本發(fā)明為一種含維生素C和維生素K3的藥物制劑，經(jīng)口腔黏膜和舌下黏膜給藥。這種給藥方法能夠用于治療乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，膀胱癌和白血病。

背景技術(shù)：

維生素C又名抗壞血酸，在臨床上應(yīng)用非常廣泛。在干燥空氣中較穩(wěn)定，易受光、熱、水、 氧氣、金屬等環(huán)境的影響，在制備和儲存過程中極易被破壞，而失去藥理活性。維生素K3在常溫下穩(wěn)定，遇光易分解。在臨床上作為羧化酶的輔酶，參與肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，是維持這些凝血因子正?；钚运仨毜奈镔|(zhì)，主要作為止血的作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)大劑量的維生素C對腫瘤的治療有一定的作用，維生素K3能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長。當(dāng)維生素C和維生素K3聯(lián)合給藥時，具有協(xié)同抗腫瘤作用，提高對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞活性，選擇性的作用于腫瘤細(xì)胞，同時不會增加機(jī)體的任何不良反應(yīng)，還會減少各自的使用劑量。（（Tomasetti M，Strafella E，Staffolani S，et a1．a(chǎn)lpha-Tocopheryl succinate promotes selective cell death induced by vitamin K3 in combination with aseorbate[J]．Br J Cancer，2010，102：1224—1234．）；（Klingelhoeffer C，Kammerer U，Koospal M，et a1．Natural resistance to ascorbic acid induced oxidative stress is mainly mediated by catalase activity in human cancer cells and catalase—silencing sensitizes to oxidative stress[J]．BMC Complement Altern Med，2012，12：61—85．））。

綜上所述，維生素C聯(lián)合維生素K3有望成為臨床抗腫瘤治療方案，或者成為腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的重要組成部分，為廣大患者帶來福音。

目前有關(guān)維生素C聯(lián)合維生素K3的制劑尚未面世，因此，本發(fā)明的一種含維生素C和維生素K3的藥物制劑，是一種新型的制劑，經(jīng)口腔黏膜和舌下黏膜給藥后，快速進(jìn)入至血液中，作用于腫瘤細(xì)胞。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明為一種含維生素C和維生素K3的藥物組分，該組分經(jīng)口腔黏膜和舌下黏膜給藥。該組份經(jīng)口腔黏膜和舌下黏膜給藥后，維生素C和維生素K3快速吸收進(jìn)入血液中。

本發(fā)明提供了一種含維生素C和維生素K3的藥物制劑，經(jīng)口腔粘膜或舌下粘膜給藥的治療方法，該方法包括在診斷患者患有癌癥時，通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥。需將其置于舌下或者牙齦和臉頰之間，該藥物組分通過口腔粘膜吸收進(jìn)入血液。本發(fā)明的藥物組分通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥是有效的，因為維生素C和維生素K3可以避開消化系統(tǒng)，由頸靜脈進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，血液吸收速度快。

本發(fā)明藥物組分通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥。該藥物組分中維生素C和維生素K3溶解性好，當(dāng)給予單劑量或多劑量藥物時，維生素C和維生素K3血藥濃度可以維持較長時間( 例如，至少 6～30h)。

本發(fā)明的藥物組分包括維生素C和維生素K3的活性成分，一種非離子型表面活性劑，一種粘度增強(qiáng)劑，一種粘合劑，一種醇溶劑和一種穩(wěn)定劑，pH值為4-6。

本發(fā)明藥物組分中維生素C濃度大約為為10-1000mg/mL，優(yōu)選濃度為15-500mg/mL，或者最優(yōu)濃度為大約50-200mg/mL。維生素K3濃度大約為為0.05-50mg/mL，優(yōu)選濃度為0.05-20mg/mL，或者最優(yōu)濃度為大約0.05-10mg/mL。

本藥物組分的合適溶劑是一種醇類。首選乙醇溶劑。乙醇容易吸收進(jìn)入口腔粘膜，同時也是良好的防腐劑。乙醇的用量范圍大約為制劑組分的10-75%，優(yōu)選用量大約為20-50%，或者最優(yōu)用量為 30-40%（w/v）。

