本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體的涉及一種恩曲他濱片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：恩曲他濱(化學(xué)名稱:5-氟-1-(2r,5s)-[2-羥甲基-1,3-氧硫環(huán)-5-酰]胞嘧啶)為化學(xué)合成的胞嘧啶核苷類似物,是一種最新的核昔類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。恩曲他濱通過細(xì)胞內(nèi)酶的作用多步磷酸化,形成5’-三磷酸恩曲他濱,通過競爭自然底物抑制hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶,同時滲入到病毒dna合成的過程中，最終導(dǎo)致其dna鏈合成中斷。5’-三磷酸恩曲他濱對哺乳動物dna多聚酶α、β、ε和線粒體dna多聚酶γ也有弱的抑制作用。通過干擾這個過程(它對hiv的復(fù)制至關(guān)重要)，幫助減少病人體內(nèi)的hiv總量，同時增加免疫系統(tǒng)細(xì)胞的數(shù)量。恩曲他濱為易溶性原料，外觀性狀為白色、類白色粉末或結(jié)晶性粉末，無味無臭，易溶于水，但是溶解后粘性較大，容易導(dǎo)致片劑的粘連，采用普通的制備工藝制備的恩曲他濱溶出慢，且在長期放置后出現(xiàn)溶出下降的現(xiàn)象。由于恩曲他濱在遇水后粘性大，容易在藥物表面形成一層薄膜，阻止水分子進(jìn)入，崩解劑難以迅速發(fā)揮作用，導(dǎo)致片劑崩解緩慢，進(jìn)而影響溶出。并且恩曲他濱對酸、堿及氧化劑不穩(wěn)定，制備片劑所使用的輔料如選擇不當(dāng)以及制備過程的不合理都會影響片劑的穩(wěn)定性和有效成分的釋放。中國專利cn1738628a“用于聯(lián)合抗病毒治療的組合物和方法”公開了(替諾福韋地索普西富馬酸鹽與恩曲他濱聯(lián)合治療藥物，所述聯(lián)合物可用于治療hiv感染，包括被對核苷和/或非核苷抑制劑具有耐藥性的hiv突變株感染。中國專利cn101222914a“包含抗病毒藥組合的穩(wěn)定的固定劑量的制劑及使用干法制粒制備該制劑的方法”公開了替諾福韋和恩曲他濱的組合物，采用干法制粒的方法制備該藥物組合物。采用恩曲他濱與其他藥物組合的方式，有一定的療效，但是多種藥物的組合也會存在在存貯過程中溶出度下降的問題。目前，中國專利cn104000788a公開了一種恩曲他濱的片劑，由占片劑總重量30-80％的恩曲他濱和占片劑總重量20-70％的可藥用輔料組成，可藥用輔料中包含占片劑總重量1o-30％的稀釋劑和占片劑總重量3-10％的崩解劑。雖然本發(fā)明的片劑溶出度有一定改善，但是長期穩(wěn)定性較差。有簽于此，特提出本發(fā)明。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種恩曲他濱片及其制備方法，所述的恩曲他濱片溶出快，穩(wěn)定性高。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種恩曲他濱片劑，所述片劑包括以下重量百分?jǐn)?shù)的原料制成：恩曲他濱60％-70％、崩解劑10％-15％以及包覆劑2％-4％。具體的，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮，所述包覆劑選自β-環(huán)糊精。進(jìn)一步，所述崩解劑作為內(nèi)芯，用恩曲他濱包覆崩解劑形成微顆粒，然后用β-環(huán)糊精對所述微顆粒進(jìn)行包覆。根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述恩曲他濱片劑還包括藥學(xué)上可接受的填充劑、潤滑劑。優(yōu)選的，所述填充劑可以為微晶纖維素、乳糖中的一種或多種，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種。進(jìn)一步，所述制備方法包括以下步驟：(1)制粒：首先將部分崩解劑加入流化床中，形成微顆粒，用恩曲他濱溶液進(jìn)行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(2)：包合物的制備：β-環(huán)糊精溶解于水中配成飽和溶液，對步驟(1)中制備的載藥微顆粒進(jìn)行頂噴包覆，包覆增重2％－4％，得恩曲他濱包合物；(3)壓片：將步驟(2)中制備的包合物與填充劑以及剩余的崩解劑混勻均勻，過60目篩，冷加工干法制粒，保持溫度在10℃制粒后過18目篩，與潤滑劑混合，壓片，即得素片；(4)片劑包衣：將包衣粉用85％乙醇配制成素片包衣溶液，快速攪拌，備用；然后將步驟(3)制得的恩曲他濱素片放置包衣鍋中，加熱，待片床溫度升至42℃,設(shè)定包衣鍋轉(zhuǎn)速為38轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直，將上述配置好的包衣溶液在霧化壓力0.51-0.55mpa的條件下，均勻包覆，即得產(chǎn)品。