技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含如下文描述的SGLT2抑制劑和胰島素的藥物組合物，其適用于治療或預(yù)防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、空腹血糖異常(impaired fasting blood glucose)和高血糖癥的病癥。

此外，本發(fā)明涉及在有需要的患者中治療選自以下的疾病或病癥的方法：

-治療糖尿??；

-治療糖尿病，其中治療需要使用胰島素；

-治療I型糖尿病；

-治療、預(yù)防低血糖癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)；

-預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙；

-預(yù)防代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙；

-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；

-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿??；

-降低體重和/或身體脂肪，或預(yù)防或減緩體重和/或身體脂肪增加，或促進(jìn)體重和/或身體脂肪降低；

-預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；

-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；

-預(yù)防移植后新發(fā)糖尿病(NODAT)和/或移植后代謝綜合征(PTMS)、減緩這些病癥進(jìn)展、延遲或治療這些病癥；

-預(yù)防、延遲或減少與NODAT和/或PTMS相關(guān)的并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染和死亡；

-治療高尿酸血癥以及與高尿酸血癥相關(guān)病癥；

-治療或預(yù)防腎結(jié)石；

-治療低鈉血癥；

-預(yù)防、延遲或治療與囊性纖維化相關(guān)的糖尿病或減緩其進(jìn)展；

其特征在于以組合或交替給藥SGLT2抑制劑和胰島素。

此外，本發(fā)明涉及SGLT2抑制劑在制備用于如上下文所述的方法的藥物中的用途。

此外，本發(fā)明涉及胰島素在制備用于如上下文所述的方法的藥物中的用途。

本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在如上下文所述的方法中的用途。

本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在制備用于如上下文所述的方法的藥物中的用途。

發(fā)明背景

I型糖尿病，也稱作胰島素依賴性糖尿病或青少年糖尿病，是一種源自胰腺中生產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞的自身免疫性破壞的糖尿病形式。后續(xù)胰島素缺乏導(dǎo)致血糖濃度增加和尿糖排泄增加。經(jīng)典癥狀為多尿、多飲、多食及體重減輕。如果不使用胰島素治療，I型糖尿病可為致命的。并發(fā)癥可與低血糖及高血糖兩種狀態(tài)相關(guān)。嚴(yán)重低血糖癥可導(dǎo)致需要搶救的痙攣或喪失意識(shí)。不控制高血糖癥以及胰島素不足可導(dǎo)致可致命的嚴(yán)重酮酸中毒。高血糖癥本身也可短期導(dǎo)致疲勞及視覺(jué)障礙且也可導(dǎo)致對(duì)器官(例如眼、腎及關(guān)節(jié))的長(zhǎng)期損害。雖然吸入胰島素及口服制劑正在臨床試驗(yàn)測(cè)試中，但皮下注射是最常見(jiàn)的胰島素給藥方式。已研發(fā)更易于從注射位點(diǎn)吸收的速效胰島素類似物，因此比皮下注射的人胰島素更快起效，旨在在餐后提供高水平(bolus level)的所需胰島素。其它胰島素類似物-也稱作長(zhǎng)效胰島素(例如甘精胰島素(insulin glargine)、地特胰島素(insulin detemir))為可用的，其在一段時(shí)間(例如8至24小時(shí))內(nèi)緩慢釋放，旨在提供日間基礎(chǔ)胰島素水平。

II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導(dǎo)致預(yù)期壽命縮短。因?yàn)樘悄虿∠嚓P(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭及截肢的最常見(jiàn)起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2至5倍有關(guān)。

在疾病長(zhǎng)期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每天進(jìn)行多次葡萄糖測(cè)量。

英國(guó)前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)證明用二甲雙胍、磺酰脲類或胰島素強(qiáng)化治療比常規(guī)治療僅產(chǎn)生有限的血糖控制改善(HbA1c差異為約0.9％)。此外，即使在強(qiáng)化治療組的患者中，血糖控制還隨時(shí)間顯著惡化，這歸因于β細(xì)胞功能退化所致。盡管該β細(xì)胞功能退化，然而重要的是強(qiáng)化血糖治療在短期(6年)內(nèi)與微血管益處相關(guān)且在長(zhǎng)期(15年)內(nèi)與大血管益處相關(guān)。類似現(xiàn)象也已在I型糖尿病患者中證實(shí)，例如在糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)中，在6.5年的研究期間常規(guī)治療組與強(qiáng)化治療組之間的中位HbA1c(～1.9％)差異導(dǎo)致了顯著的微血管并發(fā)癥相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低，而在DCCT 11年后關(guān)注到大血管益處，例如在EDIC(糖尿病干預(yù)及并發(fā)癥流行病學(xué))研究中所報(bào)道，一位患者比另一患者的HbA1c相對(duì)降低10％與心血管并發(fā)癥0.80的風(fēng)險(xiǎn)比相關(guān)。盡管有這些令人信服的血糖管理長(zhǎng)期效應(yīng)，許多II型糖尿病或I型糖尿病患者依舊未獲充分治療，部分因?yàn)殚L(zhǎng)期效應(yīng)中的限制，已有抗高血糖療法的耐受性及給藥不便。

療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(初始或追加(add-on))組合療法)中常用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、列奈類(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。

治療失敗的高發(fā)生率可能是II型糖尿病或I型糖尿病患者中高比例的與長(zhǎng)期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損傷(包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變，或心血管并發(fā)癥)的主要原因。

因此，存在對(duì)具有與血糖控制相關(guān)、與疾病改善特性相關(guān)及與降低心血管發(fā)病率及死亡率相關(guān)的良好功效同時(shí)顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿足的需要。

SGLT2抑制劑代表一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的新藥物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)為SGLT2抑制劑，例如公開(kāi)于WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為泌尿系統(tǒng)糖排泄誘導(dǎo)劑及作為治療糖尿病的藥物。

在其它機(jī)理中，葡萄糖的腎臟過(guò)濾及再吸收有助于穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病靶點(diǎn)。穿過(guò)腎上皮細(xì)胞再吸收過(guò)濾的葡萄糖將經(jīng)位于小管的刷狀緣膜(brush-border membrane)中的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT)沿鈉梯度進(jìn)行。存在至少三種表達(dá)模式以及物理化學(xué)特性不同的SGLT亞型。SGLT2僅表達(dá)于腎臟中，而SGLT1還表現(xiàn)于如腸、結(jié)腸、骨骼及心肌的其他組織中。已發(fā)現(xiàn)SGLT3為腸間質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖感應(yīng)器而不具有任何轉(zhuǎn)運(yùn)功能。其它相關(guān)但尚未表征的基因還可能進(jìn)一步促進(jìn)腎臟葡萄糖再吸收。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能力在葡萄糖濃度大于10mM時(shí)飽和，從而導(dǎo)致糖尿(即“糖尿病”)。此閾濃度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷(phlorizin)的實(shí)驗(yàn)中已顯示，抑制SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球?yàn)V液再吸收至血液中，從而導(dǎo)致血糖濃度降低且導(dǎo)致糖尿。

發(fā)明目的

本發(fā)明的目的在于提供預(yù)防代謝障礙(尤其是糖尿病及糖尿病并發(fā)癥)、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供治療I型糖尿病患者的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于在有需要的患者(尤其是I型或II型糖尿病患者)中提供改善血糖控制的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于在患者中提供改善血糖控制的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供延長(zhǎng)給藥至患者的胰島素的療效持續(xù)時(shí)間的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于在患者中提供降低胰島素所需劑量的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供預(yù)防、減緩或延遲從葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿病的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥(尤其是I型或II型糖尿病)的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于在有需要的患者中提供降低體重或預(yù)防或減緩其體重增加的藥物組合物和方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供高效治療代謝障礙(尤其是糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)和/或高血糖癥)的新藥物組合物，其具有良好至極好的藥理學(xué)和/或藥代動(dòng)力學(xué)和/或物理化學(xué)特性。

由上文所述及下文的實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)本發(fā)明的其它目的。

發(fā)明概述

在本發(fā)明范圍內(nèi)，現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑和胰島素的組合比單獨(dú)使用胰島素或SGLT2抑制劑治療產(chǎn)生更多的血糖降低。因此為實(shí)現(xiàn)特定水平的基線血糖，通過(guò)使用SGLT2抑制劑和胰島素的組合可減少胰島素的劑量。此外已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在給予胰島素一段時(shí)間期限后，給予SGLT2抑制劑比單獨(dú)給予胰島素延長(zhǎng)了血糖降低的時(shí)間。

因此SGLT2抑制劑和胰島素的組合可有利地用于預(yù)防患者的代謝障礙、減緩該代謝障礙進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙，尤其改善患者的血糖控制。此開(kāi)辟了治療及預(yù)防I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥及相近疾病狀態(tài)的新的治療可能。

因此，在第一方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含

(a)SGLT2抑制劑，以及

(b)胰島素。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在患者中治療糖尿病的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在需要使用胰島素治療的患者中治療糖尿病的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在患者中治療I型糖尿病的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在患者中治療、預(yù)防低血糖癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙的方法：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病變、視網(wǎng)膜病變、組織缺血、糖尿病足、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。尤其可治療糖尿病性腎病的一個(gè)或多個(gè)方面(例如過(guò)度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、減緩其進(jìn)展，或延遲或預(yù)防其發(fā)作。術(shù)語(yǔ)“組織缺血”尤其包括糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口愈合受損及糖尿病性潰瘍。術(shù)語(yǔ)“微血管及大血管疾病”及“微血管及大血管并發(fā)癥”在本申請(qǐng)中可互換使用。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中預(yù)防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙的方法：II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥、代謝綜合征、妊娠糖尿病和與囊性纖維化相關(guān)的糖尿病，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物對(duì)于與葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征相關(guān)的疾病或病癥還可具有有價(jià)值的疾病改善特性。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿病的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

通過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，還可治療與血糖水平增加有關(guān)或由該增加引起的那些病癥和/或疾病。

通過(guò)給藥根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物且由于SGLT2抑制劑的活性，過(guò)量水平的血糖不會(huì)轉(zhuǎn)化成不溶的儲(chǔ)存形式(如脂肪)，而是經(jīng)患者的尿排泄。在使用SGLT2抑制劑的動(dòng)物模型中，可見(jiàn)脂肪減少占所觀察到的體重降低的大部分，而未觀察到身體水份或蛋白質(zhì)含量的顯著變化。因此，結(jié)果為體重不增加、少增加或甚至體重降低。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中降低體重和/或身體脂肪，或預(yù)防或減緩體重和/或身體脂肪增加，或促進(jìn)體重和/或身體脂肪降低的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

通過(guò)給藥根據(jù)本發(fā)明的組合或藥物組合物，可降低或抑制異位脂肪(尤其肝臟的異位脂肪)的異常蓄積。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪(尤其肝臟的異位脂肪)的異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。由肝臟脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥尤其選自：普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、營(yíng)養(yǎng)過(guò)度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝或中毒性脂肪肝。

由此，本發(fā)明的另一方面提供一種在有需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中預(yù)防移植后新發(fā)糖尿病(NODAT)和/或移植后代謝綜合征(PTMS)、減緩這些病癥進(jìn)展、延遲或治療這些病癥的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中預(yù)防、延遲或減少與NODAT和/或PTMS相關(guān)的并發(fā)癥(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染和死亡)的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中預(yù)防、延遲或治療與囊性纖維化相關(guān)的糖尿病，或減緩其進(jìn)展的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物能夠促進(jìn)患者血清總尿酸鹽含量的降低。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥(例如痛風(fēng)、高血壓和腎衰竭)的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

