技術領域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥用或獸藥用組合物，含有十六酰胺乙醇。
背景技術：
：：近年來，“神經(jīng)免疫原性炎癥”的概念廣泛發(fā)展，對于該廣泛普及型組織炎癥，生物機理的理解取得了重大的進步。該組織炎癥最初由初級感覺神經(jīng)元末端的給定物質(zhì)的釋放引起。此外，已經(jīng)顯示小直徑敏感纖維參與神經(jīng)免疫原性炎癥現(xiàn)象，該纖維對存在于紅辣椒中的辣椒素-植物類香草素(vanilloid)作出響應，提供由上述神經(jīng)纖維釋放的神經(jīng)肽，尤其是代表造成產(chǎn)生外周神經(jīng)免疫原性炎癥的主要肽的，P物質(zhì)(SP)和與降鈣素基因相關的肽(CGRP)。在人和動物的大量影響外周器官組織的疾病中，調(diào)整疼痛和/或瘙癢兩種感覺神經(jīng)元的興奮性的可能性，通常具有相關的和增加的治療重要性。因而，最近研究把重點放在稱為“TRPV”的特殊受體族，尤其是先前作為辣椒素受體VR1被公知的受體TRPV1，在神經(jīng)性炎癥的進程中，尤其是在其伴隨痛覺過敏現(xiàn)象的進程中所起到的作用。從臨床觀點看，關于神經(jīng)免疫原性炎癥機理的新認知的成果是，對下述疾病有極大影響：腸易激綜合癥、間質(zhì)性膀胱炎、外陰痛(vulvodynias)和前庭痛(vestibulodynias)、外陰前庭炎、慢性非細菌性前列腺炎(chronicabacterialprostatitis)、子宮內(nèi)膜病變、重癥肌無力、影響關節(jié)的外傷性關節(jié)病或退行性關節(jié)病或免疫原發(fā)性關節(jié)病、軟骨組織和附韌帶結構的新神經(jīng)支配和新血管生成引起的椎間盤疼痛疾病、腦膜組織炎癥引起的頭痛癥狀、口腔和牙髓的黏膜和粘膜皮膚組織的炎癥、伴隨PFAPA型自發(fā)性炎癥的周期性發(fā)燒(尤其包括兒科)、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、腹膜炎和/或剖腹術和/或腹腔鏡手術引起的粘連癥。近年來生物研究給出的觀點是對下述情形感興趣：涉及在皮膚上的急性和慢性神經(jīng)免疫原性炎癥，以及神經(jīng)免疫原性皮膚炎癥和心因性刺激如緊張間的牽連，其在大腦和皮膚之間形成了越來越明確地緊密聯(lián)系非常感興趣。這在人和獸醫(yī)領域?qū)ο率黾膊≈\劃創(chuàng)新性藥理方法是非常重要的：具有瘙癢、發(fā)熱、局部刺激、皮疹等癥狀的各種紅斑鱗狀性皮炎(特應性皮炎、刺激性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎)和真皮-表皮水平尤其是結締組織上的肉芽腫性慢性炎癥疾病。脊髓神經(jīng)結構水平上的神經(jīng)炎以小膠質(zhì)細胞的激活和增殖為特征，小膠質(zhì)細胞靜態(tài)時通常存在于脊髓水平，上述激活通常由慢性和/或神經(jīng)性疼痛而引起，同時發(fā)生相關的習慣性源自周圍神經(jīng)系統(tǒng)疼痛刺激的放大，或上述激活由局部腦損傷和由小膠質(zhì)細胞釋放的炎癥介質(zhì)尤其是促炎癥細胞因子TNF-alpha、白細胞介素IL-1beta和NGF造成的神經(jīng)退行變性而引起。脊髓水平上的小膠質(zhì)細胞的激活和增殖過程進一步在神經(jīng)痛后續(xù)損害脊髓相同神經(jīng)結構的測定中起到了格外重要的作用，實際上，激活的小膠質(zhì)細胞保持了與脊髓神經(jīng)元強烈的細胞因子通訊。所有這一切都對下述疾病很重要：諸如骨髓腔狹窄和脊椎彎曲-伸展(頸椎過度屈伸損傷)引起的外傷性損傷的主要源于脊髓損傷的疾病，以及依賴顱內(nèi)神經(jīng)元損傷但由于位于脊髓(尤其是小膠質(zhì)細胞)上的細胞的激活的影響而導致頭痛(中樞神經(jīng)痛綜合征)和特定情形的強直癥狀的疾病都非常重要；尤其是，這些是與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥、腦卒中后遺癥、帕金森氏病和纖維肌痛綜合征等疾病相關的現(xiàn)象?