所述的壓片過程中，采用冷加工方式，控制較低溫度，同時在擠壓過程中通過水循環(huán)(壓輪內(nèi)部不與物料接觸)對壓輪進(jìn)行降溫，整個過程中保持低溫，使物料在整個生產(chǎn)過程中不接觸到水份及高溫，保證了藥品的穩(wěn)定性。優(yōu)選的，步驟(2)包衣增重2％-3％。既能保證藥物的有效溶出，同時能夠有效地抑制有效成分的降解，減少有關(guān)物質(zhì)的含量。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：1.本發(fā)明將崩解劑作為丸芯，外層包覆的恩曲他濱藥物，而非外加崩解劑或是直接將崩解劑與藥物簡單混均制粒，采用此種包覆方式，內(nèi)置的部分崩解劑在部分恩曲他濱溶解之后一旦與水接觸，能夠迅速促進(jìn)藥物的快出溶出，解決了恩曲他并濱因溶解后粘連影響溶出的問題。2.本發(fā)明除了將部分崩解劑內(nèi)置丸芯外，還在制成的包衣顆粒中外加崩解劑，使得溶出穩(wěn)定性良好；3.將恩曲他濱載藥微顆粒用β-環(huán)糊精制備成包合物，提高了恩曲他濱載藥微顆粒的穩(wěn)定性，避免其他輔料對恩曲他濱產(chǎn)生影響，減少有關(guān)物質(zhì)含量；4.加速實驗后片劑溶出不會變慢，溶出穩(wěn)定性好；5.干顆粒的制備工藝采用冷加工干法制粒工藝進(jìn)行制粒，同時在擠壓過程中通過水循環(huán)(壓輪內(nèi)部不與物料接觸)對壓輪進(jìn)行降溫，使物料在整個生產(chǎn)過程中不接觸到水份及高溫，保證了藥品的穩(wěn)定性及療效。6.采用胃溶包衣粉卡樂康對素片進(jìn)行包衣，具有良好的防潮避光效果，增加了片劑的穩(wěn)定性。具體實施方式實施例1制備方法：(1)先取25g交聯(lián)聚維酮加入流化床中，形成交聯(lián)聚維酮微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進(jìn)行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(2)包合物的制備：β-環(huán)糊精溶解于水中配成飽和溶液，對步驟(1)中制備的載藥微顆粒進(jìn)行頂噴包覆，包覆增重2％，得恩曲他濱包合物；(3)壓片：將步驟(2)中制備的包合物與微晶纖維素以及剩余的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過60目篩，冷加工干法制粒，保持溫度在10℃制粒后過18目篩，與硬脂酸鎂混合，壓片，即得素片。(4)片劑包衣：卡樂康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速攪拌，備用；然后將步驟(3)制得的恩曲他濱素片放置包衣鍋中，加熱，待片床溫度升至42℃,設(shè)定包衣鍋轉(zhuǎn)速為38轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直，將上述配置好的包衣溶液在霧化壓力0.51mpa的條件下，均勻包覆，即得產(chǎn)品。實施例2制備方法：(1)制粒：首先取25g交聯(lián)聚維酮加入流化床中，形成交聯(lián)聚維酮微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進(jìn)行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(2)包合物的制備：β-環(huán)糊精溶解于水中配成飽和溶液，對步驟(1)中制備的載藥微顆粒進(jìn)行頂噴包覆，包覆增重3％，得恩曲他濱包合物；(3)壓片：將步驟(2)中制備的包合物與微晶纖維素以及剩余的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過60目篩，冷加工干法制粒，保持溫度在10℃制粒后過18目篩，與滑石粉混合，壓片，即得素片。(4)片劑包衣：卡樂康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速攪拌，備用；然后將步驟(3)制得的恩曲他濱素片放置包衣鍋中，加熱，待片床溫度升至42℃,設(shè)定包衣鍋轉(zhuǎn)速為38轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直，將上述配置好的包衣溶液在霧化壓力0.55mpa的條件下，均勻包覆，即得產(chǎn)品。