本發(fā)明主要涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)：

左旋奧拉西坦化學(xué)名稱為：s-(-)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-n-乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點(diǎn)135～136℃，旋光度-36°(c＝1.00inwater)，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶解性明顯優(yōu)于消旋體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：

該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號(hào)為cn103735545a專利中提到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對(duì)酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對(duì)外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號(hào)為cn103599101a的專利中披露(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對(duì)液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗(yàn)結(jié)果表明，在同等劑量水平下，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺與奧拉西坦對(duì)受試動(dòng)物或細(xì)胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)。

現(xiàn)有(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊主要存在釋放度不能較好控制，不能達(dá)到緩釋制劑的要求，顆粒流動(dòng)性不好，填充裝量過程裝量差異較大，影響用藥劑量，儲(chǔ)存過程膠囊易粘連結(jié)塊等技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種釋放度好、穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：

一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，其特征在于，它是以(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的緩釋骨架材料、阻滯劑、潤滑劑和粘合劑制得；其中所述緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、半乳糖中的一種或幾種；所述阻滯劑為脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠、磷酸氫鈣、微晶纖維素中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一種或幾種；所用粘合劑為乙醇溶液，淀粉漿，蔗糖溶液，水，聚維酮乙醇溶液中的任一種。

發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)特定的原輔料種類，配合特殊的原輔料用量配比關(guān)系，再配合特定的制備方法，可使得上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊釋放時(shí)間長達(dá)12小時(shí)，顆粒流動(dòng)性更好，填充過程裝量差異更穩(wěn)定，儲(chǔ)存過程穩(wěn)定性更好，膠囊不會(huì)發(fā)生粘連結(jié)塊的現(xiàn)象，上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，其特征在于：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.1份～1.6份，羥丙甲基纖維素k4m1.8份～2.5份，巴西棕櫚蠟0.7份～1.1份，十八烷醇0.03份～0.07份，硬脂酸鎂0.02～0.08，磷酸氫鈣0.5～1.1份、微粉硅膠1.0～1.7份，體積分?jǐn)?shù)為50％～70％的乙醇溶液3.2份～4.7份；取處方量的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羥丙甲基纖維素k4m、巴西棕櫚蠟置混合粉碎機(jī)中混合粉碎成細(xì)粉(全部通過5號(hào)篩且能通過6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入乙醇溶液，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將硬脂酸鎂、十八烷醇粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；

進(jìn)一步的，為了使得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊顆粒流動(dòng)性更好，填充過程裝量差異更穩(wěn)定，上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，其特征在于：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.2份～1.5份，羥丙甲基纖維素k4m2.0份～2.3份，巴西棕櫚蠟0.8份～1.0份，十八烷醇0.04份～0.06份，硬脂酸鎂0.03～0.06，磷酸氫鈣0.6～0.9份、微粉硅膠1.3～1.6份，體積分?jǐn)?shù)為50％～70％的乙醇溶液3.5份～4.2份；取處方量的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羥丙甲基纖維素k4m、巴西棕櫚蠟置混合粉碎機(jī)中混合粉碎成細(xì)粉(全部通過5號(hào)篩且能通過6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入乙醇溶液，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將硬脂酸鎂、十八烷醇粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；

一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：

1.原輔料前處理：取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機(jī)中混合粉碎成細(xì)粉(全部通過5號(hào)篩且能通過6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過篩；

2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；

3.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；

4.填充：用全自動(dòng)膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個(gè)填充過程需控制相對(duì)濕度在50％以下；

5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機(jī)分裝，每板10粒，操作間相對(duì)濕度必須低于50％；

6.外包即得。

本發(fā)明具有如下的有益效果：

本發(fā)明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊具有顆粒流動(dòng)性好，顆粒休止角小于37°，釋放速度慢，釋放周期長達(dá)12小時(shí)，故本品較傳統(tǒng)制劑可減少服用次數(shù)，每天服用一次即可；同時(shí)，本品穩(wěn)定性好，儲(chǔ)存過程膠囊不會(huì)發(fā)生粘連，貨架期可至24個(gè)月，制備工藝簡單可行，值得市場(chǎng)推廣。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，按以下步驟制得：