給予藥物組合物增加葡萄糖的尿排泄。該滲透排泄及水排出的增加及尿酸鹽含量的降低對(duì)腎結(jié)石的治療或預(yù)防是有益的。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中治療或預(yù)防腎結(jié)石的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在有需要的患者中治療的低鈉血癥、水潴留(water retention)及水中毒(water intoxication)的方法，該方法的特征在于SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。通過(guò)給予根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，有可能通過(guò)對(duì)腎臟起作用逆轉(zhuǎn)水潴留及與這些疾病及病癥相關(guān)的電解質(zhì)不平衡，來(lái)逆轉(zhuǎn)低鈉血癥、水潴留及水中毒。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供SGLT2抑制劑在制備用于在有需要的患者中實(shí)現(xiàn)以下目的的藥物中的用途：

-治療糖尿病；

-治療糖尿病，其中治療需要使用胰島素；

-治療I型糖尿??；

-治療、預(yù)防低血糖癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)；

-預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙；

-預(yù)防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥、代謝綜合征和妊娠糖尿?。换?/p>

-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或

-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿??；或

-預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病變、視網(wǎng)膜病變、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈阻塞性疾?。换?/p>

-降低體重和/或身體脂肪或者預(yù)防或減緩體重和/或身體脂肪增加或者促進(jìn)體重和/或身體脂肪降低；或

-預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或

-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；

-預(yù)防、延遲或治療移植后新發(fā)糖尿病(NODAT)和/或移植后代謝綜合征(PTMS)或減緩其進(jìn)展；

-預(yù)防、延遲或降低與NODAT和/或PTMS相關(guān)的并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染和死亡；

-治療與囊性纖維化相關(guān)的糖尿??；

-治療高尿酸血癥以及與高尿酸血癥相關(guān)的病癥；

-治療或預(yù)防腎結(jié)石；

-治療低鈉血癥；

其特征在于SGLT2抑制劑與胰島素例如以組合或交替給予。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供胰島素在制備用于在有需要的患者中實(shí)現(xiàn)以下目的的藥物中的用途：

-治療糖尿??；

-治療糖尿病，其中治療需要使用胰島素；

-治療I型糖尿?。?/p>

-治療、預(yù)防低血糖癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)；

-預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙；

-預(yù)防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥、代謝綜合征和妊娠糖尿病；或

-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或

-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿病；或

-預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病變、視網(wǎng)膜病變、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈阻塞性疾??；或

-降低體重和/或身體脂肪或者預(yù)防或減緩體重和/或身體脂肪增加或者促進(jìn)體重和/或身體脂肪降低；或

-預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或

-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；

-預(yù)防、延遲或治療移植后新發(fā)糖尿病(NODAT)和/或移植后代謝綜合征(PTMS)或減緩其進(jìn)展；

-預(yù)防、延遲或降低與NODAT和/或PTMS相關(guān)的并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染和死亡；

-治療與囊性纖維化相關(guān)的糖尿病；

-治療高尿酸血癥以及與高尿酸血癥相關(guān)的病癥；

-治療或預(yù)防腎結(jié)石；

-治療低鈉血癥；

其特征在于SGLT2抑制劑與胰島素例如以組合或交替給予。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在制備用于上下文所述的治療性及預(yù)防性方法的藥物中的用途。

定義

本發(fā)明的藥物組合物的術(shù)語(yǔ)“活性成份”是指本發(fā)明的SGLT2抑制劑和/或長(zhǎng)效胰島素。

人類患者的術(shù)語(yǔ)“體重指數(shù)”或“BMI”定義為以千克計(jì)的體重除以以米計(jì)的身高的平方，如此BMI的單位為kg/m²。

術(shù)語(yǔ)“超重”定義為個(gè)體的BMI大于25kg/m²且小于30kg/m²的病癥。術(shù)語(yǔ)“超重”及“肥胖癥前期”可互換使用。

術(shù)語(yǔ)“肥胖癥”定義為個(gè)體的BMI等于或大于30kg/m²的病癥。根據(jù)WHO定義，術(shù)語(yǔ)肥胖癥可如下分類：術(shù)語(yǔ)“I級(jí)肥胖癥”為BMI等于或大于30kg/m²但小于35kg/m²的病癥；術(shù)語(yǔ)“II級(jí)肥胖癥”為BMI等于或大于35kg/m²但小于40kg/m²的病癥；術(shù)語(yǔ)“III級(jí)肥胖癥”為BMI等于或大于40kg/m²的病癥。

術(shù)語(yǔ)“內(nèi)臟肥胖癥”定義為測(cè)量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病癥。其定義胰島素抵抗及前期糖尿病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)語(yǔ)“腹部肥胖癥”一般定義為男性腰圍>40英寸或102cm和女性腰圍>35英寸或94cm的病癥。就日本種族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖癥可定義為男性腰圍≥85cm且女性腰圍≥90cm(例如參見(jiàn)日本代謝綜合征診斷調(diào)查委員會(huì)(investig a ting committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。

術(shù)語(yǔ)“血糖正常”定義為個(gè)體空腹血糖濃度在正常范圍，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情況。“空腹”一詞具有醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的一般含義。

術(shù)語(yǔ)“高血糖癥”定義為個(gè)體空腹血糖濃度高于正常范圍，即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病癥?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的一般含義。

術(shù)語(yǔ)“低血糖癥”定義為個(gè)體血糖濃度低于正常范圍，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)或甚至低于60mg/dl的病癥。

術(shù)語(yǔ)“餐后高血糖癥”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于200mg/dL(11.1mmol/L)的病癥。

術(shù)語(yǔ)“空腹血糖異常”或“IFG”定義為個(gè)體空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范圍內(nèi)，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病癥。“正?？崭蛊咸烟恰眰€(gè)體的空腹葡萄糖濃度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。

術(shù)語(yǔ)“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl(7.8mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病癥。異常的葡萄糖耐量(即餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度)可以以空腹后攝取75g葡萄糖之后2小時(shí)，每分升血漿的葡萄糖毫克數(shù)的血糖含量來(lái)量度?！罢Ｆ咸烟悄褪苄浴眰€(gè)體的餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度小于140mg/dl(7.8mmol/L)。

術(shù)語(yǔ)“高胰島素血癥”定義為具有胰島素抵抗且血糖正常或血糖不正常個(gè)體的空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度高于無(wú)胰島素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦個(gè)體的病癥。

術(shù)語(yǔ)“胰島素敏感”、“胰島素抵抗改善”或“胰島素抵抗降低”同義且可互換使用。

術(shù)語(yǔ)“胰島素抵抗”定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過(guò)對(duì)葡萄糖刺激的正常反應(yīng)以保持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)(Ford ES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。測(cè)定胰島素抵抗的方法為正常血糖-高胰島素血癥性鉗夾試驗(yàn)(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)范圍內(nèi)測(cè)定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體的25％，則認(rèn)為具有胰島素抵抗(WHO定義)。比鉗夾試驗(yàn)簡(jiǎn)易得多的是所謂的迷你模型(minimal model)，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)期間，在固定時(shí)間間隔下測(cè)量血液中的胰島素及葡萄糖濃度，且由此計(jì)算胰島素抵抗。以此方法不可能區(qū)別肝胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。

此外，可通過(guò)評(píng)定“胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)定(HOMA-IR)”得分(胰島素抵抗的可靠指示)來(lái)定量胰島素抵抗(即具胰島素抵抗患者對(duì)療法的反應(yīng))、胰島素敏感性及高胰島素血癥(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。還參考了測(cè)定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、測(cè)定完整胰島素原與胰島素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)及正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性的可能替代來(lái)監(jiān)測(cè)血漿脂連蛋白(adiponectin)含量。用下式計(jì)算穩(wěn)態(tài)評(píng)定模型(HOMA)-IR得分對(duì)胰島素抵抗的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)：

HOMA-IR＝[空腹血清胰島素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]

通常，在每天臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)評(píng)定胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用例如患者的甘油三酯濃度，因?yàn)楦视腿ズ康脑黾优c胰島素抵抗的存在具顯著相關(guān)性。

具發(fā)展IGT或IFG或II型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血癥且定義為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抵抗的典型患者一般超重或肥胖癥，但其并非總是如此。若可檢測(cè)到胰島素抵抗，則此為出現(xiàn)前期糖尿病的強(qiáng)力指示。因此，為了保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該個(gè)體可能需要健康個(gè)體2-3倍的胰島素，否則將導(dǎo)致任何臨床癥狀。

研究胰腺β細(xì)胞功能的方法與上文關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抵抗的方法類似：可例如通過(guò)測(cè)定β細(xì)胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或膳食耐量試驗(yàn)后胰島素/C-肽分泌，或通過(guò)使用高血糖癥鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001，31：380-81)來(lái)測(cè)量β細(xì)胞功能的改善。

術(shù)語(yǔ)“前期糖尿病”為個(gè)體傾向于發(fā)展II型糖尿病的病癥。前期糖尿病擴(kuò)展了葡萄糖耐量降低的定義，使其包括具有空腹血糖在高正常范圍(≥100mg/dL)內(nèi)(J.B.Meigs等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)且具有空腹高胰島素血癥(高血漿胰島素濃度)的個(gè)體。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)及美國(guó)國(guó)立糖尿病和消化與腎病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同發(fā)布的題為“The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes”的狀況報(bào)告中闡述鑒別前期糖尿病為嚴(yán)重威脅健康的科學(xué)及醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)(Diabetes Care 2002；25：742-749)。

可能具有胰島素抵抗的個(gè)體為具有兩種或多種以下特征的個(gè)體：1)超重或肥胖癥、2)高血壓、3)高脂血癥、4)一個(gè)或多個(gè)一級(jí)親屬診斷患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通過(guò)計(jì)算HOMA-IR得分確定這些個(gè)體的胰島素抵抗。出于本發(fā)明的目的，胰島素抵抗定義為個(gè)體的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖及胰島素分析所定義的正常上限的臨床病癥。

術(shù)語(yǔ)“I型糖尿病”定義為受試者在存在對(duì)胰腺β細(xì)胞或胰島素的自身免疫的情況下，空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病癥。若進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，在存在對(duì)胰腺β細(xì)胞或胰島素的自身免疫的情況下，糖尿病患者的血糖水平將超過(guò)空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹10-12小時(shí)后向待測(cè)患者口服給予75g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之后1小時(shí)及2小時(shí)記錄血糖水平。觀測(cè)對(duì)胰腺β細(xì)胞的自身免疫的存在，可通過(guò)檢測(cè)循環(huán)胰島細(xì)胞自身抗體[“1A型糖尿病”]，即以下至少一種：GAD65[谷氨酸脫羧酶-65]、ICA[胰島細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)]、IA-2[酪氨酸磷酸酶樣蛋白IA-2的胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域]、ZnT8[鋅-轉(zhuǎn)運(yùn)體-8]或胰島素抗體；或在不存在典型的循環(huán)自身抗體情況下的其它自身免疫信號(hào)[1B型糖尿病]，即如通過(guò)胰腺活檢或成像檢測(cè)。通常，存在(但不總是)遺傳傾向(例如HLA、INS VNTR及PTPN22)。

術(shù)語(yǔ)“II型糖尿病”定義為個(gè)體空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病癥。血糖值的測(cè)量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)操作。若進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，則糖尿病患者的血糖含量將超過(guò)空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹10-12小時(shí)后向待測(cè)患者口服給予75g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之后1小時(shí)及2小時(shí)記錄血糖含量。在健康個(gè)體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60mg至110mg，攝取葡萄糖后1小時(shí)，將小于200mg/dL，且攝取后2小時(shí)，將小于140mg/dL。若攝取后2小時(shí)，值為140mg至200mg，則此被視為異常葡萄糖耐量。

術(shù)語(yǔ)“晚期II型糖尿病”包括繼發(fā)性藥物失效、具胰島素療法適應(yīng)癥且進(jìn)展成微血管及大血管并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病或冠心病(CHD)的患者。

