本發(fā)明涉及一種丙戊酸鈉緩釋制劑及其制備工藝和用途，特別是，提供一種丙戊酸鈉緩釋片。屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

丙戊酸鈉屬于一線抗癲癇藥物，擁有廣泛的抗癇譜，可用于治療癲癇小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、全身性發(fā)作、部分運(yùn)動性發(fā)作、失神性發(fā)作和嬰兒痙攣等。如今丙戊酸鈉的治療領(lǐng)域還在進(jìn)一步擴(kuò)大，除了抗癲癇外，經(jīng)FDA通過的適應(yīng)癥還包括雙相性情感障礙和偏頭痛。

在臨床用藥中，丙戊酸類藥物的有效血藥濃度通常在40～100μg/ml范圍內(nèi)，但由于其具有較短的生物半衰期，因此，使用該藥物治療通常需要一日多次給藥(例如每日三次)以維持足夠的血藥濃度。但是，由于給藥過于頻繁，會造成患者服藥的順應(yīng)性下降，從而影響治療的效果。因此對丙戊酸鈉的口服緩釋制劑開發(fā)具有非常重要的實(shí)際意義。

但是據(jù)研究，丙戊酸的不同鹽在吸濕性和穩(wěn)定性上具有非常大的差異，例如丙戊酸鎂和雙丙戊酸鈉吸濕性極小，有報(bào)道稱一份丙戊酸鎂樣品原含水分3.14％，放置4年后測定水分僅為3.72％；而丙戊酸鈉卻具有極強(qiáng)的吸濕性，丙戊酸鈉在相對濕度53％的環(huán)境中，放置一晚，該樣品會完全溶化，吸收水分達(dá)43％。正是由于丙戊酸鈉的強(qiáng)吸濕性以及不穩(wěn)定的特點(diǎn)導(dǎo)致其固體制劑開發(fā)難度非常大。所以目前在以丙戊酸鈉為原料的制劑開發(fā)上，其被優(yōu)先用于制備液體制劑，包括制備注射劑或口服液的情況非常多，例如美國雅培制藥開發(fā)的DEPACON注射液和法國賽諾菲制藥開發(fā)的德巴金口服溶液，然而制備固體制劑，特別是長效緩釋制劑，在處方上和工藝上都還面臨許多沒有克服的困難。

經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，僅有兩篇專利文獻(xiàn)報(bào)道了以丙戊酸鈉為原料藥的口服緩釋制劑：其中，專利US5019398公開了一種丙戊酸鈉緩釋片，但該緩釋片能達(dá)到的緩釋時(shí)間僅為8小時(shí)，藥物持續(xù)釋放時(shí)間仍不夠長；另外，專利CN97198537中公開了一種丙戊酸鈉緩釋微球，其所采用的制備工藝非常復(fù)雜，生產(chǎn)過程中輔料需要高溫熔融，再在特定條件下進(jìn)行噴霧制粒，此工藝不僅對生產(chǎn)條件要求高，還會導(dǎo)致丙戊酸鈉在高溫熔融的液態(tài)輔料中不穩(wěn)定、產(chǎn)生過量雜質(zhì)。

從現(xiàn)有公開技術(shù)情況來看，采用丙戊酸鈉為原料制備的緩釋制劑還有以下不足：

1、生產(chǎn)工藝不夠完善。由于丙戊酸鈉本身的強(qiáng)吸濕性和緩釋骨架材料的高黏性，導(dǎo)致主藥與輔料混合不均勻，混合時(shí)大量結(jié)塊，很多硬塊無法制粒，余下制得的顆粒中主藥含量也不均勻，嚴(yán)重影響產(chǎn)率與最終產(chǎn)品質(zhì)量；

2、生產(chǎn)工藝苛刻，生產(chǎn)條件要求嚴(yán)格。由于丙戊酸鈉的強(qiáng)吸濕性，用于制備固體制劑時(shí)對生產(chǎn)條件要求非?？量?，需要嚴(yán)格控制環(huán)境溫度與濕度，例如濕度必須至少控制在20％左右，面對如此苛刻的生產(chǎn)條件，會導(dǎo)致生產(chǎn)環(huán)節(jié)能耗顯著增加和工藝難度顯著增加，而高能耗會導(dǎo)致成本增高，非常不利于工業(yè)化大生產(chǎn)；