實施例3制備方法：(1)制粒：首先取25g交聯(lián)聚維酮加入流化床中，形成交聯(lián)聚維酮微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進(jìn)行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(2)包合物的制備：β-環(huán)糊精溶解于水中配成飽和溶液，對步驟(1)中制備的載藥微顆粒進(jìn)行頂噴包覆，包覆增重4％，得恩曲他濱包合物；(3)壓片：將步驟(2)中制備的包合物與微晶纖維素、乳糖以及剩余的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過60目篩，冷加工干法制粒，保持溫度在10℃制粒后過18目篩，與硬脂酸鎂混合，壓片，即得素片。(4)片劑包衣：卡樂康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速攪拌，備用；然后將步驟(3)制得的恩曲他濱素片放置包衣鍋中，加熱，待片床溫度升至42℃,設(shè)定包衣鍋轉(zhuǎn)速為38轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直，將上述配置好的包衣溶液在霧化壓力0.53mpa的條件下，均勻包覆，即得產(chǎn)品。對比例1按照專利號cn103417564專利文件中的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的齊多夫定、拉米夫定、替諾福韋復(fù)方片劑。制備方法：(1)粘合劑(10％聚維酮k30的50％乙醇溶液)的制各方法為:將4.8克聚維酮k30溶于43.2g50％的乙醇水溶液，攪拌至溶解，待用。(2)制備混合料顆粒:將所需用量的恩曲他濱、乳糖和竣甲基淀粉鈉加入到濕法混合制粒機(jī)中，攪拌混合400秒，待混合均勻后，向制粒機(jī)中加入48g10％聚維酮k30的50％乙醇溶液，濕法制粒90秒，并于60℃溫度下干燥至含水率為1-3％，之后使干燥后的顆粒過20-30目篩網(wǎng)整粒，得到混合料顆粒。(3)制成片劑：向上述混合料顆粒中加入所需用量的硬脂酸鎂，在顆?；旌蠙C(jī)中混合15min后，置于壓片機(jī)上壓片1000片，規(guī)格o.2mg/片。對比例2制備方法：(1)制粒：將25g交聯(lián)聚維酮與200g恩曲他濱以及50％的乙醇溶直接混合均勻，制得恩曲他濱顆粒；(2)包合物的制備：將β-環(huán)糊精溶解于水中配成飽和溶液，對步驟(1)中制備的載藥微顆粒進(jìn)行頂噴包覆，包覆增重2％，得恩曲他濱包合物；(3)壓片：將步驟(2)中制備的包合物與微晶纖維素、乳糖以及剩余的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過60目篩，冷加工干法制粒，保持溫度在10℃制粒后過18目篩，與硬脂酸鎂混合，壓片，即得素片。(4)片劑包衣：卡樂康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速攪拌，備用；然后將步驟(3)制得的恩曲他濱素片放置包衣鍋中，加熱，待片床溫度升至42℃,設(shè)定包衣鍋轉(zhuǎn)速為38轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直，將上述配置好的包衣溶液在霧化壓力0.53mpa的條件下，均勻包覆，即得產(chǎn)品。對比例3制備方法：(1)首先取25g交聯(lián)聚維酮加入流化床中，形成交聯(lián)聚維酮微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進(jìn)行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(2)壓片：將步驟(1)中制備的載藥微顆粒與微晶纖維素以及剩余的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過60目篩，冷加工干法制粒，保持溫度在10℃制粒后過18目篩，與硬脂酸鎂混合，壓片，即得素片。(3)片劑包衣：卡樂康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速攪拌，備用；然后將步驟(2)制得的恩曲他濱素片放置包衣鍋中，加熱，待片床溫度升至42℃,設(shè)定包衣鍋轉(zhuǎn)速為38轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直，將上述配置好的包衣溶液在霧化壓力0.53mpa的條件下，均勻包覆，即得產(chǎn)品。