術(shù)語(yǔ)“HbA1c”是指血紅蛋白B鏈非酶促糖基化的產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其測(cè)定。在監(jiān)測(cè)糖尿病的治療時(shí)，HbA1c值尤其重要。因?yàn)镠bA1c的產(chǎn)生基本上取決于血糖含量及紅細(xì)胞的壽命，所以HbA1c在“血糖記憶”意義上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病強(qiáng)化治療始終良好調(diào)節(jié)(即小于樣品的總血紅蛋白的6.5％)的糖尿病患者顯著更好地受保護(hù)而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對(duì)糖尿病患者的HbA1c值達(dá)到的平均改善為約1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以達(dá)到HbA1c<6.5％且優(yōu)選<6％的所需目標(biāo)范圍。

在本發(fā)明范圍中，術(shù)語(yǔ)“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者顯示HbA1c值高于6.5％、尤其高于7.0％、甚至更高于7.5％、尤其高于8％的情況。

“代謝綜合征”，還稱為“X綜合征”(在代謝障礙情況下使用)，還稱為“代謝不良綜合征”，其主要特征為胰島素抵抗的綜合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根據(jù)ATP III/NCEP指導(dǎo)方針(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，當(dāng)存在三個(gè)或多個(gè)以下風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，診斷為代謝綜合征：

1.腹部肥胖癥，其定義為男性腰圍>40英寸或102cm，和女性腰圍>35英寸或94cm；或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍≥85cm且女性腰圍≥90cm；

2.甘油三酯：≥150mg/dL

3.男性HDL-膽固醇<40mg/dL

4.血壓≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)

5.空腹血糖≥100mg/dL

已驗(yàn)證NCEP定義(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。還可由醫(yī)學(xué)分析中及例如Thomas L(編)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，F(xiàn)rankfurt/Main，2000中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定血液中的甘油三酯及HDL膽固醇。

根據(jù)常用定義，若收縮壓(SBP)超過(guò)140mm Hg且舒張壓(DBP)超過(guò)90mm Hg，則診斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病(manifest diabetes)，則目前推薦收縮壓降至低于130mm Hg且舒張壓降至低于80mm Hg的程度。

NODAT(移植后新發(fā)糖尿病)及PTMS(移植后代謝綜合征)的定義密切遵循美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)關(guān)于II型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義及國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(International Diabetes Federation，IDF)及美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)國(guó)家心臟、肺及血液研究所(American Heart Association/National Heart，Lung，and Blood Institute)關(guān)于代謝綜合征的定義。NODAT和/或PTMS與微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。已鑒別多種與NODAT和/或PTMS相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子的預(yù)測(cè)因子，包括移植時(shí)較高的年齡、男性性別、移植前體重指數(shù)、移植前糖尿病及免疫抑制。

術(shù)語(yǔ)“妊娠期糖尿病”(懷孕期糖尿病)表示懷孕期間發(fā)展且一般在生產(chǎn)后又立即停止的糖尿病形式。由在懷孕第24周至第28周進(jìn)行的篩選測(cè)試診斷妊娠期糖尿病。其一般為簡(jiǎn)單測(cè)試，其中在給予50g葡萄糖溶液之后1小時(shí)，測(cè)量血糖含量。若此1小時(shí)含量高于140mg/dl，則疑患妊娠期糖尿病?？捎蓸?biāo)準(zhǔn)葡萄糖耐量試驗(yàn)(例如使用75g葡萄糖)最終確認(rèn)。

術(shù)語(yǔ)“高尿酸血癥”表示高血清總尿酸鹽含量的病癥。在人類血液中，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)(American Medical Association)認(rèn)為3.6mg/dL(約214μmol/L)至8.3mg/dL(約494μmol/L)的尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血癥通常與多種疾病有關(guān)。例如，高血清總尿酸鹽含量可在關(guān)節(jié)中產(chǎn)生一類稱為痛風(fēng)的關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)為由血流中的高濃度總尿酸鹽含量引起的在關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨、腱及周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產(chǎn)生的病癥。在這些組織上形成尿酸鹽或尿酸激發(fā)這些組織的炎癥反應(yīng)。當(dāng)尿酸或尿酸鹽在腎臟中結(jié)晶時(shí)，尿液中飽和含量的尿酸可導(dǎo)致形成腎結(jié)石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝綜合征(包括心血管疾病及高血壓)相關(guān)。

術(shù)語(yǔ)“低鈉血癥”表示缺乏鈉或不缺乏鈉的水正平衡的病癥，當(dāng)血漿鈉降至135mml/L含量以下時(shí)，視為低鈉血癥。低鈉血癥為可在過(guò)度消耗水的個(gè)體中獨(dú)立出現(xiàn)的病癥；然而，低鈉血癥更通常為導(dǎo)致水排泄減少的藥物治療并發(fā)癥或其它基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)病癥的并發(fā)癥。低鈉血癥可導(dǎo)致因過(guò)量水潴留而發(fā)生的水中毒，當(dāng)胞外液體的正常張力(tonicity)降至安全限度以下時(shí)發(fā)生。水中毒為大腦功能的潛在致命干擾。水中毒的典型癥狀包括惡心、嘔吐、頭痛及不適。

本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“SGLT2抑制劑”是指對(duì)鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體2(SGLT2)，尤其人類SGLT2顯示抑制作用的化合物，尤其指吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物。以IC₅₀量度的對(duì)hSGLT2的抑制作用優(yōu)選低于1000nM，甚至更優(yōu)選低于100nM，最優(yōu)選低于50nM。SGLT2抑制劑的IC₅₀值一般大于0.01nM，或甚至等于或大于0.1nM?？捎晌墨I(xiàn)中已知的方法測(cè)定對(duì)hSGLT2的抑制作用，尤其如申請(qǐng)WO 2005/092877或WO 2007/093610(第23/24頁(yè))(將其全文引入本文作為參考)中所述的方法。術(shù)語(yǔ)“SGLT2抑制劑”還包含任何其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物及溶劑合物，包括各別結(jié)晶形式。

本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“胰島素”涉及用于患者(尤其人患者)治療中的胰島素及胰島素類似物，其包括普通胰島素、人胰島素、胰島素衍生物、鋅胰島素及胰島素類似物，包括其具有改良釋放性質(zhì)的制劑，尤其如用于人治療的那些。本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“胰島素”涵蓋以下胰島素類型：

-速效胰島素，

-短效胰島素，

-中效胰島素，

-長(zhǎng)效胰島素，

及其混合物，例如短效或速效胰島素與長(zhǎng)效胰島素的混合物。本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“胰島素”涵蓋通過(guò)注射、輸注(含泵)、吸入、口服、透皮或其它給藥途徑給予患者的胰島素。

術(shù)語(yǔ)“治療”包含治療性處理已出現(xiàn)該病癥(尤其顯性形式)的患者。治療性處理可為減輕具體適應(yīng)癥的癥狀的癥狀治療，或逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)適應(yīng)癥的狀況或停止或減緩疾病進(jìn)展的病因處理。因此，本發(fā)明組合物及方法可用作例如一段時(shí)間的治療性處理以及長(zhǎng)期療法。

術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性處理”及“預(yù)防”可互換使用，且包含處理處于發(fā)展上文所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的患者，從而降低該風(fēng)險(xiǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1顯示給藥SGLT2抑制劑、甘精胰島素及其組合后大鼠中的血糖曲線。

圖2顯示給藥低劑量甘精胰島素、高劑量甘精胰島素以及SGLT2抑制劑與低劑量甘精胰島素的組合后大鼠中的血糖曲線。

圖3顯示給藥甘精胰島素以及120分鐘后共同給藥SGLT2抑制劑后大鼠中的血糖曲線。

圖4顯示植入胰島素釋放棒(insulin-releasing sticks)以及單獨(dú)給予SGLT2抑制劑以及加上植入物后對(duì)身體脂肪比例的影響。

發(fā)明詳述

根據(jù)本發(fā)明的方面，尤其藥物組合物、方法及用途，涉及SGLT2抑制劑和胰島素。在根據(jù)本發(fā)明的方法及用途中，任選給予第三種抗糖尿病藥，即SGLT2抑制劑和胰島素組合或不組合第三種抗糖尿病藥給予。

SGLT2抑制劑優(yōu)選選自以下的G1組：達(dá)格列凈(dapagliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)、阿格列凈(atigliflozin)、艾普格列凈(ipragliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)、瑞格列凈(remogliflozin)、舍格列凈(sergliflozin)及式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

其中R¹表示Cl、甲基或氰基，R²表示H、甲基、甲氧基或羥基且R³表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；或上述一種SGLT2抑制劑的前藥。

式(I)化合物及其合成方法公開(kāi)于例如以下專利申請(qǐng)中：WO 2005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO 2006/064033、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO 2008/055870。

在上文式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，優(yōu)選以下的取代基定義。

R¹優(yōu)選表示氯或氰基，尤其氯。

R²優(yōu)選表示H。

R³優(yōu)選表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。R³甚至更優(yōu)選表示環(huán)丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。R³最優(yōu)選表示乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。

優(yōu)選的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物選自化合物(I.1)至(I.11)：

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，SGLT2抑制劑選自上述式(I)化合物所構(gòu)成的G1a組。式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物所構(gòu)成的G1a組甚至更優(yōu)選選自化合物(I.6)、(I.7)、(I.8)、(I.9)及(I.11)。G1a組的SGLT2抑制劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例為化合物(I.9)。

根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，SGLT2抑制劑選自達(dá)格列凈、坎格列凈、阿格列凈、艾普格列凈及托格列凈。

根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，上文所列的SGLT2抑制劑(包括式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物)的定義還包含其水合物、溶劑合物及其多晶型，及其前藥。關(guān)于優(yōu)選化合物(I.7)，有利的結(jié)晶形式公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2007/028814中，將其全文引入本文作為參考。關(guān)于優(yōu)選化合物(I.8)，有利的結(jié)晶形式公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/117360中，將其全文引入本文作為參考。關(guān)于優(yōu)選化合物(I.9)，有利的結(jié)晶形式公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/117359中，將其全文引入本文作為參考。關(guān)于優(yōu)選化合物(I.11)，有利的結(jié)晶形式公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/049923中，將其全文引入本文作為參考。這些結(jié)晶形式具有良好的溶解度特性，其賦予SGLT2抑制劑良好的生物利用度。此外，結(jié)晶形式為物理化學(xué)穩(wěn)定的，且因此提供藥物組合物良好的存放期穩(wěn)定性。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“達(dá)格列凈”是指達(dá)格列凈，包括其水合物及溶劑合物，及其結(jié)晶形式?；衔锛捌浜铣煞椒ü_(kāi)于例如WO 03/099836中。優(yōu)選水合物、溶劑合物及結(jié)晶形式公開(kāi)于例如專利申請(qǐng)WO 2008/116179及WO 2008/002824中。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“坎格列凈”是指坎格列凈，包括其水合物及溶劑合物，及其結(jié)晶形式，且具有以下結(jié)構(gòu)：

化合物及其合成方法公開(kāi)于例如WO 2005/012326及WO 2009/035969中。優(yōu)選水合物、溶劑合物及結(jié)晶形式公開(kāi)于例如專利申請(qǐng)WO 2008/069327中。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“阿格列凈”是指阿格列凈，包括其水合物及溶劑合物，及其結(jié)晶形式，且具有以下結(jié)構(gòu)：

化合物及其合成方法公開(kāi)于例如WO 2004/007517中。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“艾普格列凈”是指艾普格列凈，包括其水合物及溶劑合物，及其結(jié)晶形式，且具有以下結(jié)構(gòu)：

化合物及其合成方法公開(kāi)于例如WO 2004/080990、WO 2005/012326及WO 2007/114475中。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“托格列凈”是指托格列凈，包括其水合物及溶劑合物，及其結(jié)晶形式，且具有以下結(jié)構(gòu)：