3、制劑處方繁雜，輔料種類多且用量大?，F(xiàn)有技術(shù)為了達(dá)到較好的釋藥效果，常常需要使用多種阻釋材料組合來調(diào)節(jié)藥物的釋藥性能，這就會導(dǎo)致制劑的處方復(fù)雜或是用量多，從而引入雜質(zhì)的機(jī)會增多，增加制劑成本和質(zhì)量控制難度；

4、釋藥時(shí)間不夠長，一日仍需多次服用，現(xiàn)有技術(shù)中有公開文獻(xiàn)報(bào)道的僅為8小時(shí)釋藥；

5、釋藥過程不理想，釋藥均勻度差?，F(xiàn)有工藝的緩釋片的藥物釋放均勻度不夠理想，血藥濃度波動較大，不利于臨床治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種丙戊酸鈉緩釋劑及其制備工藝，特別是，提供一種能在24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋藥的丙戊酸鈉緩釋片及其制備工藝和用途。

本發(fā)明提供的丙戊酸鈉緩釋劑，包括丙戊酸鈉、丙戊酸、緩釋骨架材料、填充劑和助流劑，其特征在于通過包括如下步驟的方法制備而成：將丙戊酸鈉與部分的助流劑混勻所得混合物，與緩釋骨架材料、填充劑混勻，以丙戊酸為黏合劑進(jìn)行制粒，所得顆粒與余下助流劑混勻。

其中，所述的緩釋骨架材料，例如可以為羥丙甲基纖維素(HPMC)，優(yōu)選選自HPMC K4M、HPMC K10M、HPMC K15M和HPMC K100M中一種或任意組合，更優(yōu)選所述的緩釋骨架材料為HPMC K100M。

優(yōu)選地，上述所述的丙戊酸鈉緩釋劑，其中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預(yù)膠化淀粉中一種或任意組合，優(yōu)選微晶纖維素。

優(yōu)選地，上述所述的丙戊酸鈉緩釋劑，其中所述的助流劑選自選自滑石粉、微粉硅膠、玉米淀粉、硬脂酸鎂中的一種或任意組合；優(yōu)選微粉硅膠。

優(yōu)選地，上述所述的丙戊酸鈉緩釋劑，其中所述的緩釋骨架材料為HPMC K100M，所述的填充劑為微晶纖維素，所述的助流劑為微粉硅膠。

特別優(yōu)選地，本發(fā)明提供的丙戊酸鈉緩釋劑，它是由丙戊酸鈉及丙戊酸作為活性成分，同時(shí)丙戊酸也作為黏合劑，加上藥學(xué)上常用的輔料與高粘度級羥丙甲基纖維素制備而成。

所述的丙戊酸鈉的用量為總片重的35％-60％，優(yōu)選為44.52％-50.99％，丙戊酸的用量為總片重的15％-25％，優(yōu)選為19.39％-22.21％。

所述的高粘度級羥丙甲基纖維素粘度范圍在80000～120000mPa·s，型號為K100M，其用量為總片重的10％-25％，優(yōu)選為11.48％-19.39％。

所述的藥學(xué)上常用的輔料由填充劑、助流劑組成。其中，填充劑為總片重的3％-20％，優(yōu)選4.56％-16.04％；助流劑或潤滑劑為總片重的2％-14％，優(yōu)選4.12％-10.82％。

其中，填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預(yù)膠化淀粉中一種或任意組合，優(yōu)選微晶纖維素。

其中，助流劑或潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠、玉米淀粉、硬脂酸鎂中的一種或任意組合；優(yōu)選微粉硅膠。