對比例4制備方法：(1)先取25g交聯(lián)聚維酮加入流化床中，形成交聯(lián)聚維酮微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進(jìn)行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(2)包合物的制備：將β-環(huán)糊精溶解于水中配成飽和溶液，對步驟(1)中制備的載藥微顆粒進(jìn)行頂噴包覆，包覆增重2％，即得恩曲他濱包合物；(3)壓片：將步驟(2)中制備的包合物與微晶纖維素以及剩余的交聯(lián)聚維酮加入到濕法混合制粒機(jī)中，攪拌混合400秒，待混合均勻后，向制粒機(jī)中加入適量的50％乙醇溶液，濕法制粒90秒，并于60℃溫度下干燥至含水率為1-3％，之后使干燥后的顆粒過20-30目篩網(wǎng)整粒，得到混合料顆粒，向上述混合料顆粒中加入所需用量的硬脂酸鎂，在顆?；旌蠙C(jī)中混合15min后，置于壓片機(jī)上壓片1000片。實驗例1本產(chǎn)品制備工藝的研究實施例及試驗例中，片劑溶出度的測定方法按照中國藥典2010年版二部附錄xc第二法進(jìn)行；含量的測定方法以及有關(guān)物質(zhì)的測定方法采用高效液相色譜法，按照中國藥典2010年版二部附錄vd進(jìn)行。片劑溶出度的測定方法為：取本發(fā)明的片劑1片，以1000ml水為溶劑，轉(zhuǎn)速50rpm，依法操作，25min后取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml置于10ml容量瓶中,加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，按照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄iva)于280nm處測定吸收度；另取恩曲他濱對照品20mg，精密稱定，置于1000ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，同法測定吸收度；對比計算出供試品每片的溶出量。含量的測定方法為:1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以緩沖液(取2.0g磷酸二氫鈉與2.0g10％四丁基氫氧化銨，加水溶解并稀釋至1000ml，混勻，即得)-甲醇(80:20)為流動相，檢測波長280nm。2)測定法:取重量差異檢查項下藥片，研細(xì)，混合均勻，精密稱職適量(約相當(dāng)于恩曲他濱25mg)，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5ml，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱職恩曲他濱對照品25mg，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算供試品中的恩曲他濱含量。有關(guān)物質(zhì)的測定方法為:1)譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:檢測波長220nm,其他與含量測定方法中一致。2)測定法:取本發(fā)明樣品適量，加流動相制成每1ml中含o.25mg和0.0025mg的溶液，濾過，分別作為供試品溶液和對照溶液，按照含量的測定方法，取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度使主成分峰高為滿量程的15％-20％，再取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如顯示雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)。實驗例1不同工藝條件的考察1.1不同顆粒包衣重量的考察采用β-環(huán)糊精對制備的恩曲他濱載藥微顆粒進(jìn)行包衣，不同用量的β-環(huán)糊精包覆效果不同，在40℃、rh75％的條件下加速6個月的測定結(jié)果見表1。