化合物及其合成方法公開(kāi)于例如WO 2007/140191及WO 2008/013280中。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“瑞格列凈”是指瑞格列凈及瑞格列凈前藥(尤其依碳酸瑞格列凈(remogliflozin etabonate))，包括其水合物及溶劑合物，及其結(jié)晶形式。其合成方法公開(kāi)于例如專利申請(qǐng)EP 1213296及EP 1354888中。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“舍格列凈”是指舍格列凈及舍格列凈前藥(尤其依碳酸舍格列凈)，包括其水合物及溶劑合物，及其結(jié)晶形式。其制備方法公開(kāi)于例如專利申請(qǐng)EP 1344780及EP 1489089中。

為避免任何疑問(wèn)，上文引用的與特定SGLT2抑制劑相關(guān)的前述各文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容以其全文引入本文作為參考。

根據(jù)本發(fā)明的方面，尤其藥物組合物、方法及用途，涉及胰島素，其包括普通胰島素、人胰島素、胰島素衍生物、鋅胰島素(zinc insulin)及胰島素類似物，包括具有改良釋放性質(zhì)的制劑。尤其如用于人治療的那些。胰島素可選自：

-速效胰島素，

-短效胰島素，

-中效胰島素，

-長(zhǎng)效胰島素，

及其混合物。

胰島素混合物可包括短效或速效胰島素與長(zhǎng)效胰島素的混合物。例如以Actraphane/Mixtard或Novomix銷售的胰島素混合物。

本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“胰島素”涵蓋如上下文所述的胰島素，其通過(guò)注射(優(yōu)選皮下注射)、輸注(含泵)、吸入或其它給藥途徑給予至患者。通過(guò)吸入給藥的胰島素例如為Exubera(Pfizer)、AIR(Lilly)及AER(Novo Nordisk)。

速效胰島素通常在約5至15分鐘內(nèi)開(kāi)始降低血糖且有效約3至4小時(shí)。速效胰島素的實(shí)例為門冬胰島素(insulin aspart)、賴脯胰島素(insulin lispro)及谷賴胰島素(insulin glulisine)。賴脯胰島素以商品名Humalog及Liprolog銷售。門冬胰島素以商品名NovoLog及NovoRapid銷售。谷賴胰島素以商品名Apidra銷售。

短效胰島素通常在約30分鐘內(nèi)開(kāi)始降低血糖且有效約5至8小時(shí)。一個(gè)實(shí)例為普通胰島素或人胰島素。

中效胰島素通常在約1至3小時(shí)內(nèi)開(kāi)始降低血糖且有效約16至24小時(shí)。一個(gè)實(shí)例為NPH胰島素，也稱為Humulin N、Novolin N、Novolin NPH及低精蛋白胰島素(isophane insulin)。另一實(shí)例為慢胰島素(lente insulin)，例如Semilente或Monotard。

長(zhǎng)效胰島素通常在1至6小時(shí)內(nèi)開(kāi)始降低血糖且有效長(zhǎng)達(dá)約24小時(shí)或甚至長(zhǎng)達(dá)或超過(guò)32小時(shí)。長(zhǎng)效胰島素通常提供連續(xù)的胰島素活性水平(長(zhǎng)達(dá)24至36小時(shí))且通常在約8至12小時(shí)、有時(shí)更長(zhǎng)時(shí)間之后以最大強(qiáng)度(平坦作用性質(zhì))起作用。長(zhǎng)效胰島素通常在早晨或就寢之前給藥。長(zhǎng)效胰島素的實(shí)例可包括但不限于作為胰島素類似物的甘精胰島素、地特胰島素或德谷胰島素(insulin degludec)，以及作為配方用于緩慢吸收的常規(guī)人胰島素的特慢胰島素(ultralente insulin)。長(zhǎng)效胰島素適于提供與飲食胰島素要求不同的基礎(chǔ)胰島素要求(例如控制高血糖癥)。長(zhǎng)效胰島素通常可每天兩次或一次、每周三次以上至每周一次(超長(zhǎng)效胰島素)范圍內(nèi)給藥。甘精胰島素例如以商品名Lantus銷售。地特胰島素例如以商品名Levemir銷售。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的長(zhǎng)效胰島素是指本領(lǐng)域中已知的任何用于基礎(chǔ)胰島素療法且具有基礎(chǔ)釋放性質(zhì)的胰島素?；A(chǔ)釋放性質(zhì)是指胰島素自制劑釋放至患者全身循環(huán)的動(dòng)力學(xué)、量及速率。在患者平均血漿胰島素含量對(duì)比時(shí)間的圖中，基礎(chǔ)釋放性質(zhì)通常具有最小峰(通常稱為“無(wú)峰性質(zhì)”或“平坦性質(zhì)”)，且長(zhǎng)期緩慢連續(xù)地釋放胰島素。

在另一實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胰島素為人胰島素的?；苌?。?；囊葝u素衍生物可為其中親脂性基團(tuán)連接至B29位的賴氨酸殘基的胰島素衍生物。市售產(chǎn)品為其包含Lys^B29(N^ε-十四酰基)去(B30)人胰島素(地特胰島素)。另一實(shí)例為N^εB29-(N^α-(ω-羧基十五酰基)-L-γ-谷氨?；?去(B30)人胰島素(德谷胰島素)。

在另一實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胰島素為包含連接至B鏈的C末端的帶正電荷的氨基酸(例如Arg)的胰島素。市售產(chǎn)品為(甘精胰島素)，其包含Gly^A21、Arg^B31、Arg^B32人胰島素。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，胰島素選自長(zhǎng)效胰島素。

根據(jù)另一實(shí)施方式，胰島素選自如下所述的長(zhǎng)效胰島素(L1)至(L7)所構(gòu)成的G2組：

(L1)：甘精胰島素

甘精胰島素(由Sanofi-Aventis以銷售)已批準(zhǔn)及銷售用于每天一次皮下給藥。甘精胰島素提供持續(xù)24小時(shí)的相對(duì)恒定的降葡萄糖活性且可在一天中的任何時(shí)間給藥，只要其在每天的同一時(shí)間給藥。

(L2)：地特胰島素

地特胰島素(由Novo Nordisk以銷售)已批準(zhǔn)及銷售用于每天兩次或每天一次、優(yōu)選隨晚餐或在就寢時(shí)皮下給藥。

(L3)：德谷胰島素

德谷胰島素(NN1250)為中性、可溶性超長(zhǎng)效胰島素，作用持續(xù)時(shí)間在24小時(shí)以上。德谷胰島素具有極平坦、可預(yù)測(cè)且平滑的作用性質(zhì)。其用于每天皮下給藥一次或一次以下(例如一周三次)。

(L4)：聚乙二醇化(PEGylated)的賴脯胰島素(insulin lispro)

用高分子量聚(乙二醇)衍生物進(jìn)行聚乙二醇化的賴脯胰島素，尤其如WO 2009/152128(其公開(kāi)內(nèi)容并入本文中)中所公開(kāi)，例如式P-[(A)-(B)]的聚乙二醇化的賴脯胰島素化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為賴脯胰島素的A鏈，B為賴脯胰島素的B鏈，且P為分子量在約17.5kDa至約40kDa范圍內(nèi)的PEG，且其中A及B適當(dāng)交聯(lián)且P通過(guò)氨酯共價(jià)鍵(urethane covalent bond)連接至B的28位的賴氨酸的ε氨基。

(L5)：酰胺化的甘精胰島素

酰胺化的甘精胰島素，尤其呈Gly^A21、Arg^B31、Arg^B32-NH2人胰島素(甘精胰島素酰胺，即甘精胰島素的B鏈的C末端被酰胺化)形式，如WO2008/006496或WO 2008/006496(其公開(kāi)內(nèi)容并入本文中)中所公開(kāi)。

(L6)：

Lys^B29(N^ε-石膽?；?γ-Glu)去(B30)人胰島素或N^εB29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁?；?B30)人胰島素。

(L7)：

酰胺化的胰島素類似物，如WO 2009/087082(其公開(kāi)內(nèi)容并入本文中)中所公開(kāi)，尤其選自權(quán)利要求14的那些，或如WO 2009/087081(其公開(kāi)內(nèi)容并入本文中)中所公開(kāi)，尤其選自權(quán)利要求16的那些。

G2組的優(yōu)選成員為L(zhǎng)1、L2和L3，尤其甘精胰島素。

長(zhǎng)效胰島素類似物通常作為基礎(chǔ)抗糖尿病治療給予I型糖尿病、II型糖尿病或成年發(fā)作型隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes with onset in adults；LADA)患者，以控制不攝入食物時(shí)的血糖。如上所述，此類型的胰島素提供長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)的連續(xù)的胰島素活性水平。長(zhǎng)效胰島素在約8至12小時(shí)后發(fā)揮最大強(qiáng)度。由于其優(yōu)勢(shì)，所以認(rèn)為用這些胰島素類似物治療可產(chǎn)生有益作用，例如較少低血糖癥、較少體重增加或更佳的代謝控制，從而可能產(chǎn)生較少晚期糖尿病并發(fā)癥，例如有關(guān)眼睛、腎臟或足的問(wèn)題及心肌梗塞、中風(fēng)或死亡。

根據(jù)本發(fā)明，提供治療患者如上下文所述的疾病及病癥的方法，其特征在于將SGLT2抑制劑和胰島素(例如以組合或交替)給予至患者。所述疾病及病癥尤其包括糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病，需要使用胰島素治療的疾病、需要使用胰島素治療的病癥。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該胰島素是基礎(chǔ)胰島素治療的一部分。

術(shù)語(yǔ)基礎(chǔ)胰島素治療涉及其中將一種或多種胰島素給予至患者以使得在患者平均血漿胰島素含量對(duì)比時(shí)間的圖中，基礎(chǔ)釋放性質(zhì)通常具有最小峰(通常稱為“無(wú)峰性質(zhì)”或“平坦性質(zhì)”)，且長(zhǎng)期緩慢連續(xù)地釋放胰島素的治療。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，該基礎(chǔ)胰島素治療包括將長(zhǎng)效胰島素給予至患者。根據(jù)另一實(shí)施方式，該基礎(chǔ)胰島素治療包括通過(guò)輸注，例如通過(guò)泵將胰島素(尤其速效或短效胰島素，包括人胰島素)給予至患者以在延長(zhǎng)期限(例如超過(guò)12或24小時(shí)或更長(zhǎng))實(shí)現(xiàn)希望的患者平均血漿胰島素含量。

因此根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，在患者中提供治療選自以下的疾病或病癥的方法：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病以及需要使用胰島素治療的疾病或病癥，該方法的特征在于患者接受基礎(chǔ)胰島素治療且還將SGLT2抑制劑給予至患者。

根本此實(shí)施方式的一個(gè)方面，該患者接受基礎(chǔ)胰島素治療，其中將長(zhǎng)效胰島素給予至患者。例如該長(zhǎng)效胰島素通過(guò)注射(例如皮下注射)給藥。該SGLT2抑制劑優(yōu)選口服給予。根據(jù)此方面，長(zhǎng)效胰島素與SGLT2抑制劑以組合或交替給予，即在相同或不同時(shí)間給予。該長(zhǎng)效胰島素例如以一天一次或兩次給予至患者，優(yōu)選一天一次。該SGLT2抑制劑例如以一天一次或兩次給予至患者，優(yōu)選一天一次。

根據(jù)此實(shí)施方式的另一方面，該患者接受基礎(chǔ)胰島素治療，其中通過(guò)輸注(例如通過(guò)泵)將胰島素給予至患者。根據(jù)此方面，胰島素可為速效或短效胰島素，例如人胰島素。該SGLT2抑制劑優(yōu)選口服給予。根據(jù)此方面，胰島素與SGLT2抑制劑以組合或交替給予，即在相同或不同時(shí)間給予。該胰島素例如通過(guò)泵輸注每天給予患者數(shù)次，其中選擇時(shí)間與劑量以實(shí)現(xiàn)特定范圍的血漿胰島素含量。該SGLT2抑制劑例如以一天一次或兩次給予至患者，優(yōu)選一天一次。