，F(xiàn)今，更準確的定義為反應膠質(zhì)化的位于大腦神經(jīng)元結構水平的神經(jīng)炎，通常代表神經(jīng)系統(tǒng)學最重要的課題之一。尤其是，隨著觀察到神經(jīng)炎是由于大腦中存在諸如小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的非神經(jīng)元細胞的激活和增殖導致的，神經(jīng)炎進程存在和神經(jīng)退行性損傷間的因果關系被越來越清晰的定義，代表影響神經(jīng)元的退行性損傷的真實原因。而且，明顯的是，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活如何被諸如TNFα和IL1β的自分泌源親炎癥信號誘發(fā)和擴大。在許多影響CNS的諸如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、中風、顱腦外傷的退行性和外傷性疾病中，神經(jīng)炎已經(jīng)被認為是重要的致病因素。為了在藥理學上干預組織神經(jīng)免疫原性炎癥、脊髓神經(jīng)炎或顱內(nèi)神經(jīng)結構神經(jīng)炎導致的疾病，一種高度創(chuàng)新的方法在于，采用激活控制外周和中樞敏感化神經(jīng)細胞的非神經(jīng)元細胞的各種機制作為手段來調(diào)節(jié)，從而沒有必要直接作用于神經(jīng)元。此外，必須考慮的是，特別地，屬于免疫系統(tǒng)的許多非神經(jīng)元細胞，諸如小膠質(zhì)細胞，適當激活后能夠表達大麻素CB2受體。近年來，內(nèi)源大麻素花生四烯酸甘油酯(2-AG)已經(jīng)被認作是實際的內(nèi)源性大麻素CB2受體配體，因而，被認為是能夠調(diào)節(jié)與外周和脊髓神經(jīng)元敏感化過程嚴格相關的免疫祖細胞的激活和增殖響應的內(nèi)源性物質(zhì)。因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種用于治療外周器官和中樞水平的神經(jīng)原性炎癥或神經(jīng)炎相關疾病的藥物組合物。一種含有如所附權利要求限定的十六酰胺乙醇的組合物能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的，其詳細說明構成本發(fā)明說明書的基本部分。附圖說明圖1是說明使用PEA和使用按照本發(fā)明超微?；疨EA治療后的動物血清中的PEA濃度隨時間變化的曲線；圖2是說明使用PEA或使用按照本發(fā)明超微?；疨EA治療后的動物血清中的2-AG(2-花生四烯酸甘油酯)濃度隨時間變化的曲線；圖3是原始PEA的MDSC(ModulatedDifferentialScanningCalorimetry，調(diào)制差示掃描量熱法)曲線；圖4是根據(jù)本發(fā)明的超微粒化PEA的MDSC曲線；圖5是原始PEA的XRD(X-RayDiffraction，X射線衍射圖)曲線；圖6是根據(jù)本發(fā)明的超微?；疨EA的XRD曲線。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物含有超微粒十六酰胺乙醇(PEA)，其中超過90％重量份的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，與已知含有微粒PEA的組合物相比，該組合物能夠于外周和中樞高效作用于神經(jīng)原性炎癥或神經(jīng)炎的炎癥疾病。十六酰胺乙醇，一種天然油脂性物質(zhì)，由于其易于傾向形成聚集體因此很難實施微?；椒ǎ欢?，在機械能研磨機中微粒化，易于加熱粉碎的顆粒，因此促成上述聚集現(xiàn)象，實際上與想要的將化合物顆粒尺寸減小到微米水平的目標相反。如先前歐洲專利EP1207870Bl中所記載，已經(jīng)能夠獲得微?；氖０芬掖?。盡管微?；腜EA與非微?