進(jìn)一步地，所述丙戊酸鈉緩釋劑是由如下重量配比之一的原輔料制備而成：

優(yōu)選地，所述丙戊酸鈉緩釋劑是由如下重量配比之一的原輔料制備而成：

其中，上述所述的丙戊酸鈉緩釋劑，其可為片劑、顆粒劑或者膠囊劑，優(yōu)選為丙戊酸鈉緩釋片。

本發(fā)明還提供了上述丙戊酸鈉緩釋劑的制備工藝，其包括如下步驟：

a.將丙戊酸鈉原料藥進(jìn)行粉碎；

b.將丙戊酸鈉與部分助流劑混勻；

c.將步驟b所得混合物、緩釋骨架材料和填充劑裝流化床；

d.設(shè)定流化制粒機(jī)參數(shù)，噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒；

e.將步驟d制得的顆粒加入余下助流劑混勻。

優(yōu)選地，其包括如下步驟：

a.將丙戊酸鈉原料藥進(jìn)行粉碎；

b.將丙戊酸鈉與部分微粉硅膠混合過篩；

c.將丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC和微晶纖維素裝流化床；

d.設(shè)定流化制粒機(jī)參數(shù)，噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為丙戊酸的乙醇溶液；

e.上述制得的顆粒加入余下微粉硅膠混合；

f.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

更優(yōu)選地，上述丙戊酸鈉緩釋片的制備工藝為：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎后過40-100目篩；

b.將過篩后的丙戊酸鈉與占總量25％-75％的微粉硅膠混合后過40-100目篩；

c.將過篩后的丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC和微晶纖維素裝入流化床制粒機(jī)中；

d.設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)速為15～45Hz，進(jìn)風(fēng)溫度為40～70℃；設(shè)定噴霧壓力為1～5MPa，噴霧速率為5～15mL/min，采用頂噴或底噴方式噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解于95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的0.5-3倍；

e.制粒完畢后，將制得的顆粒用16-28目篩整粒；

f.上述制得的顆粒中加入余下微粉硅膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

或者更優(yōu)選地，上述丙戊酸鈉緩釋片的優(yōu)選制備工藝為：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎后過60-80目篩；

b.將過篩后的丙戊酸鈉與占總量50％-60％的微粉硅膠混合后過60-80目篩；

c.將過篩后的丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機(jī)中；

d.設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)速為25～35Hz，進(jìn)風(fēng)溫度為60～65℃；設(shè)定噴霧壓力為2-3MPa，噴霧速率為8-12mL/min，采用頂噴或底噴方式噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解于95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的1-2倍；

e.制粒完畢后，將制得的顆粒用20-24目篩整粒；

f.上述制得的顆粒中加入余下微粉硅膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

或者，根據(jù)需要，本發(fā)明的丙戊酸鈉緩釋片還可進(jìn)一步包薄膜衣，制備成為包衣制劑。

本發(fā)明還提供了上述丙戊酸鈉緩釋片在制備治療癲癇、雙向性情感障礙和/或偏頭痛藥物中的用途。

本發(fā)明經(jīng)過不同輔料種類和比例的對比研究后，創(chuàng)造性地單獨(dú)使用高粘度級的羥丙甲纖維素作為丙戊酸鈉緩釋片的阻滯劑，不僅克服了羥丙甲纖維素，特別是高粘度級的羥丙甲纖維素，如羥丙甲纖維素K100M，由于粘度極高在丙戊酸鈉緩釋制劑處方中并不被優(yōu)選或單獨(dú)使用的技術(shù)偏見，還采用新工藝克服了制備技術(shù)缺陷，最終制造出了能夠在24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋藥的丙戊酸鈉緩釋片。

本發(fā)明的有益效果如下：

1、工藝創(chuàng)造性：采用新工藝解決了丙戊酸鈉這類強(qiáng)吸濕性物料與高粘度阻釋劑的混合難題，可大大減少輔料損失，并且解決了顆粒中藥物含量均勻度不合格的問題，使產(chǎn)率提高；新工藝將混合、制粒、干燥過程同時(shí)完成，使熱效率得以提高，降低能源消耗，而且簡化了工藝步驟，縮短了生產(chǎn)時(shí)間。