根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途還包含其它抗糖尿病藥物。

其它抗糖尿病藥物選自以下的G3組：雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1類似物、DPP-4抑制劑以及amylin類似物，包括上述藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。下文中描述關(guān)于第三種抗糖尿病藥物的優(yōu)選實(shí)施方式。

G3組包含雙胍類。雙胍類的實(shí)例為二甲雙胍、苯乙雙胍(phenformin)及丁福明(buformin)。優(yōu)選的雙胍為二甲雙胍。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“二甲雙胍”是指二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、二甲雙胍(2:1)富馬酸鹽及二甲雙胍(2:1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)氯苯氧基乙酸鹽或雙羥萘酸鹽(embonate)，及其它已知一元或二元羧酸的二甲雙胍鹽。本文所用的二甲雙胍優(yōu)選鹽酸二甲雙胍。

G3組包含噻唑烷二酮類。噻唑烷二酮類(TZD)的實(shí)例為吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“吡格列酮”是指吡格列酮，包括其對(duì)映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“羅格列酮”是指羅格列酮，包括其對(duì)映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如馬來(lái)酸鹽。

G3組包含磺酰脲類?；酋ｋ孱惖膶?shí)例為格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列波脲(glibornuride)、格列本脲(glyburide)、格列派特(glisoxepide)及格列齊特(gliclazide)。優(yōu)選的磺酰脲為甲苯磺丁脲、格列喹酮、格列本脲、格列吡嗪及格列美脲，尤其格列本脲、格列吡嗪及格列美脲。

如本文所用的組“格列本脲”、“格列美脲”、“格列喹酮”、“格列波脲”、“格列齊特”、“格列派特”、“甲苯磺丁脲”及“格列吡嗪”的各術(shù)語(yǔ)是指各別活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

G3組包含列奈。列奈的實(shí)例為那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“那格列奈”是指那格列奈，包括其對(duì)映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽及酯。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“瑞格列奈”是指瑞格列奈，包括其對(duì)映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽及酯。

G3組包含α-葡萄糖苷酶抑制劑。α-葡萄糖苷酶抑制劑的實(shí)例為阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)及米格列醇(miglitol)。

如本文所用的組“阿卡波糖”、“伏格列波糖”及“米格列醇”的各術(shù)語(yǔ)是指各別活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

G3組包含GLP-1類似物的抑制劑。GLP-1類似物的實(shí)例為艾塞那肽(exenatide)及利拉魯肽(liraglutide)。

如本文所用的組“艾塞那肽”及“利拉魯肽”的各術(shù)語(yǔ)是指各別活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

G3組包括DPP-4抑制劑。DPP-4抑制劑的實(shí)例為利格列汀(linagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、薩格列汀(saxagliptin)、地那列汀(denagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、卡格列汀(carmegliptin)、美格列汀(melogliptin)及度格列汀(dutogliptin)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物及溶劑合物。

G3組包括amylin類似物。amylin類似物的一個(gè)實(shí)例為普蘭林肽(pramlintide)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物及溶劑合物。例如普蘭林肽醋酸鹽以商品名Symlin銷售。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途涉及SGLT2抑制劑與胰島素的組合，其優(yōu)選選自根據(jù)表1中條目的子實(shí)施方式E1至E36。

表1

在表1中所列的根據(jù)本發(fā)明的組合中，甚至更優(yōu)選根據(jù)條目E27至E39的組合。

根據(jù)另一實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途涉及SGLT2抑制劑與胰島素的組合，其還包含其它抗糖尿病藥物。優(yōu)選子實(shí)施方式選自表2中的條目F1至F72。

表2

與使用單獨(dú)的SGLT2抑制劑或胰島素的單一療法，例如長(zhǎng)效胰島素(例如甘精胰島素)的單一療法相比，根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑和胰島素的組合顯著改善血糖控制，特別在如下文所述的患者中。此外，與所述胰島素的單一療法，例如長(zhǎng)效胰島素(例如甘精胰島素)的單一療法相比，根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑和胰島素的組合允許減少胰島素的劑量。伴隨胰島素劑量的減少可預(yù)防或減弱與使用所述胰島素治療相關(guān)的副作用。劑量減少有益于患者，否則他們將潛在遭受使用更高劑量的一種或多種活性成分的治療副作用(尤其對(duì)于胰島素引起的副作用)。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法顯示更小的副作用，因而使得治療更可耐受并改善患者的治療順應(yīng)性。此外，通過(guò)與SGLT2抑制劑組合治療可延長(zhǎng)胰島素的功效，例如在使用長(zhǎng)效胰島素或短速效胰島素(包括人胰島素)的經(jīng)泵輸注基礎(chǔ)胰島素治療中的胰島素功效。因此可延長(zhǎng)胰島素兩次施用(例如皮下注射或經(jīng)泵輸注)間的時(shí)間間隔。例如在根據(jù)本發(fā)明的使用長(zhǎng)效胰島素以及SGLT2抑制劑的組合療法中，選擇長(zhǎng)效胰島素的劑量、SGLT2抑制劑的劑量、長(zhǎng)效胰島素兩次施用間的時(shí)間間隔以及長(zhǎng)效胰島素和SGLT2抑制劑施用間的時(shí)間間隔，以向患者提供給定時(shí)間期限(特別24小時(shí))的良好血糖控制。

當(dāng)本發(fā)明提及需要治療或預(yù)防的患者時(shí)，其主要指人的治療及預(yù)防，但藥物組合物還可相應(yīng)用于哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)學(xué)中。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)"患者"涵蓋成人(年齡為18歲或以上)、青少年(年齡為10至17歲)及兒童(年齡為6-9歲)。

此外，根據(jù)本發(fā)明的方法和/或用途有利地適用于那些顯示一種、兩種或多種以下病癥的患者：

(a)I型糖尿?。?/p>

(b)需要使用胰島素治療；

(c)成年發(fā)作型隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)。

此外，根據(jù)本發(fā)明的方法和/或用途有利地適用于那些使用或需要使用胰島素治療(例如使用甘精胰島素或地特胰島素)的患者，特別是診斷為I型糖尿病且顯示一種、兩種或多種以下病癥(包括發(fā)展此類病癥的風(fēng)險(xiǎn))的患者：

(d)夜間和/或清晨低血糖癥；

(e)低血糖發(fā)作；

(f)高血糖發(fā)作；

(g)心腦并發(fā)癥；

(h)視網(wǎng)膜病變，尤其增殖性視網(wǎng)膜病變；

(i)注射位點(diǎn)反應(yīng)，例如皮膚或皮下組織紊亂。

如上文所述，通過(guò)給予根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，且尤其由于其中SGLT2抑制劑的高SGLT2抑制活性，過(guò)量血糖經(jīng)患者的尿液排出，使得體重可能不增加或甚至體重降低。因此，根據(jù)本發(fā)明的治療或預(yù)防有利地適于需要該治療或預(yù)防的患者，這些患者經(jīng)診斷具有一種或多種選自以下的病癥：超重及肥胖癥，尤其I級(jí)肥胖癥、II級(jí)肥胖癥、III級(jí)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥及腹部肥胖癥。此外，本發(fā)明的治療或預(yù)防有利地適于禁忌體重增加的患者。例如由于給予第三種抗糖尿病藥物，療法的任何增加體重的效應(yīng)可能因此而減弱或甚至消除。

因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，提供一種在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，該患者經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗、代謝綜合征和/或I型或II型糖尿病，該方法的特征在于如上下文定義的SGLT2抑制劑和胰島素例如以組合或交替給予至患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式，提供一種作為飲食及運(yùn)動(dòng)的輔助手段的改善I型或II型糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。

可發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，即使在血糖控制不充分的患者中，尤其在盡管經(jīng)胰島素治療，例如盡管經(jīng)最大推薦或耐受劑量的胰島素單一治療但血糖控制仍不充分的患者中，也可達(dá)到血糖控制的改善。

此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法和用途尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者

(a)肥胖癥(包括I級(jí)、II級(jí)和/或III級(jí)肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，

(b)甘油三酯血液水平≥150mg/dL，

(c)女性患者HDL-膽固醇血液水平<40mg/dL和男性患者<50mg/dL，

(d)收縮壓≥130mm Hg且舒張壓≥85mm Hg，

(e)≥100mg/dL。

認(rèn)為經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征的患者發(fā)展心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心臟功能不全、血栓栓塞事件)的風(fēng)險(xiǎn)增加。根據(jù)本發(fā)明的血糖控制可使得心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。

此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途尤其適于治療器官移植后的患者，尤其診斷具有一種或多種以下情況的患者：

(a)年齡較高，尤其高于50歲，

(b)男性；

(c)超重、肥胖癥(包括I級(jí)、II級(jí)和/或III級(jí)肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，

(d)移植前糖尿病，

(e)免疫抑制療法。

此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者：

(a)低鈉血癥，尤其慢性低鈉血癥；

(b)水中毒；

(c)水潴留；

(d)血漿鈉濃度低于135mmol/L。

此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者：

(a)高血清尿酸含量，尤其大于6.0mg/dL(357μmol/L)；

(b)痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎病史，尤其復(fù)發(fā)性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎；

(c)腎結(jié)石，尤其復(fù)發(fā)性腎結(jié)石；

(d)形成腎結(jié)石的高趨勢(shì)。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，尤其歸因于SGLT2抑制劑，顯示良好的安全性性質(zhì)。因此，根據(jù)本發(fā)明的治療對(duì)于推薦減少胰島素劑量的患者而言是有利的。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物尤其適于在I型糖尿病或II型糖尿病中長(zhǎng)期治療或預(yù)防上下文所述的疾病和/或病癥，尤其適于其長(zhǎng)期血糖控制。

如上下文所用的術(shù)語(yǔ)“長(zhǎng)期”表示對(duì)患者的治療或向患者給藥的時(shí)間長(zhǎng)于12周，優(yōu)選長(zhǎng)于25周，甚至更優(yōu)選長(zhǎng)于1年。

因此，本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方式提供一種改善(尤其長(zhǎng)期改善)I型糖尿病患者的血糖控制的治療方法(優(yōu)選口服療法)。

因此，本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方式提供一種改善(尤其長(zhǎng)期改善)II型糖尿病患者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其還經(jīng)診斷患有超重、肥胖癥(包括I級(jí)、II級(jí)和/或III級(jí)肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥的患者的血糖控制的治療方法(優(yōu)選口服療法)。

除非另外說(shuō)明，根據(jù)本發(fā)明的組合療法可涉及一線、二線或三線療法，或初始或追加療法或替代療法。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，SGLT2抑制劑和胰島素以及任選地其它抗糖尿病藥物組合給藥(即，同時(shí)地)，例如在一種單一制劑中或在兩種單獨(dú)制劑或劑型中，患者，例如相繼地在兩種或三種單獨(dú)制劑或劑型中。因此，一種組合藥物(即SGLT2抑制劑或胰島素)的給藥可在另一組合藥物的給藥之前、同時(shí)或之后。在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的組合療法，SGLT2抑制劑和胰島素在不同制劑或不同劑型中給予。在另一實(shí)施方式中，對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的組合療法，SGLT2抑制劑和胰島素在相同制劑或相同劑型中給予。

因此根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了藥物組合物或固定劑量復(fù)方劑(fixed dose combination)，其包含

a)如本文定義的SGLT2抑制劑，以及

b)如本文定義的胰島素，

以及任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

在本發(fā)明的范圍內(nèi)，SGLT2抑制劑優(yōu)選口服或通過(guò)注射給予，優(yōu)選口服。胰島素優(yōu)選通過(guò)注射給予，優(yōu)選皮下注射或通過(guò)輸注，例如用泵。其它給藥形式是可能的且在下文中描述。任選給予的其它抗糖尿病藥物優(yōu)選口服給予。在此種情況中SGLT2抑制劑和其它抗糖尿病藥物可共同包含于一個(gè)劑型中或在分開(kāi)劑型中。