；腜EA相比，在治療一些特定疾病上具有改進的特性，但是沒有得到如本發(fā)明治療神經(jīng)炎類型疾病的預期的效果。由于沒有詳細的理由說明，并且由于考慮到天然油脂性物質(zhì)微粒化過程中采用現(xiàn)有技術成功的希望低的不可置信，因而也沒有微?；皆匠鑫⒘Ａ介撝档膭訖C。實際上，在最初完成的實驗中已經(jīng)注意到，由于微?；皇抑挟a(chǎn)品顆粒延長的停留時間引起的溫度升高，產(chǎn)品傾向產(chǎn)生蠟狀團聚體，由此獲得更有效的微?；椒ㄊ潜仨毜摹Ｒ虼?，盡管該領域存在偏見，本發(fā)明令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，采用流體噴射微粒化方法(以下稱作超微?；?操作并且適當修改該方法的參數(shù)，有可能獲得更有效的微?；鏟EA顆粒尺寸的粒徑分布統(tǒng)計上比常規(guī)微?；椒ǐ@得的低。按照超微?；@得的產(chǎn)品與原始產(chǎn)品相對比，采用a)MDSC(ModulatedDifferentialScanningCalorimetry，調(diào)制式差示掃描量熱法)和b)XRD(X-RayDiffraction，X射線衍射)進一步表征，以檢測超微?；椒óa(chǎn)生的可能的結構改變。令人驚訝地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)超微粒化產(chǎn)品顯示了與原始產(chǎn)品完全不同的MDSC與XRD輪廓，因此證明超微?；蟮耐庥^是，不同的具有更高能量容量的晶型結構。更令人吃驚地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在與神經(jīng)性炎或神經(jīng)炎因此與外周和中樞相關的疾病中，同在歐洲專利EP1207870Bl中描述的微?；疨EA相比，該PEA具有的新粒徑輪廓以及具有以更高能量容量為特征的不同晶型結構與呈指數(shù)增長的藥理活性相對應。本發(fā)明的超微?；椒ㄊ窃诓捎脡嚎s空氣噴射，使用“螺旋技術”操作的流體噴射裝置(如，型號為的裝置)中完成，該裝置能夠使用動能代替機械能，以粉碎十六酰胺乙醇顆粒。該設備是常規(guī)設備，因此不再進一步描述。在上述的裝置中沒有可移動的零件，產(chǎn)品在粉碎磨盤內(nèi)保留非常短的時間；在微粒化腔室中產(chǎn)生的流體螺旋允許加速顆粒使它們達到顯著的高速，由此來產(chǎn)生足夠的能量以使它們相互之間通過相當大量的碰撞而粉碎，如本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的，在超微粒化過程的情況下，導致產(chǎn)生具有高能量容量的晶型外觀特征的晶型結構的改變；顆粒速度越高，產(chǎn)生的能量越高。在超微?；椒ㄖ?，該技術被進一步改進，具有如下特征：微?；皇业膬?nèi)直徑從200mm增加到300mm；流體噴射(空氣)壓力從7-8Bars增加到10-12Bars；產(chǎn)品進料從20-25Kg/h降低到9-12Kg/h。在一個具體實施方式中，十六酰胺乙醇在超微粒化步驟之前是在乙烯基聚合物的存在下結晶化。在該實施方式中，優(yōu)選的乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。可以在多種溶劑中發(fā)生結晶化，但是選擇的溶劑是乙醇。在另一優(yōu)選方式中，PEA和聚乙烯吡咯烷酮的比例大約是30:1。下述表I是超微?；疨EA對比根據(jù)歐洲專利EP1207870Bl獲得的微粒的粒徑范圍。表I為了測量粒徑，采用了運用弗勞恩霍夫理論計算的應用LALLS(LowAngleLaserLightScattering,小角度激光光散射)技術的激光粒徑分析儀(MalvernMastersizer)。對由上述方法得到的產(chǎn)品進行調(diào)制式差示掃描量熱法(MDSC，ModulatedDifferentialScanningCalorimetty,)和XRD(X-RayDiffraction,X射線衍射)測試。