技術領域

本發(fā)明涉及卡巴他賽(cabazitaxel)在治療前列腺癌中的新穎抗腫瘤用途，其尤其用于不適于接受基于紫杉烷的治療的患者，所述前列腺癌可為轉(zhuǎn)移性的。具體地，本發(fā)明涉及卡巴他賽在治療患有對去勢(castration)具有抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者中的用途，所述患者先前已用基于多西他賽(docetaxel)的方案(一種未被滿足的藥物需要)進行治療。

背景技術：

前列腺癌在世界范圍內(nèi)影響很大比例的男性人群：2002年在世界范圍內(nèi)有680000例；預計截至2010年每年將新增900000例(CA Cancer J.Clin.,2005,55,74-108)。其為除肺癌外在男性中最常發(fā)生的癌癥。

前列腺癌通常最初通過剝奪雄激素即通過外科切除睪丸(The Current State of Hormonal Therapy for Prostate Cancer CA Cancer J.Clin.,May 2002；52:154-179)或通過放射療法(External beam radiation therapy for prostate cancer CA Cancer J.Clin.,Nov.2000；50:349-375)來治療。用抗雄激素藥物或激素手段進行的治療引起短暫應答并且對存活時間不產(chǎn)生任何改善。

細胞毒素化學療法的使用不是常規(guī)治療，而其在緩解癥狀和降低PSA(前列腺特異性抗原)水平中的作用得以確定。沒有任何一種單一療法已得到大于30％的應答率；測試了對PSA水平具有作用的組合產(chǎn)品。沒有觀察到對存活時間的任何作用且更有甚者，這些治療的毒性，特別是對老年患者的毒性，是懸而未決的，這是因為他們除腫瘤外通常還存在相關的健康問題且骨髓儲備是有限的。

迄今所使用的化學療法限于環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類抗生素(多柔比星或米托蒽醌(mitoxantrone))和雌莫司汀且這些治療的作用是相對普通的。給藥單獨的皮質(zhì)激素或給藥米托蒽醌與潑尼松(prednisone)或給藥米托蒽醌與氫化可的松后，在患者中觀察到治標作用。II期試驗后，米托蒽醌與皮質(zhì)激素的組合被確定為就抗激素的前列腺癌而言的參照治療。更近期地，用多西他賽與雌莫司汀或潑尼松的組合產(chǎn)品進行的治療已可用于治療對激素剝奪具有抗性的癌癥(Advances in Prostate Cancer Chemotherapy:A New Era Begins CA Cancer J.Clin.,Sep.2005；55:300-318)且存活時間延長了2.4個月。

通常接受的是，晚期(advanced)前列腺癌中的應答是難以評價的，這是因為所述疾病具有多樣性且缺乏關于治療應答標準的共識?；加修D(zhuǎn)移性前列腺癌的許多患者沒有表現(xiàn)出任何可測量的疾病，但具有以骨轉(zhuǎn)移為主要原因的癥狀。已發(fā)現(xiàn)對PSA水平進行測量是用于評價新穎候選對象的手段且該測量也是對腫瘤的測量(當可行時)、對骨腫瘤的測量、對生命質(zhì)量的測量和對疼痛的測量。

另外，癌癥可變得對所使用的藥物特別是對紫杉烷類藥物具有抗性，這限制了可能的治療選擇。已描述了幾種耐紫杉烷機制(P-糖蛋白P-gp即mdr-1基因的表達、紫杉烷的代謝改性、微管蛋白基因的突變等)；參見Drug Resistance Updates 2001,4(1),3-8；和J.Clin.Onc.1999,17(3),1061-1070。

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供新穎的治療選擇以治療前列腺癌，尤其是不適于接受基于紫杉烷的治療的患者，諸如患有耐去勢的轉(zhuǎn)移性前列腺癌(castration resistant metastatic prostate cancer)且先前已用基于多西他賽(以商品名泰索帝銷售)的方案(一種未被滿足的藥物需要)進行治療的患者。

自2006年4月起，已知對卡巴他賽已進行的四項臨床試驗。三項單一療法試驗已可用于確定最大耐受劑量和在限制劑量時的毒性：針對乳腺癌、肉瘤和前列腺癌進行這些試驗。所使用的劑量為每3小時10-30mg/m²。對患有乳腺癌的患者進行II期試驗，所述患者先前已接受紫杉烷類藥物和蒽環(huán)類抗生素作為輔助措施(即在手術后)或作為一線治療。作為輔助措施的應答水平為14.6％且作為二線治療的應答水平為9.5％。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及新穎的抗腫瘤藥物治療用途，其包含具有下式的卡巴他賽：