本藥物組分中使用一種或多種非離子表面活性劑作為增溶劑，促進(jìn)維生素C和維生素K3迅速溶解。合適的非離子表面活性劑包括聚山梨醇酯，泰洛沙泊， 聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆，聚乙二醇，辛酸甘油三酯，聚乙二醇硬脂酸鹽。 非離子表面活性劑優(yōu)選聚山梨酯 80，如吐溫 80。藥物組分中非離子型表面活性劑的用量至少為20%。

本藥物組分中含有一種粘度增強(qiáng)劑，合適的粘度增強(qiáng)劑有明膠，甘油，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，氫化淀粉水 解物，麥芽糖漿，酪蛋白，糊精，葡萄糖。優(yōu)選甘油，明膠，羥丙基纖維素鈉，其中甘油為特別優(yōu)選。粘度大約為200-500CP，優(yōu)選粘度200-400CP，更為優(yōu)選粘度在 25℃時為250-350CP。 在口腔粘膜給藥時，由于藥物組分中含有粘度增強(qiáng)劑， 可以減少或避免藥物在口腔中因粘度低而流進(jìn)患者喉嚨的風(fēng)險。

本藥物組分中含有一種或多種粘合劑，一種或多種粘合劑來源于天然產(chǎn)物或者化學(xué)合成，包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP），透明質(zhì)酸鈉，阿拉伯膠，卡波姆，海藻酸，果膠，和黃蓍膠，蘇合香，乳香，安息香，香脂。優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和透明質(zhì)酸鈉。粘合劑的用量大約為2-30%，優(yōu)選為5-20%。該粘合劑有助于活性成分吸附在口腔粘膜上，以提高藥物的吸收和生物利用度。

藥物活性成分在不同的pH值下穩(wěn)定性不同，比如維生素C在堿性條件下易氧化。因此，藥物組分中的 pH 值呈順?biāo)嵝暂^佳，優(yōu)選 pH 值大約為 2-7，更優(yōu)選 4-6。

藥物制劑的 pH值可以通過賦形劑來調(diào)節(jié)，也可以采用 pH 調(diào)節(jié)劑。一種pH 調(diào)節(jié)劑含緩沖液或堿性物質(zhì)，使藥物組分的pH 值維持4-6。酸包括有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乳酸， 丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，丁二酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，和它們的混合物。pH調(diào)節(jié)劑的用量一般為 0.1-10% 或 0.5-2%。

本發(fā)明藥物組分還有一種或多種穩(wěn)定劑，合適的穩(wěn)定劑有檸檬酸，酒石酸，乳酸，蘋果酸，檸檬酸鈉，磷酸，磷酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選酒石酸，其用量大約為0.5-5%，優(yōu)選0.5-2%。

為了延長貯藏期，可以在處方中添加一種微生物防腐劑，但是防腐劑不得與活性成分和賦形劑發(fā)生相互作用。優(yōu)選的防腐劑包括乙醇，苯甲醇，苯酚，苯氧乙醇，苯乙醇，氯丁醇，苯扎氯銨，芐索氯銨，苯甲酸，尼泊金丁酯，溴化十六烷基三甲銨，甲酚，尼泊金乙酯，甘油，對羥基苯甲酸甲酯，丙二醇，尼泊金丙酯，山梨酸，或它們的混合物。用量范圍大約為 0.01-10%，或0.05-2%(w/v)。

此外，藥物組分中含有一種香味增強(qiáng)劑，該賦形劑來源于天然植物或者化學(xué)合成。 比如：薄荷，綠薄荷，冬青油，肉桂，薄荷醇和薄荷酮香料，其中優(yōu)選薄荷。一種香味增強(qiáng)劑的用量大約為 0.01-3%，或 0.1-2%，或 0.2-1%(w/v)。