因此根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，提供了特別用于注射或輸注給予(例如皮下注射或經(jīng)泵輸注)的系統(tǒng)用藥物組合物、遞送系統(tǒng)或裝置，其包含

a)如本文定義的SGLT2抑制劑，以及任選地，

b)如本文定義的胰島素，

以及任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

應(yīng)當(dāng)理解，欲向患者給予且在根據(jù)本發(fā)明的治療或預(yù)防中需要使用的根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑以及胰島素以及任選地其它抗糖尿病藥物的量將隨給藥途徑、需要治療或預(yù)防的病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度、患者年齡、體重及身體狀況、伴隨藥物而變化，且最終將由住院醫(yī)生(attendant physician)決定。然而，一般而言，藥物組合物或劑型中所包括的根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑、胰島素及任選地其它抗糖尿病藥物的量足以在其組合和/或交替給予時(shí)改善待治療患者的血糖控制。

為了治療高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的病癥，藥物組合物或劑型中所包含的根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑的量足以治療高尿酸血癥而不干擾患者的血漿葡萄糖穩(wěn)態(tài)，尤其不誘發(fā)低血糖癥。

為了治療或預(yù)防腎結(jié)石，藥物組合物或劑型中所包含的根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑的量足以治療或預(yù)防腎結(jié)石而不干擾患者的血漿葡萄糖穩(wěn)態(tài)，尤其不誘發(fā)低血糖癥。

為了治療低鈉血癥及其相關(guān)病癥，藥物組合物或劑型中所包含的根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑的量足以治療低鈉血癥或相關(guān)病癥而不干擾患者的血漿葡萄糖穩(wěn)態(tài)，尤其不誘發(fā)低血糖癥。

下文中描述根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法及用途中欲使用的SGLT2抑制劑、胰島素及任選地其它抗糖尿病藥物的量的優(yōu)選范圍。這些范圍是指就成人患者(尤其例如體重為約70kg的人)而言每天給予的量且可根據(jù)每天給予1或2次及其它給藥途徑及患者年齡相應(yīng)加以調(diào)整。劑量及量的范圍針對(duì)分別的活性部分計(jì)算。根據(jù)本發(fā)明的組合療法中所使用的SGLT2抑制劑、胰島素和/或任選地其它抗糖尿病藥物的劑量宜低于單一療法或常規(guī)療法中所使用的劑量，從而避免那些藥物用作單一療法時(shí)引起的可能的不良副作用。

一般而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途中的SGLT2抑制劑的量?jī)?yōu)選在一般針對(duì)使用所述SGLT2抑制劑的單一療法推薦的量的1/5至1/1范圍內(nèi)。

SGLT2抑制劑的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5mg至200mg，甚至更優(yōu)選每天1至100mg，最優(yōu)選每天1至50mg。優(yōu)選口服給藥。因此，藥物組合物可包含上文所述的量，尤其1至50mg或1至25mg。具體劑量規(guī)格(例如每片劑或膠囊)為例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg式(I)化合物，尤其化合物(I.9)或達(dá)格列凈?；钚猿煞莸氖┯每擅刻爝M(jìn)行1次、2次或3次，優(yōu)選每天1次。

一般而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途中的胰島素的量?jī)?yōu)選在一般針對(duì)使用所述長(zhǎng)效胰島素的單一療法推薦的量的1/5至1/1范圍內(nèi)。

胰島素典型通過(guò)皮下注射給予，例如在每天兩次、每天一次至每周一次注射的范圍內(nèi)。合適的胰島素劑量及劑型可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所決定。所有接受胰島素治療的患者必須進(jìn)行血糖監(jiān)控。將根據(jù)對(duì)治療的響應(yīng)以及所獲得的血糖控制而對(duì)長(zhǎng)效胰島素的劑量個(gè)體化。劑量通常在10至70單位/天的范圍內(nèi)。根據(jù)WHO的胰島素確定每天劑量為40單位。長(zhǎng)效胰島素通常給天給予一次，在早晨或在晚上。可在任意這些時(shí)間點(diǎn)給予SGLT-2抑制劑。I型糖尿病患者通常使用包含基礎(chǔ)胰島素(例如長(zhǎng)效胰島素)以及速效胰島素的每天多次注射方案進(jìn)行治療。取決于β細(xì)胞功能、年齡、體重、身體活動(dòng)度及飲食，I型糖尿病中的典型胰島素每天需求為40至60單位。通常約40-60％的胰島素每天總需求將以基礎(chǔ)胰島素(例如使用長(zhǎng)效胰島素)給予。

例如，甘精胰島素(Lantus)為每天皮下給予一次。Lantus可在一天當(dāng)中的任意時(shí)間點(diǎn)給予，但每天是在同一時(shí)間。Lantus的劑量基于臨床響應(yīng)個(gè)體化。在當(dāng)前未使用胰島素治療的II型糖尿病患者中的Lantus典型起始劑量為10單位，或者0.2U/kg，每天一次，其隨后應(yīng)調(diào)節(jié)至患者所需。I型糖尿病患者通常將使用包含基礎(chǔ)胰島素以及速效胰島素的每天多次注射方案進(jìn)行治療。取決于β細(xì)胞功能、年齡、體重、身體活動(dòng)度及飲食，I型糖尿病中的典型胰島素每天需求為40至60單位。通常約40-60％的胰島素每天總需求將以基礎(chǔ)胰島素給予；當(dāng)使用Lantus時(shí)，在I型糖尿病中的給藥原則與在II型糖尿病中的給藥原則相同。此外，需要基于臨床響應(yīng)滴定胰島素劑量。

地特胰島素(Levemir)為每天皮下給予一次或兩次。對(duì)于每天使用一次Levemir治療的患者，優(yōu)選隨同晚餐或在就寢時(shí)給藥。對(duì)于需要每天給藥兩次的患者，晚間給藥可隨同晚餐、在就寢時(shí)或在早晨給藥12小時(shí)后。Levemir的劑量基于臨床響應(yīng)個(gè)體化。對(duì)于口服抗糖尿病藥物不能充分控制的初始胰島素治療II型糖尿病患者，Levemir的起始劑量應(yīng)為在晚上每天一次的0.2單位/kg或每天一次或兩次10單位，且調(diào)節(jié)該劑量至實(shí)現(xiàn)血糖目標(biāo)。I型糖尿病患者通常將使用包含基礎(chǔ)胰島素以及速效胰島素的每天多次注射方案進(jìn)行治療。取決于β細(xì)胞功能、年齡、體重、身體活動(dòng)度及飲食，I型糖尿病中的典型胰島素每天需求為40至60單位。通常約40-60％的胰島素每天總需求將以基礎(chǔ)胰島素給予；當(dāng)使用Levemir時(shí)，在I型糖尿病中的給藥原則與在II型糖尿病中的給藥原則相同。此外，需要基于臨床響應(yīng)滴定胰島素劑量。

此外，長(zhǎng)效胰島素類似物(例如德谷胰島素以及基礎(chǔ)賴脯胰島素)將發(fā)展為U-100的最終制劑且這些胰島素在I型和II型糖尿病中的給藥也將個(gè)體化調(diào)整。

在SGLT-2抑制劑和胰島素與其它抗糖尿病藥物組合的情況下，其它抗糖尿病藥物的劑量?jī)?yōu)選在使用所述其它抗糖尿病藥物的單一療法推薦的劑量的1/5至1/1范圍內(nèi)。使用低于單一療法的劑量的其它抗糖尿病藥物可避免或最小化當(dāng)那些藥物用作單一療法時(shí)引起的可能毒性及不良副作用。

關(guān)于二甲雙胍作為優(yōu)選的其它抗糖尿病藥物，二甲雙胍的給予劑量通常從每天約500mg至2000mg直至3000mg不等，使用不同給藥方案從約100mg至500mg或200mg至850mg(1天1-3次)，或1天1次、2次或3次約300mg至1000mg，或緩釋二甲雙胍，劑量為1天1次或2次約100mg至1000mg或優(yōu)選500mg至1000mg或1天1次約500mg至2000mg。特別劑量規(guī)格可為250、500、625、750、850和1000mg鹽酸二甲雙胍。

對(duì)于年齡為10至16歲的兒童，二甲雙胍的推薦起始劑量為每天給予500mg。如果此劑量不能產(chǎn)生足夠的結(jié)果，則劑量可增至每天2次500mg。進(jìn)一步增加的增量可從每周500mg至最大日劑量為2000mg，以分份劑量給予(例如2或3個(gè)分份劑量)。二甲雙胍可與食物一起給予以減少惡心。

關(guān)于吡格列酮作為優(yōu)選的其它抗糖尿病藥物，吡格列酮的劑量通常為每天1次約1-10mg、15mg、30mg或45mg。

關(guān)于利格列汀作為優(yōu)選的其它抗糖尿病藥物，利格列汀的劑量通常為每天1次約1-10mg，例如每天1、2.5、5或10mg。

在根據(jù)本發(fā)明的方法及用途中，SGLT2抑制劑和胰島素以組合或交替給予。術(shù)語(yǔ)“組合給予”是指活性成份在同一時(shí)間(即同時(shí))或基本上同一時(shí)間給予。術(shù)語(yǔ)“交替給予”是指首先給予一種或兩種活性成份(即SGLT2抑制劑或胰島素)，且一段時(shí)間后，給予其它活性成份(即胰島素或SGLT2抑制劑)，即依次給予兩種活性成分。首次給予與第二次給予活性成分之間的該段時(shí)間可在1分鐘至12小時(shí)范圍內(nèi)。組合或交替給予可為每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次，優(yōu)選每天一次或兩次.

呈單獨(dú)或多個(gè)劑型、優(yōu)選呈試劑盒的藥物組合物適用于組合療法中，以靈活地滿足患者的個(gè)體化治療需求。

根據(jù)第一實(shí)施方式，優(yōu)選的試劑盒包含

(a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制劑及至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型，及

(b)第二容器，其含有包含胰島素及至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型。

根據(jù)第二實(shí)施方式，優(yōu)選的試劑盒包含

(a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制劑及至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型，及

(b)第二容器，其含有包含胰島素及至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型，及

(b)第三容器，其含有包含其它抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍、吡格列酮或利格列汀)及至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型。

根據(jù)第三實(shí)施方式，優(yōu)選的試劑盒包含

(a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制劑及其它抗糖尿病藥物及至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型，及

(b)第二容器，其含有包含胰島素及至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型。

本發(fā)明的另一方面為一種制品，其包含根據(jù)本發(fā)明的呈分別的劑型的藥物組合物及標(biāo)簽或藥品說(shuō)明書(shū)，該標(biāo)簽或藥品說(shuō)明書(shū)包括分別的劑型以組合或交替給予的說(shuō)明。

根據(jù)第一實(shí)施方式，制品包含(a)包含根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑的藥物組合物；及(b)標(biāo)簽或藥品說(shuō)明書(shū)，其包括藥物可例如與包含根據(jù)本發(fā)明的胰島素的藥物或包含根據(jù)本發(fā)明的胰島素及其它抗糖尿病藥物的藥物以組合或交替給予或與其組合或交替給予的說(shuō)明。

根據(jù)第二實(shí)施方式，制品包含(a)包含根據(jù)本發(fā)明的胰島素的藥物組合物及(b)標(biāo)簽或藥品說(shuō)明書(shū)，其包括藥物可例如與包含根據(jù)本發(fā)明SGLT2抑制劑的藥物或包含根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑及其它抗糖尿病藥物的藥物以組合或交替給予或待與其組合或交替給予的說(shuō)明。

根據(jù)第三實(shí)施方式，制品包含(a)包含根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑及其它抗糖尿病藥物的藥物組合物及(b)標(biāo)簽或藥品說(shuō)明書(shū)，其包括藥物可例如與或?qū)⑴c包含根據(jù)本發(fā)明的胰島素的藥物以組合或交替給予的說(shuō)明。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的所需劑量方便地以每天一次提供或以適當(dāng)間隔給予的分次劑量(例如每天兩次、三次或更多的劑量)提供。