本發(fā)明還涉及對患有前列腺癌的患者進行治療的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效量的抗腫瘤藥物卡巴他賽。

該抗腫瘤藥物可呈無水堿、水合物或溶劑化物形式，其意在用于治療前列腺癌，特別是用于治療不適于接受基于紫杉烷的治療的患者，諸如先前已用基于多西他賽的方案進行治療的患者。優(yōu)選將該化合物給藥于患有晚期轉(zhuǎn)移性疾病的患者。具體地，將所述化合物給藥于患有耐去勢的前列腺癌患者。卡巴他賽優(yōu)選與皮質(zhì)激素組合給藥，所述皮質(zhì)激素尤其選自潑尼松(prednisone)和潑尼松龍(prednisolone)。該皮質(zhì)激素優(yōu)選以10mg的每日劑量來口服給藥。

在本發(fā)明一些方面，卡巴他賽與潑尼松組合給藥以使其在治療患有用激素難治的前列腺癌且先前已用基于多西他賽的方案進行治療的患者中用作藥物。

在本發(fā)明一些方面，卡巴他賽以20至25mg/m²的劑量(針對每次給藥而定義)來給藥?？ò退惪沙时軇┗镄问健８唧w地，卡巴他賽的丙酮溶劑化物按重量計含有5％至8％且優(yōu)選為5％至7％的丙酮。

在本發(fā)明一些方面，卡巴他賽可通過靜脈內(nèi)輸注以15至25mg/m²的劑量來給藥，其中重復所述抗腫瘤藥物的這種給藥周期，各次卡巴他賽給藥之間的間隔為3周，所述間隔可延長1至2周，這取決于對先前卡巴他賽給藥的耐受。

在一些實施方案中，有效量的卡巴他賽產(chǎn)生至少一種選自以下的治療作用：總體存活增加、部分應答、腫瘤尺寸減小、轉(zhuǎn)移減少、完全消退、部分消退、疾病穩(wěn)定或完全應答。

本發(fā)明還涉及對患有前列腺癌的患者進行治療的藥物組合物，所述藥物組合物包含在臨床上證實是安全和有效量的卡巴他賽。

本發(fā)明其它實施方案包括使用、處理、促進和提供卡巴他賽的方法。

本發(fā)明還涉及包裝和制品。

具體地，本發(fā)明涉及如下各項：

1.下式化合物：

其可呈堿形式或呈水合物或溶劑化物形式，

其與潑尼松或潑尼松龍組合，

其在治療前列腺癌中用作藥物。

2.項1的化合物，其中所治療的患者不適于接受基于紫杉烷的治療。

3.項1或2的化合物，其中所治療的患者先前已用基于多西他賽的方案進行治療。

4.項1至3中任一項的化合物，其中所述前列腺癌為晚期轉(zhuǎn)移性疾病。

5.項1至4中任一項的化合物，其中所述前列腺癌為耐去勢的前列腺癌或用激素難治的前列腺癌。

6.項1至5中任一項的化合物，其呈丙酮溶劑化物形式。

7.項6的化合物，其中所述丙酮溶劑化物按重量計含有5％至8％且優(yōu)選為5％至7％的丙酮。

8.項1至7中任一項的化合物，其給藥劑量為15至25mg/m²，所述潑尼松或潑尼松龍的給藥劑量為10mg/日。

9.項8的化合物，其給藥劑量為25mg/m²。

10.項1至9中任一項的化合物，其中將所述化合物按每3周1個新的周期來重復給藥。

11.項10的化合物，其中中位周期數(shù)為6。

12.項1至11中任一項的化合物，其與潑尼松組合，其在對患有耐去勢的轉(zhuǎn)移性前列腺癌或用激素難治的前列腺癌且先前已用基于多西他賽的方案進行治療的患者進行治療中用作藥物。

13.項12的化合物，其為卡巴他賽。

14.項1至13中任一項的化合物，其中將所述化合物以使AUC為約991ng·h/mL(CV 34％)的量來給藥。

15.項1至14中任一項的化合物，其中將所述化合物以使C_max為約226ng·h/mL(CV 107％)的量來給藥。

16.項1至15中任一項的化合物，其中將所述化合物以使血漿清除率為48.5L/h(CV 39％)的量來給藥。

17.項1至16中任一項的化合物，其中還在患者中監(jiān)測血細胞計數(shù)且測量中性粒細胞水平。

18.項17的化合物，其中所述監(jiān)測包括從所述患者采集血液樣品。

19.項18的化合物，其中還包括在中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³的患者中停止卡巴他賽治療。