MDSC技術是眾所熟知的，原理和應用都已有記載，例如S.R.Rabel(S.R.若拜爾)等人，在JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis(《藥學與生物醫(yī)學分析雜志》),21(1999)339-345中。本專利申請描述的實驗采用設備TADSCQ200完成。由MDSC技術完成的差熱測量在原始產(chǎn)品和超微?；a(chǎn)品間顯示了顯著的差異，其差異在于外觀，超微?；a(chǎn)品在溫度101-103℃有放熱轉(zhuǎn)變的正峰，這是具有高能量容量結構的特征；原始產(chǎn)品中，該峰值相反的是負峰(見圖3和圖4)。該放熱轉(zhuǎn)變正峰不得不解釋為是由高能量容量的形態(tài)(在超微粒化過程中形成)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍芰咳萘康奶烊痪偷臒徂D(zhuǎn)變信號。超微?；疨EA的MDSC光譜分析似乎表明，由本發(fā)明超微?；椒ǐ@得的高能量晶型在室溫下非常穩(wěn)定，僅當溫度接近產(chǎn)品熔點時上述晶型轉(zhuǎn)變回原始低能量形態(tài)。由圖4在101-103℃的正峰表征的凈能量轉(zhuǎn)變，表明了該穩(wěn)定性。不同地是，應當注意在較低溫度的逐步轉(zhuǎn)變。用于研究產(chǎn)品固體狀態(tài)的由XRD技術(使用XPERT-PRO設備)完成的X-射線衍射測量，表明得到的衍射光譜存在特別顯著的區(qū)別；超微粒化產(chǎn)品的光譜證明其存在與原始產(chǎn)品不同的晶型結構(見圖5和圖6)。兩種產(chǎn)品中各個峰的位置和強度如下。生物部分生物化學實驗血液中劑量測量由一種內(nèi)源大麻素性物質(zhì)，花生四烯酸甘油酯(2-AG)來完成，其在調(diào)節(jié)能夠表達大麻素CB2受體的細胞的活性中有重要作用，這是許多屬于免疫系統(tǒng)的細胞如小膠質(zhì)細胞的示例。該實驗通過快速將溶于0.5％羥甲基纖維素的十六酰胺乙醇的含水懸浮液給藥畢爾格獵犬來完成。上述動物單獨分別給藥15mg/Kg的微?；０芬掖己统⒘；０芬掖?。在0(即將給藥十六酰胺乙醇前)、lh、2h、3h取血樣，將血樣離心分離并立即在-80℃冷凍。十六酰胺乙醇(PEA)和花生四烯酸甘油酯(2-AG)的劑量測量由Darmani(噠馬尼)等在Neuropharmacology(《神經(jīng)藥理學》)(2005)；48:1154-1163中描述的質(zhì)譜方法完成。數(shù)據(jù)見表II。表II令人驚訝地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)口服給藥超微?；氖０芬掖?，測定出血液中2-AG的快速、巨大增加(與基態(tài)水平相比增長超過400％)。與相同條件下給藥微?；０芬掖?增長約70％)相比，給藥超微?；０芬掖荚鲩L結果遠遠更高。沒有聯(lián)系任何理論，觀察到給藥后血液中十六酰胺乙醇的通過動力學導致微?；０芬掖寂c超微粒化十六酰胺乙醇間的結果基本相同，由此引起思考，給藥超微?；０芬掖己?-AG的巨大增長，依賴于給藥引起的在受血腦屏障和/或血脊髓屏障保護的神經(jīng)結構水平上2-AG的合成的增長。實際上，眾所共知2-AG的生物合成按需求主要在如脊髓和大腦的中樞神經(jīng)結構水平上。發(fā)明人已經(jīng)假定給藥超微粒化十六酰胺乙醇后，上述增長能引起或協(xié)同引起脊髓水平上隨后可觀測到的藥理影響。關于此點，本說明書下文將詳細論述。藥理活性外周神經(jīng)慢性炎癥伴隨神經(jīng)性疼痛坐骨神經(jīng)結扎-CCI(依照Costa(科斯塔)等，Pain(《疼痛》)2008；139:541-550記載完成)之后，對一系列變化的小鼠脊骨參數(shù)進行評估，隨后評估外周損傷以及相關的由外周慢性損傷導致的小膠質(zhì)細胞激活。尤其是，根據(jù)Costa等(見上文)描述的方法測量TNF-alpha、NGF、NF-kB，以及根據(jù)Fiorentino(費仁提撓)等2008；58(10):3100-3109描述的方法測量IL-1alpha。