本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及低劑量非甾體抗炎類藥物組合物及其制備工藝。

背景技術(shù)：

非甾體抗炎類藥物(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年來已有百余種上千個(gè)品牌上市，這類藥物包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布等，該類藥物具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解。NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一。全世界大約每天有3000萬人在使用。隨著NSAIDs使用的增多，這類藥物的安全使用問題也越來越受到臨床醫(yī)師、藥師、患者、社會(huì)和政府的關(guān)注。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)為NSAIDs存在潛在的心血管和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，建議非甾體類抗炎藥應(yīng)該以最低的有效劑量使用，以使藥物在體內(nèi)有最短的持續(xù)時(shí)間，這使NSAIDs的安全用藥成為目前全球醫(yī)藥界的熱點(diǎn)問題。

雙氯芬酸，屬于非甾體抗炎藥，主要作用機(jī)制是抑制前列腺素合成酶，使前列腺素生物合成受阻，具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。其以胃腸道合口服劑型用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粘連性脊椎炎、非炎性關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、非關(guān)節(jié)性炎癥引起的疼痛，各種神經(jīng)痛、癌癥疼痛、創(chuàng)傷后疼痛及各種炎癥所致發(fā)熱等。雙氯芬酸為一種新型的強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛藥，既可口服又能注射，其鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用比吲哚美辛強(qiáng)2～2.5倍，比阿司匹林強(qiáng)26～50倍，口服劑量范圍為100～200mg/天，輸注或間斷分次劑量的胃腸道給藥劑量范圍為75～150mg/天(1～2mg/kg/天)?？诜臀改c道劑型的胃腸道、血液、腎、肝臟、心血管和過敏性不良反應(yīng)較為顯著，但比大多數(shù)非甾體抗炎藥輕，耐受性好，劑量小，個(gè)體差異小，在世界120多個(gè)國(guó)家和地區(qū)廣泛使用。

雙氯芬酸鈉目前上市的劑型中片劑和膠囊劑的用法用量為：成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎150～200mg/天(3～4粒(片)/天)，每天多次頻繁的用藥給患者帶來了很大的不方便，而且血藥濃度不平穩(wěn)，出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，高劑量的用藥產(chǎn)生很大的毒副作用。

雙氯芬酸幾乎不溶于水，機(jī)體吸收和溶解都較慢。在治療應(yīng)用中，在水中難溶和緩慢溶解的物質(zhì)趨向于在被吸收到循環(huán)之前從胃腸道被清除。另外，難溶的活性物質(zhì)由于存在藥物顆粒阻斷血流通過毛細(xì)血管的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于靜脈內(nèi)施用往往是不利的或甚至是不安全的。微粒藥物的溶出度將隨著表面積增加而增加。增加表面積的一種方法是減小粒度。因此，控制藥物顆粒的粒徑和粒徑范圍，是難溶性藥物應(yīng)用的關(guān)鍵點(diǎn)。通過將藥物轉(zhuǎn)化為超細(xì)粉末以改善藥物的溶解度，進(jìn)而增加其溶出度和生物利用度。

FDA上市藥品ZORVOLEX(雙氯芬酸膠囊)的規(guī)格為18mg和35mg，比其他市售雙氯芬酸鈉(或鉀)制劑，如VOLTAREN(雙氯芬酸鈉片，規(guī)格25mg和50mg)和ZIPSOR(雙氯芬酸鉀膠囊，規(guī)格25mg)，給藥劑量減小了20％，其采用了“SoluMatrix Fine Particle Technology”得到“submicron”particles亞微米的雙氯芬酸，從而達(dá)到和高劑量藥物一致的生物利用度。美國(guó)專利8679544公開了“SoluMatrix Fine Particle Technology”(drymilling)。SoluMatrix微粒技術(shù)減少了藥物由顆粒到超微粉的粒度，這些顆粒比原始粒徑小20倍左右，顆粒粒徑減小增大了顆粒比表面積，使溶解更快。這種新劑型的開發(fā)是作為FDA于2005年發(fā)布的健康公告的回應(yīng)。FDA建議非甾體類抗炎藥應(yīng)該以最低的有效劑量使用，以使藥物在體內(nèi)有最短的持續(xù)時(shí)間，旨在降低嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，以及伴隨高劑量非甾體類抗炎藥的胃腸道問題。

本發(fā)明采用高壓均質(zhì)技術(shù)得到“submicron”particles亞微米的雙氯芬酸，從而在增加體外溶出、減小劑量、提高生物利用度的同時(shí)，也可提高患者順應(yīng)性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，該藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑，藥物組合物包含：

a)低劑量非甾體抗炎類藥物；

b)適用于該藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料。

所述低劑量非甾體抗炎類藥物組合物的制備工藝包含以下步驟：

a)非甾體抗炎類藥物，分散到純化水或其他溶劑中，制備成分散均一的混懸液；混懸液采用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)，得乳狀液；

b)乳狀液進(jìn)行噴霧干燥，得干燥粉末；

c)將上述干燥粉末加入適用于所述藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料制備成口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑。