2、本發(fā)明創(chuàng)造性地單獨(dú)使用羥丙甲纖維素K100M，克服了現(xiàn)有技術(shù)中高粘度羥丙甲纖維素K100M無法單獨(dú)適用于24小時(shí)內(nèi)緩釋的丙戊酸鈉制劑的技術(shù)偏見，能夠在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)釋放藥物，患者服用本發(fā)明的緩釋制劑時(shí)，一天僅需服藥一次，增加了患者服藥的順應(yīng)性。

3、本發(fā)明相比于現(xiàn)有的其它丙戊酸類緩釋制劑具有更平穩(wěn)的血藥濃度，大大降低了副作用，增加了用藥的安全性，且從本發(fā)明的釋藥曲線可以看出，本發(fā)明的緩釋制劑克服了現(xiàn)有技術(shù)中緩釋制劑釋藥速度不平穩(wěn)、釋藥不完全的缺陷。

本說明書中所涉及到的羥丙甲基纖維素(HPMC)各品種型號與相關(guān)特性作如下說明：HPMC K4M的粘度范圍為3000～5600mPa·s；HPMC K10M的粘度范圍為8000～12000mPa·s；HPMC K15M的粘度范圍為11250～21000mPa·s；HPMC K100M的粘度范圍為80000～120000mPa·s。

以下通過具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

處方：

制備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎后過40目篩；

b.將過篩后的丙戊酸鈉與占總量25％的微粉硅膠混合后過40目篩；

c.將過篩后的丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機(jī)中；

d.設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)速為15Hz，進(jìn)風(fēng)溫度為40℃；設(shè)定噴霧壓力為1MPa，噴霧速率為5mL/min，采用頂噴方式噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解于95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的0.5倍；

e.制粒完畢后，將制得的顆粒用16目篩整粒；

f.上述制得的顆粒中加入余下微粉硅膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

實(shí)施例2

制備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎后過60目篩；

b.將過篩后的丙戊酸鈉與占總量50％的微粉硅膠混合后過60目篩；

c.將過篩后的丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機(jī)中；

d.設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)速為25Hz，進(jìn)風(fēng)溫度為60℃；設(shè)定噴霧壓力為2MPa，噴霧速率為8mL/min，采用頂噴方式噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解于95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的1倍；

e.制粒完畢后，將制得的顆粒用20目篩整粒；

f.上述制得的顆粒中加入余下微粉硅膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

實(shí)施例3

制備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎后過80目篩；

b.將過篩后的丙戊酸鈉與占總量60％的微粉硅膠混合后過80目篩；

c.將過篩后的丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機(jī)中；

d.設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)速為35Hz，進(jìn)風(fēng)溫度為65℃；設(shè)定噴霧壓力為3MPa，噴霧速率為12mL/min，采用頂噴方式噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解于95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的2倍；

e.制粒完畢后，將制得的顆粒用24目篩整粒；

f.上述制得的顆粒中加入余下微粉硅膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

實(shí)施例4

制備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎后過100目篩；

b.將過篩后的丙戊酸鈉與占總量70％的微粉硅膠混合后過100目篩；

c.將過篩后的丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機(jī)中；

d.設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)速為40Hz，進(jìn)風(fēng)溫度為70℃；設(shè)定噴霧壓力為4MPa，噴霧速率為12mL/min，采用頂噴方式噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解于95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的2.5倍；

e.制粒完畢后，將制得的顆粒用28目篩整粒；

f.上述制得的顆粒中加入余下微粉硅膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

實(shí)施例5

制備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎后過40目篩；

b.將過篩后的丙戊酸鈉與占總量75％的微粉硅膠混合后過40目篩；

c.將過篩后的丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機(jī)中；

d.設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)速為45Hz，進(jìn)風(fēng)溫度為80℃；設(shè)定噴霧壓力為5MPa，噴霧速率為15mL/min，采用底噴方式噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解于95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的3倍；

e.制粒完畢后，將制得的顆粒用16目篩整粒；

f.上述制得的顆粒中加入余下微粉硅膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

實(shí)施例6

制備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎后過60目篩；

b.將過篩后的丙戊酸鈉與占總量60％的微粉硅膠混合后過60目篩；

c.將過篩后的丙戊酸鈉與微粉硅膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機(jī)中；

d.設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)速為35Hz，進(jìn)風(fēng)溫度為65℃；設(shè)定噴霧壓力為2.5MPa，噴霧速率為10mL/min，采用頂噴方式噴入黏合劑溶液進(jìn)行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解于95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的2倍；

e.制粒完畢后，將制得的顆粒用20目篩整粒；

f.上述制得的顆粒中加入余下微粉硅膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機(jī)壓片，即得緩釋片。