將微粒化十六酰胺乙醇以及超微?；０芬掖级紤腋∮谫x形劑中，通過管子進行口服治療。將測定結果對照僅用賦形劑治療的對照動物和僅用賦形劑治療的坐骨神經(jīng)結扎的動物。將0.5％的羧甲基纖維素溶液用作賦形劑。從坐骨神經(jīng)結扎開始，每天給藥賦形劑以及兩種不同的含有十六酰胺乙醇的懸浮液各一次。測試動物死亡并取樣脊髓區(qū)域后，上述的參數(shù)測量在坐骨神經(jīng)結扎的第10天完成。結果報告于表III。表III研究后數(shù)據(jù)表明，給藥超微?；疨EA與給藥微?；疨EA不同，能促使所有生化參數(shù)的基本正?；?。狗由于免疫原刺激造成的真皮-表皮組織急性炎癥使用豬蛔蟲自發(fā)致敏的小獵犬。在口服給藥十六酰胺乙醇之前，動物被整夜禁食。將動物按照每6個一組分成兩組；第一組(組A)口服給藥含0.5％羧甲基纖維素和10mg/Kg微?；０芬掖嫉恼承詰腋∫海坏诙M(組B)給藥懸浮于同樣賦形劑中的10mg/Kg超微?；０芬掖?。給藥十六酰胺乙醇之前和之后，在側(cè)胸區(qū)域皮內(nèi)注射AscS1抗原(100μg/mL)引起皮膚反應。皮內(nèi)注射AscS1抗原之前30分鐘，靜脈內(nèi)給藥2％伊文思藍(EvansBlue)的鹽溶液(0.4ml/Kg)，以使能顯現(xiàn)真皮反應區(qū)域。在兩組動物給藥十六酰胺乙醇之后，1、2、4、8和24小時前(0時刻)，分別用AscS1抗原引起真皮反應。注射AscS1抗原后十分鐘時測量真皮反應區(qū)域。數(shù)據(jù)見表IV。表IV該數(shù)據(jù)顯示治療后1-4小時時間段內(nèi)超微粒化PEA促使的皮膚反應抑制高于20％，對比從微?；疨EA得到的抑制幾乎為零。十六酰胺乙醇對鼠角叉萊膠-誘導肉芽腫而導致結締組織慢性炎癥的影響采用在大鼠皮下組織導入角叉萊膠浸濕海綿以誘導肉芽腫的藥理模型。該模型在DeFilippis(德菲利普斯)等的JCellMolMed.(《生化與分子生物學期刊》)2009；13(6):1086-1095中有描述。對不同的兩組動物，通過口服和通過以0.5％羧甲基纖維素的溶液為賦形劑經(jīng)由胃管分別給藥微?；统⒘；氖０芬掖?；第三組動物以相同模式僅給藥賦形劑。在0時刻(導入海綿前即刻)進行給藥，每12小時連續(xù)3天。給藥單位劑量是10mg/Kg。在導入海綿96小時后出現(xiàn)動物死亡，然后在肉芽腫組織(蛋白NGF表達)和背跟神經(jīng)中樞(蛋白質(zhì)TNF-alpha和蛋白質(zhì)NGF表達)水平測定與促疼痛介質(zhì)相關的生化參數(shù)。數(shù)據(jù)見表V。表V在該實施例中，與微?；疨EA相比，超微?；疨EA也促使NGF水平更顯著的降低。十六酰胺乙醇對小鼠急性和慢性腸炎的影響近期研究顯示，腸神經(jīng)系統(tǒng)異常如神經(jīng)變性和腸道神經(jīng)元細胞量減少，是腸易激綜合癥等胃腸疾病發(fā)病機制的關鍵要素。通過腹腔注射LPS(Lipopolysaccharide，脂多糖)誘導動物急性炎癥：給藥LPS18個小時后動物死亡。然而，對動物給藥DNBS(2,4-Dinitrobenzene,sulfonicacid,2,4-二硝基苯磺酸)誘導結腸水平的慢性炎癥。在該實施例中，動物給藥DNBS96小時后死亡。在急性模式中，給藥LPS前15分鐘和給藥LPS2小時后，給藥十六酰胺乙醇。然而，在慢性模式中，給藥DNBS96小時后每天給藥十六酰胺乙醇。在腸組織中測試TNF-alpha水平和柱狀細胞量的百分數(shù)變化。結果見表VI.表VI同樣，在該模式中，超微?；疨EA比微粒化PEA顯示了更顯著的活性。十六酰胺乙醇對小鼠以beta-淀粉樣蛋白誘導神經(jīng)炎的體內(nèi)影響已經(jīng)研究表明，體內(nèi)對小鼠給藥beta-淀粉樣蛋白誘導產(chǎn)生的神經(jīng)膠質(zhì)增生與阿爾茨海默氏病中顯現(xiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)增生一致。