非甾體抗炎類藥物包括：阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、二氟尼柳、雙水楊酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡羅昔康、保泰松、芬洛芬、酮洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、雙氯芬酸、羅非昔布、塞來昔布等難溶性藥物。

低劑量非甾體抗炎類，其劑量不大于常規(guī)使用劑量。

適用于口服混懸劑的輔料包括穩(wěn)定劑(助懸劑、潤(rùn)濕劑、絮凝劑和反絮凝劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、矯味劑、色素)、分散劑等。

適用于顆粒劑的輔料包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等。

適用于片劑的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。

適用于膠囊劑的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。

乳狀液的粒徑不大于0.5μm。

干燥粉末的粒徑不大于0.5μm。

助懸劑為甘油、糖漿、山梨醇、阿拉伯膠、西黃耆膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、纖維素類、硅酸鹽類、觸變膠類中的一種或多種按任意比例的混合物。

潤(rùn)濕劑為聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆、乙醇、甘油中的一種或多種按任意比例的混合物。

絮凝劑和反絮凝劑為枸櫞酸類、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物中的一種或多種按任意比例的混合物。

pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鹽、磷酸鹽緩沖液中的一種或多種按任意比例的混合物。

抑菌劑為對(duì)羥基苯甲酸酯類、苯甲酸和苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨中的一種或多種按任意比例的混合物。

分散劑為水。

填充劑為淀粉、可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣中的一種或多種按任意比例的混合物。

矯味劑為蔗糖、甜菊糖、糖精鈉、阿斯帕坦中的一種或多種按任意比例的混合物。

潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類中的一種或多種按任意比例的混合物。

粘合劑為純化水、淀粉、羧甲基纖維素鈉、纖維素類、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種按任意比例的混合物。

崩解劑為淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種按任意比例的混合物。

附圖說明

附圖1是高壓均質(zhì)得到的乳狀液的粒徑分布圖。

附圖2是噴霧干燥所得干燥粉末的粒徑分布圖。

具體實(shí)施方式

ZORVOLEX(雙氯芬酸膠囊)是采用亞微米技術(shù)首個(gè)上市的非甾體抗炎類藥物，因此本專利以雙氯芬酸為模型藥物進(jìn)行實(shí)施例描述。

實(shí)施例1

混懸液處方：

混懸劑處方：

低劑量雙氯芬酸藥物組合物的制備工藝包含如下步驟：

a)稱取10g聚維酮k90，加入純化水1000ml，制得1％聚維酮k90水溶液；稱取雙氯芬酸40g，加入到1％聚維酮k90水溶液中，4000rpm攪拌30min，制備成分散均一的混懸液；混懸液采用D-6L型高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)，15000psi壓力下預(yù)處理一次；23000psi壓力下再均質(zhì)兩次，得乳狀液；

b)乳狀液采用6000Y型噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度55～60℃，出風(fēng)溫度50～55℃，進(jìn)料量1000ml/h，噴嘴直徑0.7mm，壓力0.2Mpa，得干燥粉末；

c)稱取干燥粉末43.8g，羧甲基纖維素鈉8g，泊洛沙姆4g，山梨醇343.4g，阿司帕坦0.8g，置G6高效濕法混合制粒機(jī)，轉(zhuǎn)速3r/s，時(shí)間120s，即得。0.4g/袋，規(guī)格35mg。

利用MALVERN激光粒度儀測(cè)定乳狀液的平均粒徑為145.8nm，噴霧干燥所得干燥粉末的平均粒徑為187.5nm。乳狀液和干燥粉末的粒徑分布圖見附圖1～2。

實(shí)施例2

混懸液處方：

顆粒劑處方：

低劑量雙氯芬酸藥物組合物的制備工藝包含如下步驟：

a)稱取10g聚維酮k90，加入純化水1000ml，制得1％聚維酮k90水溶液；稱取雙氯芬酸40g，加入到1％聚維酮k90水溶液中，4000rpm攪拌30min，制備成分散均一的混懸液；混懸液采用D-6L型高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)，15000psi壓力下預(yù)處理一次；23000psi壓力下再均質(zhì)兩次，得乳狀液；

b)乳狀液采用6000Y型噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度55～60℃，出風(fēng)溫度50～55℃，進(jìn)料量1000ml/h，噴嘴直徑0.7mm，壓力0.2Mpa，得干燥粉末；

c)稱取干燥粉末43.8g，甘露醇354.1g，糖精鈉0.12g，滑石粉2g，置G6高效濕法混合制粒機(jī)，轉(zhuǎn)速3r/s，時(shí)間120s，即得。0.4g/袋，規(guī)格35mg。

利用MALVERN激光粒度儀測(cè)定乳狀液的平均粒徑為145.8nm，噴霧干燥所得干燥粉末的平均粒徑為187.5nm。乳狀液和干燥粉末的粒徑分布圖見附圖1～2。