對比例1

處方：

制備工藝：

將丙戊酸鈉、羥丙甲基纖維素和微晶纖維素過40目篩進(jìn)行混合；將丙戊酸與適量95％乙醇分別加入上述混合物中，制軟材；過40目篩制濕顆粒，于60℃下干燥2h，用16目篩整粒；所得顆粒加入微粉硅膠混合均勻后，壓片，既得緩釋片。

對比例2

處方：

制備工藝：

將丙戊酸鈉、羥丙甲基纖維素和微晶纖維素過60目篩進(jìn)行混合；將丙戊酸與適量95％乙醇混合后加入上述混合物中，制軟材；過60目篩制濕顆粒，于60℃下干燥2h，用20目篩整粒；所得顆粒加入微粉硅膠混合均勻后，壓片，既得緩釋片。

實(shí)施例7和對比例3

根據(jù)下表1中的實(shí)施例和對比例處方，采用實(shí)施例6中的工藝制備得到緩釋片：

表1

試驗(yàn)例1

制備工藝評價(jià)：

(1)顆粒成型率：以制得顆?？傎|(zhì)量÷所投物料總質(zhì)量*100％計(jì)算得出；

(2)流動性：將顆粒從容器底部排豁口排出，待物料停止流動后物料傾斜面與底乎面曲夾角即為休止角。顆粒休止角用于評價(jià)顆粒流動性，休止角越小，摩擦力越小，流動性越好，一般認(rèn)為θ≤30度時(shí)流動性好，θ≤40度時(shí)可以滿足生產(chǎn)過程中的流動性需求；

(3)含量均勻度采用中國藥典2010年版附錄X E中的含量均勻度檢查法進(jìn)行測定；含量均勻度系指小劑量或單劑量的固體制劑的每片(個(gè))含量符合標(biāo)示量的程度，只有制得的顆粒中藥物含量均勻度合格，其所制備得到的最終產(chǎn)品含量均勻度才能合格。

表2

從表2的結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明工藝制備得到的顆粒成型率均達(dá)90％以上，其中實(shí)施例2、實(shí)施例3與實(shí)施例6的顆粒成型率更是達(dá)到98％，因此新工藝的物料利用率極高，顆粒流動性完全符合壓片要求，含量均勻度均為合格；但采用普通制粒工藝的對比例1與對比例2的顆粒成型率最高只有70％左右，流動性勉強(qiáng)符合壓片要求，而含量均勻度均為不合格。

試驗(yàn)例2

體外釋放實(shí)驗(yàn)：

采用中國藥典2010年版附錄XD釋放度測定法第一法，以900ml磷酸鹽緩沖溶液(pH6.8)為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為60轉(zhuǎn)/分，在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)(1，2，3，4，5，6，8，10，12，16，20，24h)取樣，測定丙戊酸濃度，計(jì)算累計(jì)釋放度(％)。累計(jì)釋放度結(jié)果見下表3。

表3

從表3中釋放結(jié)果可以看出，實(shí)施例7-1、7-2與7-3在12小時(shí)內(nèi)即釋放90％以上，近乎完全，雖滿足了12小時(shí)內(nèi)緩釋發(fā)揮藥效的效果，但滿足不了在24小時(shí)內(nèi)緩釋發(fā)揮藥效的效果；而對比例3的釋放過緩且在24小時(shí)內(nèi)釋放不超過85％，仍滯留大量藥物未釋放。實(shí)施例1至6、7-4、7-5、7-6的釋放結(jié)果表明本發(fā)明處方中一定比例的羥丙甲基纖維素K100M與填充劑(如微晶纖維素)配合使用能滿足在24小時(shí)內(nèi)緩釋且釋放完全的效果。