使用年齡范圍3-5個月的C57BL/6小鼠，將其分成3個組(按照每組20個動物)。其中兩組分別使用0.5％羧甲基纖維素溶液作賦形劑，將微?；０芬掖己统⒘；０芬掖加霉茏涌诜o藥。接種beta-淀粉樣蛋白后連續(xù)8天每天給藥。第三組僅給藥賦形劑。動物死亡后，通過熒光免疫檢驗法，在海馬組織勻漿中測量IL-1beta和NO2劑量水平。使用Esposito(塞普斯特)等BrJPharmacol.(英國藥理學會雜志)2007；151:1272-1279中記載的實驗方法。所得數(shù)據(jù)見表VII。表VII在該實施例中，超微?；疨EA也顯示了所測的生物參數(shù)水平明顯降低，而微?；疨EA僅顯示了邊緣活性。臨床結果十六酰胺乙醇對多發(fā)性硬化病患者控制其外周神經(jīng)性疼痛的影響為了評估十六酰胺乙醇對控制多發(fā)性硬化的神經(jīng)性疼痛的影響，將含有同樣賦形劑組成的片劑形式的微?；０芬掖己统⒘；０芬掖挤謩e對隨機的兩組病患(每組10人)給藥，上述病患都受到多發(fā)性硬化影響，患有下肢神經(jīng)性疼痛(神經(jīng)性疼痛綜合癥)，癥狀是觸物感痛、異常性疼痛、感覺異常、抽筋類疼痛和足感發(fā)熱；使用劑量是每天600mg共60天。在使用十六酰胺乙醇治療之前和結束后，用VAS(VisualAnalogueScale，視覺模擬評分法)測量疼痛強度。使用超微?；疨EA治療的患者，疼痛明顯顯著地降低。對使用超微?；０芬掖己臀⒘；０芬掖嫉臄?shù)據(jù)用Wilcoxon實驗進行統(tǒng)計學分析，所得結果顯示了很高的統(tǒng)計學意義(p＝0.001)。所得數(shù)據(jù)見表VIII。表VIII患者組(10人/組)治療前VAS(平均值)治療60天后VAS(平均值)微粒化十六酰胺乙醇6.524.22超微?；０芬掖?.522.85因此，本發(fā)明的目的是提供一種人或獸用藥物配方，含有如上所述超微粒化十六酰胺乙醇和藥學可接受賦形劑。在一個實施方式中，99重量％以上，或大約99.9重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米。在一個實施方式中，55％-65重量％，或59％-60重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于2微米。在一個實施方式中，13％-17重量％，或14％-15重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于1微米。在一個實施方式中，1％-3重量％，或2重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于0.6微米。根據(jù)本發(fā)明的配方適合于口服、口含、胃腸外、直腸或經(jīng)皮給藥，或制成適合于吸入或噴射給藥的劑型(都是口服和經(jīng)鼻服用)。就口服給藥而言，該藥物組合物可以以常規(guī)方法用藥學可接受賦形劑制成片劑或膠囊劑，上述賦形劑例如有，粘合劑(例如預糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)，填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅土)，分散劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)，或吸收劑(例如十二烷基硫酸鈉)。片劑可以用本領域已知方法涂層?？诜o藥的液體制劑，舉例而言，可以制成溶液、糖漿或混懸劑，或制成凍干產(chǎn)品使用前再用水或其它適合的賦形劑再溶解。該液體制劑可以用藥學可接受的添加劑采用常規(guī)方法制成，其中上述添加劑例如有，懸浮劑(例如山梨醇漿、纖維素衍生物、或可食用氫化油脂)，乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹膠)，非水性賦形劑(例如杏仁油、油脂、乙醇或分餾的植物油)，以及防腐劑(例如甲基-或丙基-對-羥基苯甲酸酯或山梨酸)。