20.一種藥物組合物，其包含項1至19的化合物。

21.在正用項1至16中任一項的化合物進行治療的前列腺癌患者中降低中性粒細胞減少癥并發(fā)癥風險的方法，所述方法包括在對所述患者進行治療期間以有規(guī)律的間隔監(jiān)測所述患者的血細胞計數(shù)；若所述患者經(jīng)歷發(fā)熱性中性粒細胞減少癥或長期中性粒細胞減少癥，則降低所述化合物的劑量；若所述患者的中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³，則停止所述治療；和任選當所述患者的中性粒細胞計數(shù)恢復到≥1,500個細胞/mm³的水平時，重新開始所述治療。

22.項21的方法，所述方法還包括在給藥所述化合物前向患者給藥G-CSF，其中所述患者被認為所面臨的中性粒細胞減少癥并發(fā)癥風險是增加的。

23.在正用項1至16中任一項的化合物進行治療的前列腺癌患者中降低嚴重超敏感性反應風險的方法，所述方法包括在給藥卡巴他賽前向所述患者給予藥物以預防超敏感反應。

24.使患有用激素難治的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者的存活得以增加的方法，所述方法包括向所述患者給藥臨床證實是有效量的項1至16中任一項的化合物或其與潑尼松或潑尼松龍的組合。

25.一種制品，所述制品包含：

a)包裝材料；

b)卡巴他賽；和

c)標簽或包裝說明書，其包含在所述包裝材料中且指明不應該將卡巴他賽給藥于中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³的患者。

26.一種制品，所述制品包含：

a)包裝材料；

b)卡巴他賽；和

c)標簽或包裝說明書，其包含在所述包裝材料中且指明可發(fā)生嚴重超敏感性反應。

27.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽包含以下一項或多項信息：

a)在患有用激素難治的轉(zhuǎn)移性前列腺癌且先前用含有多西他賽的方案進行治療的患者中對與潑尼松組合的卡巴他賽的效力和安全性進行評價；

b)總計755位患者隨機接受每3周且持續(xù)最多10個周期的25mg/m²卡巴他賽與每日口服10mg的潑尼松或接受靜脈內(nèi)給藥的每3周且持續(xù)最多10個周期的12mg/m²米托蒽醌與每日口服10mg的潑尼松；或

c)中位周期數(shù)在卡巴他賽組中為6且在米托蒽醌組中為4。

28.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽包含以下一項或多項信息：

a)已報道中性粒細胞減少癥死亡；

b)應該頻繁地得到血細胞計數(shù)以監(jiān)測中性粒細胞減少癥；或

c)若中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³，則不應該給藥卡巴他賽。

29.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽包含告知閱讀者卡巴他賽在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的平均C_max為226ng/mL(CV 107％)的印刷說明。

30.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽包含告知閱讀者卡巴他賽在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的平均AUC為991ng·h/mL(CV 34％)的印刷說明。

31.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽包含告知閱讀者卡巴他賽的血漿清除率為48.5L/h(CV 39％)的印刷說明。