制劑工藝：

1.原輔料前處理：取處方量的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羥丙甲基纖維素、巴西棕櫚蠟、磷酸氫鈣、微粉硅膠置混合粉碎機(jī)中混合粉碎成細(xì)粉(全部通過5號(hào)篩且能通過6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過篩；

2.制粒：加入乙醇溶液，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；

3.總混：將十八烷醇、硬脂酸鎂粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；

4.填充：用全自動(dòng)膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個(gè)填充過程需控制相對(duì)濕度在50％以下；

5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機(jī)分裝，每板10粒，操作間相對(duì)濕度必須低于50％；

6.外包即得。

為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。

試驗(yàn)一：顆粒流動(dòng)性能測(cè)定

1.試驗(yàn)材料：實(shí)施例1制備過程中總混完成后樣品

2.試驗(yàn)方法：實(shí)施例1總混完成后，分別在三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)的上、中、下、各點(diǎn)分別取

樣測(cè)定休止角，判定其流動(dòng)性；

3.試驗(yàn)結(jié)果：

4.試驗(yàn)結(jié)論：由上表試驗(yàn)結(jié)果可看出，三次測(cè)量休止角均小于37°，表明顆粒流動(dòng)性好。

試驗(yàn)二：釋放度測(cè)定

1.試驗(yàn)材料：取實(shí)施例1試驗(yàn)樣品

2.試驗(yàn)方法：取上述制得的緩釋膠囊作為樣品，照釋放度檢查法(中國藥典2010版二部附錄xd第二法)，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，以水900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1、2、4、6、8、12小時(shí)，取釋放溶液10ml，用0.45μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)10ml。另精密稱取(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對(duì)照品約10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。分別精密量取上述對(duì)照品溶液和供試品溶液各20μl，照含量測(cè)定的色譜條件測(cè)定。計(jì)算出每粒的釋放度(指累積釋放度)。

3.試驗(yàn)結(jié)果：本發(fā)明緩釋膠囊樣品的釋放度的測(cè)定結(jié)果見下表

4.試驗(yàn)結(jié)論：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊主藥(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺成緩慢釋放，釋放時(shí)間長達(dá)12小時(shí)，能滿足緩釋制劑的要求。

試驗(yàn)三：本發(fā)明一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)材料：

(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊：為實(shí)施例1制得。

加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。

加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃

濕度：rh75％±5％

考察時(shí)間：0、1、2、3、6月

考察指標(biāo)：

性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度

加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：

加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。

長期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。

加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃

濕度：rh60％±10％

考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18月

性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度

長期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：

長期試驗(yàn)表明：本品長期試驗(yàn)24個(gè)月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗(yàn)24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月，長期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。

實(shí)施例2

一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，按以下步驟制得：

制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，休止角結(jié)果表明本品流動(dòng)性好，休止角小于36°，釋放度測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果表明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊呈緩慢釋放，釋放時(shí)間長達(dá)12小時(shí)，能滿足緩釋制劑的要求，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，未發(fā)生膠囊粘連現(xiàn)象，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，未發(fā)生膠囊粘連現(xiàn)象，故本品有效期至少24個(gè)月。

實(shí)施例3

一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，按以下步驟制得：

制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，休止角結(jié)果表明本品流動(dòng)性好，休止角小于37°，釋放度測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果表明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊呈緩慢釋放，釋放時(shí)間長達(dá)12小時(shí)，能滿足緩釋制劑的要求，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，未發(fā)生膠囊粘連現(xiàn)象，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，未發(fā)生膠囊粘連現(xiàn)象，故本品有效期至少24。

實(shí)施例4-6：一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：

制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，實(shí)施例4、5、6產(chǎn)品休止角結(jié)果表明本品流動(dòng)性好，休止角分別小于35°、37°、36°，實(shí)施例4、5、6產(chǎn)品釋放度測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果表明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊均呈緩慢釋放，釋放時(shí)間均可達(dá)12小時(shí)，能滿足緩釋制劑的要求，實(shí)施例4、5、6穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量均穩(wěn)定，均未發(fā)生膠囊粘連現(xiàn)象，長期24個(gè)月質(zhì)量均穩(wěn)定，均未發(fā)生膠囊粘連現(xiàn)象，故本品有效期至少24。