該制劑還可以適當?shù)睾蟹枷銊?、色素和甜味劑?？诜o藥的制劑可以以適當?shù)姆绞街瞥煽蒯尰钚猿煞值闹苿?。含服給藥的組合物可以以常規(guī)方法配制成片劑，適合于口腔粘膜水平吸收。典型的口含配方是舌下給藥的片劑。本發(fā)明的配方可通過注射胃腸外給藥。注射用配方可以制成單劑量形式，例如添加防腐劑的安瓿。該組合物可以制成諸如混懸劑、溶液、或溶于油或含水賦形劑的乳液的劑型，該組合物含有處方用添加劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。選擇性的，活性成分可以制成散劑，使用前采用例如滅菌水的適當?shù)馁x形劑再溶解。根據(jù)本發(fā)明，該化合物還可以制成直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑，例如含有典型栓劑基質(zhì)成份諸如可可脂或其它甘油酯。根據(jù)上文描述的該組合物，所述PEA還可以制成長效制劑。該長期發(fā)揮療效的制劑可以通過植入(如皮下、經(jīng)皮、或肌肉)，或肌肉注射給藥。因此，舉例而言，該長效制劑可以含有適當?shù)木酆系幕蚴杷牟牧?例如溶于適當油的乳劑)或離子交換樹脂，或諸如微溶鹽的微溶衍生物。根據(jù)本發(fā)明，十六酰胺乙醇對人(體重大約70kg)給藥的劑量范圍是每單位劑量含活性成分0.1mg-2g，優(yōu)選50mg-1000mg。舉例而言，單位劑量可以每天給藥1-4次。劑量依賴選擇的給藥方式。應當考慮，根據(jù)患者年齡和體重以及治療的臨床癥狀嚴重程度，劑量必須做出連續(xù)變化。精確度劑量和給藥方式最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定。一個實施方式中，超微?；疨EA與治療有效量的優(yōu)選自槲皮素、白藜蘆醇、白藜蘆醇甙、木犀草素、生育酚和硫辛酸的抗氧化物質(zhì)聯(lián)合使用。根據(jù)本發(fā)明，含有超微?；疨EA(PEAUM)的配方實施例如下所示。配方實施例實施例1每個片劑含有：實施例2E每個片劑含有：實施例3每個雙層片(bilayertablet)含有：a層UMPEA400.00mg藥學可接受賦形劑200.00mgb層反式白藜蘆醇甙40.00mg藥學可接受賦形劑25.00mg實施例4每個雙層片含有：a層UMPEA600.00mg藥學可接受賦形劑280.00mgb層木犀草素80.00mg藥學可接受賦形劑46.00mg實施例5每個三層片劑含有：a層透明質(zhì)酸鈉鹽20.00mg藥學可接受賦形劑15.00mgb層UMPEA300.00mg藥學可接受賦形劑152.00mgc層透明質(zhì)酸鈉鹽20.00mg藥學可接受賦形劑15.00mg實施例6每5g劑量的兒科用的口服崩解微粒(disintegratingmicrogranule)含有：UMPEA50.00mg非致齲糖200.00mg藥學可接受賦形劑適量至5.00g實施例7每5ml劑量的兒科用滅菌混懸劑含有：UMPEA80.00mg羧甲基纖維素25.00mg重蒸餾水適量至5.00mL實施例8每5g劑量的口服崩解微粒含有：實施例9每5ml滅菌的單劑量雙層容器中含有：在含水凝膠中：透明質(zhì)酸鈉鹽80.00mg重蒸餾水適量至2.50ml在含油凝膠中：UMPEA600.00mg單硬脂酸甘油酯(Geleol)40.00mg植物油適量至2.50ml實施例10腹膜內(nèi)施用的每100ml滅菌瓶中含有：UMPEA2.00g透明質(zhì)酸鈉鹽2.00g重蒸餾水適量至100.00ml實施例11獸用(狗和貓)的每個軟膠囊含有：上述配方可以根據(jù)例如記載在Remington’sPharmaceuticalSciencesHandbook(《雷明頓的醫(yī)藥科學手冊》),MackPub.Co.,N.Y.,USA,17thedition,1985(美國曼可出版公司，第17版，1985年)中的等本領域技術人員熟知的方法制備。所述PEA是商業(yè)化合物或能根據(jù)本領域技術人員熟知的方法制備。