實(shí)施例3

混懸液處方：

片劑處方：

低劑量雙氯芬酸藥物組合物的制備工藝包含如下步驟：

a)稱取10g聚維酮k90，加入純化水1000ml，制得1％聚維酮k90水溶液；稱取雙氯芬酸40g，加入到1％聚維酮k90水溶液中，4000rpm攪拌30min，制備成分散均一的混懸液；混懸液采用D-6L型高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)，15000psi壓力下預(yù)處理一次；23000psi壓力下再均質(zhì)兩次，得乳狀液；

b)乳狀液采用6000Y型噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度55～60℃，出風(fēng)溫度50～55℃，進(jìn)料量1000ml/h，噴嘴直徑0.7mm，壓力0.2Mpa，得干燥粉末；

c)稱取羧甲基纖維素鈉12g，加入到100ml純化水中，配制成12％的羧甲基纖維素鈉水溶液；稱取干燥粉末43.8g，乳糖110g，微晶纖維素220g，低取代羥丙甲纖維素12g，置G6高效濕法混合制粒機(jī)，轉(zhuǎn)速3r/s，時(shí)間120s；切刀轉(zhuǎn)速6r/s，加入羧甲基纖維素鈉水溶液，剪切時(shí)間60s，有明顯顆粒，即得。將濕顆粒置201型鼓風(fēng)干燥箱中，溫度60℃，干燥2h，水分1.75％；取出干燥顆粒，加入微粉硅膠2g，過200目篩，即得總混顆粒?？偦祛w粒用ZP-17旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，片重0.4g，壓力8kg，規(guī)格35mg。

利用MALVERN激光粒度儀測(cè)定乳狀液的平均粒徑為145.8nm，噴霧干燥所得干燥粉末的平均粒徑為187.5nm。乳狀液和干燥粉末的粒徑分布圖見附圖1～2。

實(shí)施例4

混懸液處方：

膠囊劑處方：

低劑量雙氯芬酸藥物組合物的制備工藝包含如下步驟：

a)稱取10g聚維酮k90，加入純化水1000ml，制得1％聚維酮k90水溶液；稱取雙氯芬酸40g，加入到1％聚維酮k90水溶液中，4000rpm攪拌30min，制備成分散均一的混懸液；混懸液采用D-6L型高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)，15000psi壓力下預(yù)處理一次；23000psi壓力下再均質(zhì)兩次，得乳狀液；

b)乳狀液采用6000Y型噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度55～60℃，出風(fēng)溫度50～55℃，進(jìn)料量1000ml/h，噴嘴直徑0.7mm，壓力0.2Mpa，得干燥粉末；

c)稱取羧甲基纖維素鈉12g，加入到100ml純化水中，配制成12％的羧甲基纖維素鈉水溶液；稱取干燥粉末43.8g，乳糖110g，微晶纖維素220g，低取代羥丙甲纖維素12g，置G6高效濕法混合制粒機(jī)，轉(zhuǎn)速3r/s，時(shí)間120s；切刀轉(zhuǎn)速6r/s，加入羧甲基纖維素鈉水溶液，剪切時(shí)間60s，有明顯顆粒，即得。將濕顆粒置201型鼓風(fēng)干燥箱中，溫度60℃，干燥2h，水分1.75％；取出干燥顆粒，加入微粉硅膠2g，過200目篩，即得總混顆粒。手工將總混物料填充在0^#膠囊，粒重0.4g，規(guī)格35mg。

利用MALVERN激光粒度儀測(cè)定乳狀液的平均粒徑為145.8nm，噴霧干燥所得干燥粉末的平均粒徑為187.5nm。乳狀液和干燥粉末的粒徑分布圖見附圖1～2。

實(shí)施例5

上述實(shí)施例1～4所得的低劑量雙氯芬酸混懸劑，顆粒，片劑和膠囊劑與市售參比制劑VOLTAREN(雙氯芬酸鈉片，規(guī)格50mg)和ZIPSOR(雙氯芬酸鉀膠囊，規(guī)格25mg)溶出度進(jìn)行比較。溶出度方法及測(cè)定方法如下表1所示，溶出度測(cè)定結(jié)果如下表2所示。

表1溶出度方法及測(cè)定方法

表2溶出度測(cè)定結(jié)果

結(jié)果表明，高壓均質(zhì)和噴霧干燥工藝制備的低劑量雙氯芬酸藥物組合物比市售的參比制劑VOLTAREN(50mg)和ZIPSOR(25mg)溶出更快更完全。與市售高劑量雙氯芬酸制劑相比，高壓均質(zhì)和噴霧干燥工藝制備的低劑量雙氯芬酸藥物組合物可獲得等量溶解的雙氯芬酸，即可達(dá)到高劑量市售雙氯芬酸制劑的治療效果。

上述實(shí)施例描述的處方和工藝適用于其他難溶性非甾體抗炎類藥物。