vα)jk+(TV)ij+(Tα)ik+(TVα)ijk+εijk(公式1)其中μ為整體平均值，yijk為針對(duì)第i個(gè)裝置、第j個(gè)速度和第k個(gè)加速度的噴射力值，Ti為第i個(gè)裝置，Vj為第j級(jí)速度，αk為第k級(jí)加速度，vαjk為速度和加速度的相互作用，TVij為裝置和速度的相互作用，Tαik為裝置和加速度的相互作用，Tvαijk為裝置、速度和加速度的相互作用，以及ε為誤差項(xiàng)。ANOVA產(chǎn)生出用于每個(gè)可能的變化來(lái)源的F的值。在表3中記錄了F值和相關(guān)的p值。表3：所測(cè)試的所有裝置的統(tǒng)計(jì)分析來(lái)源Fp-值顯著？裝置71.73<0.0001是速度75.89<0.0001是加速度2.260.1074否速度*加速度0.300.8806否裝置*速度12.83<0.0001是裝置*加速度1.040.4032否裝置*速度*加速度1.670.0758否從表3中可以看出，噴射力值數(shù)據(jù)明顯受到所使用的具體裝置、致動(dòng)速度以及該裝置和致動(dòng)速度的相互作用的影響。隨后只是針對(duì)手動(dòng)泵式鼻噴裝置(比較實(shí)施例1至3)進(jìn)行減小的ANOVA。采用下面的公式：yijk＝μ+Ti+Vj+αk+(vα)jk+εijk(公式2)其中μ為整體平均值，Ti為第i個(gè)裝置，Vj為第j級(jí)速度，αk為第k級(jí)加速度，vαjk為速度和加速度的相互作用，以及ε為誤差項(xiàng)。在表4中記錄了F值和相關(guān)的p-值。表4：手動(dòng)泵式鼻噴裝置的統(tǒng)計(jì)分析來(lái)源Fp-值顯著？裝置1.560.2127否速度73.41<0.0001是加速度2.050.1323否速度*加速度0.100.9811否從表4中可以看出，致動(dòng)速度為手動(dòng)泵式鼻噴裝置的噴射力值變化的顯著來(lái)源。針對(duì)根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置(實(shí)施例1)還進(jìn)行減小的ANOVA。采用下面的公式：yijk＝μ+vj+αk+(vα)jk+εijk(公式3)其中μ為整體平均值，Vj為第j級(jí)速度，αk為第k級(jí)加速度，vαjk為速度和加速度的相互作用，以及ε為誤差項(xiàng)。在表5中記錄了F值和p-值。表5：根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置的統(tǒng)計(jì)分析來(lái)源Fp-值顯著？速度0.430.6541否加速度0.960.3903否速度*加速度1.400.2500否從表5中可以看出，致動(dòng)速度、致動(dòng)加速度以及在致動(dòng)速度和加速度之間的相互作用都被認(rèn)為不是噴射力值變化的顯著來(lái)源。因此，根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置其優(yōu)點(diǎn)在于噴射力值恒定，而與致動(dòng)速度和/或加速度無(wú)關(guān)。該優(yōu)點(diǎn)在非常年幼和年老的用戶使用時(shí)尤其重要，這些人群難以反復(fù)用恒定的速度致動(dòng)該裝置。實(shí)施例2-5在具有不同桿狀塊插入件的、圖1和3中所示的那種測(cè)試裝置上進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)試。這些裝置每個(gè)都構(gòu)成有內(nèi)徑為7.2mm的鼻部件。每個(gè)裝置的桿狀塊插入件具有大體上在圖4中所示的形狀，并且在表6中給出了尺寸?？椎某叽鐬?.4mm，插入件長(zhǎng)度為10mm，成型段長(zhǎng)度為0.65mm，并且頂端直徑為6.4mm。該裝置裝有構(gòu)成用來(lái)提供100μg劑量(出自閥)的二丙酸倍氯米松的HFA氣霧劑罐。溶液制劑由作為活性成分的二丙酸倍氯米松、作為助溶劑的每次致動(dòng)4.8mg乙醇和作為推進(jìn)劑的每次致動(dòng)55.1mg的P134a構(gòu)成。表6：裝置實(shí)施例號(hào)排出孔直徑(mm)插入件長(zhǎng)度(mm)實(shí)施例20.225實(shí)施例30.2210實(shí)施例40.45實(shí)施例50.410比較實(shí)施例40.75比較實(shí)施例50.710采用上面給出的測(cè)試程序來(lái)測(cè)試這些鼻噴裝置的噴射力值。測(cè)試結(jié)果在圖7中示出。表7：噴射力值和RSD可以看出，所有四個(gè)實(shí)施例提供了不大于40mN的噴射力值。兩個(gè)比較實(shí)施例提供了超過(guò)該數(shù)值的噴射力值，并且因此不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在所有情況下，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)小于20％。要理解的是，根據(jù)本發(fā)明的鼻噴裝置的噴射力值在很大程度上取決于桿狀塊插入件的尺寸和形狀。通常，對(duì)于任意給定的劑量大小而言，孔直徑越小并且插入件長(zhǎng)度越短則可以實(shí)現(xiàn)越低的噴射力值。還測(cè)試這些鼻噴裝置的噴射物質(zhì)均勻性(SCU)以測(cè)量所輸送的活性成分劑量中的變化。在表8中給出了該測(cè)試的結(jié)果。表8輸送的劑量可以看出，所有經(jīng)過(guò)測(cè)試的實(shí)施例和比較實(shí)施例通過(guò)致動(dòng)器提供至少70μg的輸送劑量，并且具有可接受的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)。另外，在所有的情況下，通過(guò)閥輸送的劑量的小于40％保持在致動(dòng)器的表面上。插入件長(zhǎng)度為10mm的實(shí)施例2和4在致動(dòng)器中保持的劑量明顯減少。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3