表1恩曲他濱載藥微顆粒包衣考察樣品β-環(huán)糊精的用量溶出度(％)含量(％)有關(guān)物質(zhì)(％)11％99.0598.550.3422％99.8498.490.0933％100.1699.310.0844％99.6999.020.0955％97.9299.210.1066％96.1499.280.09由以上結(jié)果可知，采用β-環(huán)糊精對恩曲他濱載藥微顆粒進(jìn)行包覆，能夠有效地抑制有效成分的降解，減少有關(guān)物質(zhì)的含量，但是包衣增重較多時，藥物溶出變慢，影響效果，因此，包衣增重在2％-4％之間，效果較好，優(yōu)選包衣增重為2％-3％。實驗例2本產(chǎn)品加速試驗的研究比較實施例1-3以及對比例1-4的恩曲他濱片劑常溫條件下放置6個月穩(wěn)定性考察，同時對制備的片劑形狀進(jìn)行比較，具體結(jié)果如表2所示。表2加速實驗通過以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明制備的恩曲他濱片在25min內(nèi)幾乎完全溶出，常溫條件下放置6個月溶出度幾乎不變，并且有關(guān)物質(zhì)降解少。而對比例1溶出度偏低，長時間放置溶出降低，并且有關(guān)物質(zhì)降解嚴(yán)重。對比例2采用恩曲他濱與交聯(lián)聚維酮直接進(jìn)行混合制粒，而非采用內(nèi)置崩解劑微粒的方法，然后采用β-環(huán)糊精進(jìn)行包衣，初始溶出較好，但是加速試驗由于顆粒不規(guī)則容易吸潮，片劑溶出變慢，影響效果。對比例3將β-環(huán)糊精作為填充劑，直接加入與制備的載藥微顆粒進(jìn)行混勻，壓片，制備的片劑在25min內(nèi)能夠溶出，但是片劑不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)降解嚴(yán)重，長時間放置雜質(zhì)含量增加，影響作用效果。通過與對比例4比較，可知，采用干顆粒的制備工藝采用冷加工干法制粒工藝進(jìn)行制粒，同時在擠壓過程中通過水循環(huán)(壓輪內(nèi)部不與物料接觸)對壓輪進(jìn)行降溫，使物料在整個生產(chǎn)過程中不接觸到水份及高溫，保證了藥品的穩(wěn)定性及療效。實驗例3片劑影響因素實驗的研究比較實施例1以及對比例1-4的恩曲他濱片劑，進(jìn)行制劑的影響因素試驗，包括高溫(60℃)、高濕(25℃，相對濕度90％士5％)和強(qiáng)光照射(25℃，4500士500lx)試驗。(1)高溫試驗將所有試驗樣品分別置于60℃的恒溫烘箱內(nèi)，放置10天，分別于第5天和第10天取樣，進(jìn)行檢測，考察其溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分方面的變化，結(jié)果見表3。表3高溫試驗(60℃)考察結(jié)果(2)高濕溫度將所有試驗樣品分別置于25℃相對濕度90％士5％的環(huán)境中(含飽和kno3溶液的干燥器中)，放置10天，分別于第5天和第10天取樣，進(jìn)行檢測，考察其溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分方面的變化，結(jié)果見表4。表4高濕試驗(25℃，相對濕度90％士5％)考察結(jié)果(3)光照實驗將所有試驗樣品分別置于25℃、照度維持在4500士500lx的光照箱中，放置10天，分別于第5天和第10天取樣，進(jìn)行檢測，考察其溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分方面的變化，結(jié)果見表5。表5強(qiáng)光照射試驗(25℃，4500士500lx)考察結(jié)果根據(jù)表3-5的試驗結(jié)果表明，采用本發(fā)明的處方和工藝制備的恩曲他濱片劑，經(jīng)影響因素試驗考察，其在高溫、高濕、強(qiáng)光照射環(huán)境下的各檢測指標(biāo)均為發(fā)生明顯變化，這說明本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性，而對比例1-4中有關(guān)物質(zhì)含量增加，并且水分含量較大，熔出也有降低，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。上述實施例只是對本發(fā)明的舉例說明，本發(fā)明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式實施，而不偏離本發(fā)明的要旨或本質(zhì)特征。因此，描述的實施方式從任何方面來看均應(yīng)視為說明性而非限定性的。本發(fā)明的范圍應(yīng)由附加的權(quán)利要求說明，任何與權(quán)利要求的意圖和范圍等效的變化也應(yīng)包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12