藥物組合物可經(jīng)配方以用于呈液體或固體形式口服、腸胃外(包括皮下)或其它途徑給予。優(yōu)選口服給予SGLT2抑制劑。若適宜，則制劑宜呈不連續(xù)的劑量單元，且可由藥物領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有方法均包括以下步驟：將活性成份與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(如液體載體或細(xì)粉狀固體載體或兩者)混合，且接著在適當(dāng)時(shí)使產(chǎn)品成形為所需制劑。包含SGLT2抑制劑化合物(I.9)的藥物組合物的實(shí)例公開(kāi)于WO 2010/092126中。包含SGLT2抑制劑化合物(I.9)和利格列汀的藥物組合物的實(shí)例公開(kāi)于WO2010/092124中。

藥物組合物可配制為以下形式：溶液、混懸液、乳劑、片劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、散劑、膠囊、小膠囊、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、干糖漿、咀嚼片、糖衣片、泡騰片、滴劑、速溶片、口服快速分散片等。SGLT2抑制劑的藥物組合物優(yōu)選為片劑形式。

藥物組合物及劑型優(yōu)選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選載體必須為“可接受的”，意思是指與制劑的其它成份相容且對(duì)其接受者無(wú)害。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可配方用于腸胃外給藥(例如通過(guò)注射，例如快速靜脈推注或連續(xù)輸注)，且可呈添加防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注或多劑量容器中的單位劑型。組合物可使用例如于油性或水性媒劑中的混懸液、溶液或乳液的形式且可含有例如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配方劑?；蛘?，活性成份可呈通過(guò)無(wú)菌分離無(wú)菌固體或通過(guò)自溶液凍干獲得的散劑形式，其在使用前以合適的媒劑(例如無(wú)菌無(wú)熱原水)重構(gòu)。

本發(fā)明的胰島素和/或SGLT2抑制劑的可注射制劑(尤其用于皮下使用)可根據(jù)已知制劑技術(shù)，例如使用合適的液體載體(其通常包含無(wú)菌水)及任選地其它添加劑(例如防腐劑、pH值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、等滲劑、溶解助劑和/或表面活性劑(tenside)或其類似物)來(lái)制備，以獲得可注射溶液或懸浮液。此外，可注射制劑可包含其它添加劑，例如延遲藥物釋放的鹽、溶解改良劑或沉淀劑。此外，可注射胰島素制劑可包含胰島素穩(wěn)定劑，例如鋅化合物。根據(jù)本發(fā)明的組合的組分胰島素優(yōu)選通過(guò)注射(優(yōu)選皮下)或通過(guò)輸注(例如使用泵或相當(dāng)?shù)倪f送系統(tǒng))給予。

關(guān)于本發(fā)明SGLT2抑制劑和/或本發(fā)明胰島素的劑型、制劑及給藥的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，可參考科學(xué)文獻(xiàn)和/或公開(kāi)的專利文獻(xiàn)、特別是那些本文所引用的文獻(xiàn)。

藥物組合物(或制劑)可以以多種方式包裝。通常地，分配的物件(article fordistribution)包括以恰當(dāng)形式包含一種或多種藥物組合物的一種或多種容器。片劑典型包裝在易于處置、分配和保存的合適內(nèi)包裝內(nèi)，且在保存期間與環(huán)境長(zhǎng)時(shí)間接觸時(shí)確保組合物的適當(dāng)穩(wěn)定性。片劑的內(nèi)包裝可為瓶或泡罩包裝。

注射用溶液可以以典型合適的呈現(xiàn)形式獲得，例如小瓶、柱或預(yù)填充(一次性)筆，可將其進(jìn)一步包裝。

物件還可包括標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書(shū)，其參考通常包括在治療產(chǎn)品的商用包裝內(nèi)的說(shuō)明書(shū)，其可包含適應(yīng)癥、用法、用量、給藥、禁忌癥和/或使用該治療產(chǎn)品的注意事項(xiàng)等信息。在一個(gè)實(shí)施方式中，標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書(shū)指出該組合物可用于上下文所述的任何目的。

與僅包含一種或兩種活性成分的藥物組合物和方法相比，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法顯示治療及預(yù)防上文所述的那些疾病及病癥的有利作用。可發(fā)現(xiàn)例如關(guān)于功效、劑量規(guī)格、劑量頻率、藥效學(xué)特性、藥代動(dòng)力學(xué)特性、較少不良反應(yīng)、便利性、順應(yīng)性等的額外有利作用。

本領(lǐng)域技術(shù)人員已知制備本發(fā)明SGLT2抑制劑及其前藥的方法。有利地，根據(jù)本發(fā)明的化合物使用包括上文引用的專利申請(qǐng)文獻(xiàn)中所述的合成方法制備。優(yōu)選制備方法公開(kāi)于WO2006/120208及WO 2007/031548中。關(guān)于優(yōu)選化合物(I.9)，有利的結(jié)晶形式公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/117359中，在此將其全文引入本發(fā)明。

關(guān)于胰島素，其合成方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知且公開(kāi)于科學(xué)文獻(xiàn)和/或公開(kāi)的專利文獻(xiàn)，特別是那些本文所引用的文獻(xiàn)中。

活性成分，特別是胰島素和/或其它抗糖尿病藥物，可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在?；钚猿煞只蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽可以以溶劑合物(例如水合物或醇加成物)的形式存在。

可由本領(lǐng)域中已知的動(dòng)物模型測(cè)試本發(fā)明范圍內(nèi)的任何上述組合及方法。在下文中，描述適于評(píng)估根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法的藥理學(xué)相關(guān)特性的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：

在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty(fa/fa)大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠的遺傳高胰島素血癥性或糖尿病性動(dòng)物中測(cè)試根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法。此外，其可在如經(jīng)鏈脲霉素(streptozotocin)預(yù)處理的HanWistar或Sprague Dawley大鼠的實(shí)驗(yàn)誘發(fā)糖尿病的動(dòng)物中進(jìn)行測(cè)試。

可在單次給予單獨(dú)及組合的SGLT2抑制劑和胰島素后，在上文所述動(dòng)物模型中在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中測(cè)試根據(jù)本發(fā)明的組合對(duì)血糖控制的作用。在禁食過(guò)夜動(dòng)物中進(jìn)行口服葡萄糖刺激(glucose challenge)之后，跟蹤調(diào)查血糖的時(shí)程。如峰值葡萄糖濃度降低或葡萄糖AUC降低所測(cè)量，與各單一療法相比，根據(jù)本發(fā)明的組合顯著改善葡萄糖波動(dòng)。此外，在上文所述動(dòng)物模型中多次給予單獨(dú)或組合的SGLT2抑制劑和胰島素之后，可通過(guò)測(cè)量血液中的HbAlc值測(cè)定對(duì)血糖控制的作用。與各單一療法相比，根據(jù)本發(fā)明的組合顯著降低HbAlc。

可由上文所述動(dòng)物模型中較低劑量的組合及單一療法對(duì)血糖控制的作用，測(cè)試SGLT2抑制劑和胰島素中的一種或兩種的可能的劑量降低。與安慰劑治療相比，較低劑量的根據(jù)本發(fā)明的組合顯著改善血糖控制，而較低劑量的單一療法則無(wú)效。

可在上文所述動(dòng)物模型中多次給藥后，通過(guò)測(cè)量胰腺胰島素含量增加，或通過(guò)在胰腺部分免疫組織化學(xué)染色后通過(guò)形態(tài)分析測(cè)量增加的β細(xì)胞質(zhì)量，或通過(guò)測(cè)量經(jīng)分離胰島中增加的葡萄糖刺激的胰島素分泌來(lái)確定根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑和胰島素的組合對(duì)β細(xì)胞再生及新生的優(yōu)異的作用。

藥理學(xué)實(shí)施例

以下實(shí)施例顯示根據(jù)本發(fā)明的組合對(duì)血糖控制的有益作用。

實(shí)施例1a：

以下實(shí)施例顯示與各自單一療法相比，SGLT2抑制劑(化合物(I.9))和胰島素(甘精胰島素)的組合對(duì)血糖控制的有益作用。與使用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物有關(guān)的所有實(shí)驗(yàn)方案均經(jīng)過(guò)聯(lián)邦倫理委員會(huì)(federal Ethics Committee)審議且經(jīng)政府部門批準(zhǔn)。研究開(kāi)始兩周前，使用腹腔注射60mg/kg的鏈脲霉素單一劑量預(yù)處理大鼠以誘發(fā)類似于I型糖尿病的實(shí)驗(yàn)性糖尿病。研究期間，在禁食3小時(shí)的雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD)中測(cè)定4小時(shí)的血糖，其中該大鼠在研究開(kāi)始時(shí)為8-9周齡。通過(guò)尾部取血獲得給藥前血液樣品用于隨機(jī)分組并在給予胰島素和/或SGLT2抑制劑30分鐘、60分鐘、90分鐘以及2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)后用血糖儀測(cè)量血糖。在0分鐘時(shí)間點(diǎn)向動(dòng)物(每組n＝4-6)注射甘精胰島素或皮下注射等滲NaCl。同時(shí)，所有動(dòng)物接受口服給予的單獨(dú)媒劑(0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑的此媒劑。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M表示。通過(guò)重復(fù)測(cè)量雙向ANOVA(變量分析)后，使用組對(duì)比的邦弗朗尼事后檢驗(yàn)法(Bonferroni post test)來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。認(rèn)為p值<0.05顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。結(jié)果示于圖1a中。術(shù)語(yǔ)"化合物A"表示劑量為10mg/kg的SGLT2抑制劑化合物(I.9)。甘精胰島素的給予劑量為1.5IU/動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)"化合物A+甘精胰島素"表示相同劑量的SGLT2抑制劑化合物(I.9)和甘精胰島素的組合。相對(duì)于對(duì)照組的P值由星號(hào)表示，單一療法相對(duì)于組合的P值由十字符表示(一個(gè)符號(hào)，p<0.05；兩個(gè)符號(hào)，p<0.01；三個(gè)符號(hào)，p<0.001)。給藥4小時(shí)后，相對(duì)于對(duì)照，SGLT2抑制劑降低血糖19％而甘精胰島素降低血糖27％。兩種療法相對(duì)于對(duì)照均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。組合相對(duì)于對(duì)照顯著降低血糖53％。組合組中的血糖降低與SGLT2單一療法存在顯著差異。

實(shí)施例1b：

以下實(shí)施例顯示與各自單一療法相比，SGLT2抑制劑(化合物(I.9))和胰島素(甘精胰島素)的組合對(duì)血糖控制的有益作用。與使用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物有關(guān)的所有實(shí)驗(yàn)方案均經(jīng)過(guò)聯(lián)邦倫理委員會(huì)審議且經(jīng)政府部門批準(zhǔn)。研究開(kāi)始兩周前，使用腹腔注射60mg/kg的鏈脲霉素單一劑量預(yù)處理大鼠以誘發(fā)類似于I型糖尿病的實(shí)驗(yàn)性糖尿病。研究期間，在禁食3小時(shí)的雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD)中測(cè)定6小時(shí)的血糖，其中該大鼠在研究開(kāi)始時(shí)為8-9周齡。通過(guò)尾部取血獲得給藥前血液樣品用于隨機(jī)分組并在給予胰島素和/或SGLT2抑制劑30分鐘、60分鐘、90分鐘以及2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)后用血糖儀測(cè)量血糖。在0分鐘時(shí)間點(diǎn)向動(dòng)物(每組n＝4-6)注射甘精胰島素或皮下注射等滲NaCl。同時(shí)，所有動(dòng)物接受口服給予的單獨(dú)媒劑(0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑的此媒劑。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M表示。通過(guò)重復(fù)測(cè)量雙向ANOVA(變量分析)后，使用組對(duì)比的邦弗朗尼事后檢驗(yàn)法來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。認(rèn)為p值<0.05顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。結(jié)果示于圖1b中。術(shù)語(yǔ)"化合物A"表示劑量為10mg/kg的SGLT2抑制劑化合物(I.9)。甘精胰島素的給予劑量為1.5IU/動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)"化合物A+甘精胰島素"表示相同劑量的SGLT2抑制劑化合物(I.9)和甘精胰島素的組合。相對(duì)于對(duì)照組的P值由星號(hào)表示，單一療法相對(duì)于組合的P值由十字符表示(一個(gè)符號(hào)，p<0.05；兩個(gè)符號(hào)，p<0.01；三個(gè)符號(hào)，p<0.001)。給藥6小時(shí)后，相對(duì)于對(duì)照，SGLT2抑制劑降低血糖13％而甘精胰島素降低血糖22％。兩種療法相對(duì)于對(duì)照均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。組合相對(duì)于對(duì)照顯著降低血糖49％。組合組中的血糖降低與SGLT2單一療法存在顯著差異。