本發(fā)明的配方能用于治療或預防外周器官水平的神經(jīng)免疫原性炎癥疾病和/或神經(jīng)炎疾病，以及相關的脊髓和/或大腦的神經(jīng)退行性疾病。特別地，本發(fā)明涉及的上述配方用于治療：1.身體外周器官和組織水平的神經(jīng)免疫原性炎癥病程，包括疾病如a)腸易激綜合癥；b)間質(zhì)性膀胱炎和復發(fā)性膀胱炎；c)外陰痛和前庭痛(vestibulodynias)；d)外陰前庭炎；e)子宮內(nèi)膜病變；f)重癥肌無力；g)IIIA和IIIB型慢性非細菌性前列腺炎；h)影響可動和/或可半動關節(jié)的外傷性關節(jié)病或退行性關節(jié)病或免疫原發(fā)性關節(jié)??；i)椎間盤疼痛疾病，起因于軟骨組織和附韌帶結構如椎間盤的髓核(髓核)和/或纖維環(huán)(環(huán)纖維)、前后縱韌帶、棘上韌帶的新神經(jīng)支配和新血管生成；l)腦膜組織炎癥引起的頭痛癥狀；m)口腔和牙髓的黏膜和皮膚粘膜組織的炎癥；n)小兒PFAPA型自發(fā)性炎癥基礎上的反復發(fā)燒；o)神經(jīng)性基礎的小纖維的真皮-表皮神經(jīng)痛、疼痛和/或撓癢，如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病伴隨神經(jīng)痛、HIV感染引起的神經(jīng)痛、神經(jīng)性和/或心因性瘙癢；p)影響真皮-表皮組織的肉芽腫；q)腹膜炎和/或剖腹術和/或腹腔鏡手術引起的粘連癥；r)具有免疫原性的皮膚疾病，癥狀為神經(jīng)炎進程，包括急性和慢性。2.發(fā)病于脊髓神經(jīng)結構和影響脊髓神經(jīng)結構的也伴隨神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎病程如下：a)創(chuàng)傷性、代謝障礙或諸如髓管狹窄的退行性病原，如椎關節(jié)強硬、脊髓前移，脊椎彎曲-伸展引起的外傷性損傷；b)伴隨外周疼痛的影響腦神經(jīng)結構的炎性疾病(中風、多發(fā)性硬化、帕金森氏病、纖維肌痛綜合征)，通常歸類為中樞神經(jīng)痛綜合征；c)骨關節(jié)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎性疾病，主要特征是慢性和/或神經(jīng)性疼痛；3.發(fā)病于給定腦區(qū)域的神經(jīng)結構和影響給定腦區(qū)域的神經(jīng)結構的伴隨神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎病程如下：創(chuàng)傷、神經(jīng)中毒、代謝障礙或退行性病原，如缺氧窘迫狀態(tài)(中風、TIA-短暫性腦缺血發(fā)作(TransIschemicAttack))，阿爾茨海默氏癥型老年和早老性癡呆，顱腦創(chuàng)傷，帕金森氏疾病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。如上所述，沒有聯(lián)系任何特別的理論，似乎如此的藥效是由超微?；０芬掖即偈箖?nèi)源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)釋放顯著增長引起的。因此，本發(fā)明的另一個目的是提供一種含有如上述的超微粒化PEA的配方，用于治療或預防外周器官水平的神經(jīng)免疫原性炎癥，和/或伴隨脊髓和/或腦水平的神經(jīng)退行變性的神經(jīng)炎疾病，以使在上述治療后的1-3小時內(nèi)，治療主體血清中的2-花生四烯酸甘油酯的濃度比治療前高，優(yōu)選高出3-5倍。對本領域技術人員而言，根據(jù)本發(fā)明，為了滿足偶爾和特別的需要，有能力在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)(如所附的權利要求書中所定義的)，做出進一步的修改和變形。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3