本發(fā)明藥物組分通過直接滴入，噴霧，氣溶膠或其它形式，在受試者的口腔粘膜或舌下粘膜中給藥，每日 1-5 次或 2-3 次?？刹捎脝蝿┝炕蚨鄤┝堪b，其溶液或混懸液的體積按每劑規(guī)格大約為 5-1000μL，優(yōu)選大約 50-500μL，或 100-400μL。各種劑型的包裝可 采用滴管瓶，塑料擠壓機(jī)，噴瓶，霧化器，或藥物噴霧器。

本發(fā)明還為通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥方式治療癌癥設(shè)計了一整套的用藥服務(wù)，包括藥物使用方法，密封效果，包裝容器，藥物存儲和使用說明書。該制劑包括一種單劑量給藥形式，優(yōu)選單劑量給藥，最優(yōu)選用滴入給藥。

附圖說明

圖 1 為本發(fā)明中維生素C和維生素K3制劑口腔粘膜給藥 5 小時內(nèi)人體血清樣本中維生素C的藥時曲線。圖 2 為本發(fā)明中維生素C和維生素K3制劑口腔粘膜給藥 5 小時內(nèi)人體血清樣本中維生素K3的藥時曲線。

具體實施方式

以下實施例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。但是這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。

實施例 1. 一種通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥的維生素C和維生素K3制劑的制備。

稱取 200mg維生素C和10mg維生素K3，置5mL 容量瓶中。稱取 2g 聚山梨酯 80，置容量瓶中，混均。然后分別稱取甘油（0.5克），聚乙烯吡咯烷酮（0.5克），檸檬酸（0.05克），薄荷醇（0.025克），置容量瓶中。加入乙醇，至總體積為5ml，充分混勻。其制劑的pH值為5.3(范圍 5.0-6.0)。

該制劑每毫升乙醇中含有以下成分 ：

（1）活性成分維生素C 200mg，維生素k3 10mg(Vc 4% w/v，Vk3 0.5% w/v)

（2）甘油（粘度增強(qiáng)劑），0.1g(10％ w/v)

（3）聚山梨酯80（非離子型表面活性劑），0.4g(40％ w/v)

（4）聚乙烯基吡咯烷酮（粘合劑），0.1g(10％ w/v)

（5）檸檬酸（穩(wěn)定劑和pH 調(diào)節(jié)劑），0.01g(1%w/v)

（6）薄荷（增味劑），0.005g(0.5%w/v)。

實施例 2. 維生素C和維生素K3制劑口腔給藥的臨床評價。

實驗?zāi)康模捍_定維生素C和維生素K3是否通過口腔粘膜吸收，且維持穩(wěn)定的血藥濃度。

材料和方法

實施例 1 中的口腔粘膜液體制劑是通過用注射器吸取維生素C和維生素K3口腔粘膜制劑 0.1mL(含 4mg維生素C和0.2mg維生素K3)，滴入受試者口腔粘膜中，并指導(dǎo)受試者盡可能不吞咽。然后分別在給藥后 15，30，60，120，300min 抽取血樣。 放于離心機(jī)中離心，分離制得血清樣品。 采用高效液相串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC/MS/MS）測定維生素C和維生素K3的血藥濃度。圖 2 是維生素C和維生素K3血藥濃度-時間曲線。

結(jié)果

圖1是以人作為受試對象，以實施例1中的維生素C和維生素K3口腔粘膜液體制劑作為樣品， 單劑量 4mg/100μL 維生素C和0.2mg/100μL維生素K3給藥之后的血藥濃度曲線。由該圖可知：通過口腔粘膜給藥，維生素C和維生素K3在 30min 時血藥濃度達(dá)峰值，且5小時內(nèi)維生素C維持濃度在 100ng/mL 以上，維生素K3維持濃度在 5ng/mL 以上。

本發(fā)明說明書中的實施例僅僅作為舉例，在權(quán)利要求所述的范圍內(nèi)且沒有超出本發(fā)明的構(gòu)思和范圍下，本發(fā)明的口腔粘膜制劑組分的優(yōu)選形式可作許多變化。