實(shí)施例2a：

以下實(shí)施例顯示與高劑量胰島素(甘精胰島素)相比，SGLT2抑制劑(化合物(I.9))和低劑量胰島素(甘精胰島素)的組合對(duì)血糖控制的有益作用。與使用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物有關(guān)的所有實(shí)驗(yàn)方案均經(jīng)過(guò)聯(lián)邦倫理委員會(huì)審議且經(jīng)政府部門批準(zhǔn)。研究開(kāi)始兩周前，使用腹腔注射60mg/kg的鏈脲霉素單一劑量預(yù)處理大鼠以誘發(fā)類似于I型糖尿病的實(shí)驗(yàn)性糖尿病。研究期間，在禁食3小時(shí)的雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD)中測(cè)定4小時(shí)的血糖，其中該大鼠在研究開(kāi)始時(shí)為8-9周齡。通過(guò)尾部取血獲得給藥前血液樣品用于隨機(jī)分組并在單獨(dú)給予胰島素或共同給予SGLT2抑制劑30分鐘、60分鐘、90分鐘以及2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)后用血糖儀測(cè)量血糖。在0分鐘時(shí)間點(diǎn)向動(dòng)物(每組n＝4-6)注射甘精胰島素或皮下注射等滲NaCl。同時(shí)，所有動(dòng)物接受口服給予的單獨(dú)媒劑(0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑的此媒劑。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M表示。通過(guò)重復(fù)測(cè)量雙向ANOVA(變量分析)后，使用組對(duì)比的邦弗朗尼事后檢驗(yàn)法來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。認(rèn)為p值<0.05顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。結(jié)果示于圖2a中。甘精胰島素的給予劑量為1.5IU/動(dòng)物(低劑量)或6IU/動(dòng)物(高劑量)。術(shù)語(yǔ)"化合物A+低劑量甘精胰島素"表示劑量為10mg/kg的SGLT2抑制劑和劑量為1.5IU/動(dòng)物的甘精胰島素的組合。相對(duì)于對(duì)照組的P值由星號(hào)表示，低劑量甘精胰島素相對(duì)于組合或高劑量甘精胰島素的P值由十字符表示(一個(gè)符號(hào)，p<0.05；兩個(gè)符號(hào)，p<0.01；三個(gè)符號(hào)，p<0.001)。給藥4小時(shí)后，低劑量甘精胰島素相對(duì)于對(duì)照降低血糖27％，未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。組合降低血糖53％，其在降低血糖47％的高劑量甘精胰島素的范圍內(nèi)。兩種療法相對(duì)于對(duì)照均存在顯著差異。

實(shí)施例2b：

以下實(shí)施例顯示與高劑量胰島素(甘精胰島素)相比，SGLT2抑制劑(化合物(I.9))和低劑量胰島素(甘精胰島素)的組合對(duì)血糖控制的有益作用。與使用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物有關(guān)的所有實(shí)驗(yàn)方案均經(jīng)過(guò)聯(lián)邦倫理委員會(huì)審議且經(jīng)政府部門批準(zhǔn)。研究開(kāi)始兩周前，使用腹腔注射60mg/kg的鏈脲霉素單一劑量預(yù)處理大鼠以誘發(fā)類似于I型糖尿病的實(shí)驗(yàn)性糖尿病。研究期間，在禁食3小時(shí)的雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD)中測(cè)定6小時(shí)的血糖，其中該大鼠在研究開(kāi)始時(shí)為8-9周齡。通過(guò)尾部取血獲得給藥前血液樣品用于隨機(jī)分組并在單獨(dú)給予胰島素或共同給予SGLT2抑制劑30分鐘、60分鐘、90分鐘以及2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)后用血糖儀測(cè)量血糖。在0分鐘時(shí)間點(diǎn)向動(dòng)物(每組n＝4-6)注射甘精胰島素或皮下注射等滲NaCl。同時(shí)，所有動(dòng)物接受口服給予的單獨(dú)媒劑(0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑的此媒劑。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M表示。通過(guò)重復(fù)測(cè)量雙向ANOVA(變量分析)后，使用組對(duì)比的邦弗朗尼事后檢驗(yàn)法來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。認(rèn)為p值<0.05顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。結(jié)果示于圖2b中。甘精胰島素的給予劑量為1.5IU/動(dòng)物(低劑量)或6IU/動(dòng)物(高劑量)。術(shù)語(yǔ)"化合物A+低劑量甘精胰島素"表示劑量為10mg/kg的SGLT2抑制劑和劑量為1.5IU/動(dòng)物的甘精胰島素的組合。相對(duì)于對(duì)照組的P值由星號(hào)表示，低劑量甘精胰島素相對(duì)于組合或高劑量甘精胰島素的P值由十字符表示(一個(gè)符號(hào)，p<0.05；兩個(gè)符號(hào)，p<0.01；三個(gè)符號(hào)，p<0.001)。給藥6小時(shí)后，低劑量甘精胰島素相對(duì)于對(duì)照降低血糖22％，未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。組合降低血糖49％，其在降低血糖44％的高劑量甘精胰島素的范圍內(nèi)。兩種療法相對(duì)于對(duì)照均存在顯著差異。組合組中降低的血糖相對(duì)于高劑量甘精胰島素組未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

實(shí)施例3：

以下實(shí)施例顯示與單獨(dú)的胰島素相比，將SGLT2抑制劑(化合物(I.9))連續(xù)加入胰島素(甘精胰島素)對(duì)血糖控制的有益作用。與使用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物有關(guān)的所有實(shí)驗(yàn)方案均經(jīng)過(guò)聯(lián)邦倫理委員會(huì)審議且經(jīng)政府部門批準(zhǔn)。研究開(kāi)始兩周前，使用腹腔注射60mg/kg的鏈脲霉素單一劑量預(yù)處理大鼠以誘發(fā)類似于I型糖尿病的實(shí)驗(yàn)性糖尿病。研究期間，在未禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD)中測(cè)定8小時(shí)的血糖，其中該大鼠在研究開(kāi)始時(shí)為8-9周齡。通過(guò)尾部取血獲得給藥前血液樣品并在給予胰島素30分鐘、60分鐘、90分鐘以及2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)后用血糖儀測(cè)量血糖。在0分鐘時(shí)間點(diǎn)向動(dòng)物注射甘精胰島素(n＝10)或皮下注射等滲NaCl(n＝5)。在120(分鐘)時(shí)間點(diǎn)根據(jù)血糖隨機(jī)抽樣甘精胰島素處理大鼠并分為2組(每組n＝5)。動(dòng)物接受口服給予的單獨(dú)媒劑(0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑的此媒劑。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M表示。通過(guò)重復(fù)測(cè)量雙向ANOVA(變量分析)后，使用組對(duì)比的邦弗朗尼事后檢驗(yàn)法來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。認(rèn)為p值<0.05顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。結(jié)果示于圖3中。甘精胰島素的給予劑量為1.5IU/動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)"甘精胰島素/化合物A"表示劑量為1.5IU/動(dòng)物的甘精胰島素和劑量為10mg/kg的SGLT2抑制劑的組合。相對(duì)于對(duì)照組的P值由星號(hào)表示，媒介處理組相對(duì)于使用SGLT2抑制劑處理的動(dòng)物的P值由十字符表示(一個(gè)符號(hào)，p<0.05；兩個(gè)符號(hào)，p<0.01；三個(gè)符號(hào)，p<0.001)。當(dāng)與媒介處理大鼠相比時(shí)，2至8小時(shí)間的血糖顯著降低50％。

實(shí)施例4：

以下實(shí)施例顯示于單獨(dú)的胰島素(作為胰島素釋放植入物)相比，SGLT2抑制劑(化合物(I.9))與胰島素(作為胰島素釋放植入物)組合對(duì)身體脂肪比例的有益作用。與使用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物有關(guān)的所有實(shí)驗(yàn)方案均經(jīng)過(guò)聯(lián)邦倫理委員會(huì)審議且經(jīng)政府部門批準(zhǔn)。研究開(kāi)始兩周前，使用腹腔注射60mg/kg的鏈脲霉素單一劑量預(yù)處理大鼠以誘發(fā)類似于I型糖尿病的實(shí)驗(yàn)性糖尿病。動(dòng)物每天兩次接受口服給予的單獨(dú)媒劑(0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑(10mg/kg)的此媒劑。在附加組中，在大鼠頸部皮下植入1或2個(gè)胰島素釋放棒。在具有或不具有1個(gè)胰島素植入物的情況下將SGLT2抑制劑給予動(dòng)物。在第27天使用NMR技術(shù)測(cè)量身體脂肪。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M表示。通過(guò)單向ANOVA后，使用組對(duì)比的邦弗朗尼事后檢驗(yàn)法/非配對(duì)t-檢驗(yàn)法來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。認(rèn)為p值<0.05顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。結(jié)果示于圖4中。術(shù)語(yǔ)"化合物A"表示劑量為10mg/kg的SGLT2抑制劑。相對(duì)于對(duì)照組的P值由星號(hào)表示，接受1個(gè)植入物的動(dòng)物相對(duì)于1個(gè)植入物和SGLT2抑制劑的組合(表示為"化合物A+1個(gè)植入物")的P值由十字符表示(一個(gè)符號(hào)，p<0.05；兩個(gè)符號(hào)，p<0.01；三個(gè)符號(hào)，p<0.001)。當(dāng)與對(duì)照組相比時(shí)，胰島素釋放植入物顯著增加身體脂肪比例(1個(gè)植入物：+83％；2個(gè)植入物：+72％)。當(dāng)與單獨(dú)接受1個(gè)植入物的大鼠相比時(shí)，1個(gè)植入物與SGLT2抑制劑(表示為"化合物A+1個(gè)植入物")的組合顯示出顯著更低的身體脂肪。

實(shí)施例5：

使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物治療I型糖尿病患者，除了產(chǎn)生葡萄糖代謝狀況的快速改善外，還可促進(jìn)長(zhǎng)期可維持的良好代謝狀況。這可在使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物長(zhǎng)期治療(例如3個(gè)月至1年或甚至1至6年)并與單獨(dú)使用胰島素治療的患者進(jìn)行對(duì)比的患者中觀察到。如果與單獨(dú)使用胰島素治療的患者相比，未觀測(cè)到空腹血糖和/或HbA1c值增加但看到低血糖事件率、葡萄糖波動(dòng)或胰島素需求降低，則證明獲得了治療成功。如果與單獨(dú)使用最優(yōu)胰島素治療的患者相比，顯著更小百分率的使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物治療的患者經(jīng)歷葡萄糖代謝位點(diǎn)的惡化(例如HbA1c值增加>6.5％或>7％)，則進(jìn)一步證明獲得了治療成功。例如一項(xiàng)具有30名I型糖尿病患者的臨床研究(例如利用胰島素泵或接受包含長(zhǎng)效胰島素的治療)可探索SGLT2抑制劑(尤其化合物(I.9)，例如每天1次10或25mg)作為胰島素的輔劑對(duì)安全和功效的效果。