32.促進卡巴他賽的使用的方法，所述方法包括向接受者傳遞選自以下的至少一項信息的步驟：

a)已報道中性粒細胞減少癥死亡；

b)應該頻繁地得到血細胞計數(shù)以監(jiān)測中性粒細胞減少癥；

c)若中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³，則不應該給藥卡巴他賽；

d)可發(fā)生嚴重超敏感性；

e)可發(fā)生嚴重超敏感性且可能包括全身性皮疹/紅斑、低血壓和支氣管痙攣；

f)若發(fā)生嚴重反應，則立即停止卡巴他賽；

g)若發(fā)生嚴重反應，則立即停止卡巴他賽且給予合適的療法；或

h)卡巴他賽禁用于對卡巴他賽或?qū)εc聚山梨酯80一起配制的藥物具有嚴重超敏感性反應史的患者。

33.提供卡巴他賽的方法，其中所述卡巴他賽與以下信息一起提供，所述信息指出：

a)已報道中性粒細胞減少癥死亡；

b)應該頻繁地得到血細胞計數(shù)以監(jiān)測中性粒細胞減少癥；

c)若中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³，則不應該給藥卡巴他賽；

d)可發(fā)生嚴重超敏感反應；

e)可發(fā)生嚴重超敏感反應且可能包括全身性皮疹/紅斑、低血壓和支氣管痙攣；

f)若發(fā)生嚴重反應，則立即停止卡巴他賽；

g)若發(fā)生嚴重反應，則立即停止卡巴他賽且給予合適的療法；或

h)卡巴他賽禁用于對卡巴他賽或?qū)εc聚山梨酯80一起配制的藥物具有嚴重超敏感性反應史的患者。

附圖說明

圖1顯示了卡巴他賽研究中總體存活的卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線。

圖2顯示了卡巴他賽研究中無進展存活的卡普蘭-邁耶曲線。

圖3顯示了在通過基線特征來定義的患者亞組中對總體存活進行的治療意向分析。危害比<1表明有利于卡巴他賽組，而危害比>1表明有利于米托蒽醌組。CI是指置信區(qū)間。

圖4圖示了ECOG體力狀態(tài)在治療期間相對于基線發(fā)生變化的患者比例(安全性群體)。

圖5圖示了當前疼痛強度(Present Pain Intensity)分數(shù)在治療期間相對于基線發(fā)生變化的患者比例(ITT)。

圖6圖示了PPI和鎮(zhèn)痛分數(shù)的平均曲線下面積(按治療周期計)。

圖7圖示了平均AUC鎮(zhèn)痛分數(shù)。

具體實施方式

定義

●本申請使用的“有效量”是指藥物化合物諸如卡巴他賽對待治療的癌癥產(chǎn)生作用的量。

●本申請使用的“臨床證實”是指足以滿足FDA批準標準的臨床效力結果。

●本申請使用的“耐去勢的前列腺癌”與“用激素難治的前列腺癌”是同義的。

●本申請使用的“患者”包括人類和動物。在一個實施方案中，患者為人類。

卡巴他賽屬于紫杉烷類且具有下式：

卡巴他賽的化學名稱為(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯?？ò退愡€稱為苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙?；鶀氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-環(huán)氧紫杉-11-烯-2-基酯。

該化合物及其制備方法參見WO 96/30355、EP 0 817 779 B1和US 5 847 170，在此將這些文獻引入本申請作為參考?？ò退惪砂磯A形式(參見上式)或水合物形式來給藥。其還可為溶劑化物即以結晶溶劑被引入到活性成分分子晶體中為特征的分子復合物(該方面請參見J.Pharm.Sci.1975,64(8),1269-1288中的第1276頁)。具體地，其可為丙酮溶劑化物且更具體地，其可為WO 2005/02846中描述的溶劑化物。其可為卡巴他賽的丙酮溶劑化物，所述卡巴他賽的丙酮溶劑化物按重量計含有5％至8％且優(yōu)選為5％至7％的丙酮(％是指丙酮含量/(丙酮含量+卡巴他賽含量)×100)。丙酮含量的平均值為7％，這近似地代表了丙酮的化學計量，而就含有一個丙酮分子的溶劑化物而言，丙酮的化學計量為6.5％。下述操作可制備卡巴他賽的丙酮溶劑化物：

在20±5℃(室溫)將940ml純水加到207g(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲?；趸?5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在約2升丙酮中的溶液(濃度為約92重量％)中，然后用2g從丙酮/水中分離的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲?；趸?5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在20ml水和20ml丙酮的混合物中的混懸液進行引晶。將所得到的混合物攪拌約10至22小時且歷時4至5小時加入1.5升純水。將該混合物攪拌60至90分鐘，然后對混懸液進行減壓過濾。濾餅在濾器上用由450ml丙酮和550ml純水制備的溶液洗滌，然后在烘箱中在55℃減壓(0.7kPa)干燥4小時。得到197g(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯·丙酮，其含有0.1％水和7.2％丙酮(就化學計量的溶劑化物而言理論量為6.5％)。

卡巴他賽可諸如通過靜脈內(nèi)給藥來胃腸外給藥。在卡巴他賽適于通過靜脈內(nèi)輸注來給藥的蓋倫劑型(galenical form)中，在賦形劑存在下將卡巴他賽溶解在水中，所述賦形劑選自表面活性劑、共溶劑、葡萄糖或氯化鈉等。例如，卡巴他賽的劑型可如下制備：將裝在無菌小瓶中的卡巴他賽預混合溶液(80mg卡巴他賽+2ml溶劑+聚山梨酯80)用含有水和乙醇的6ml溶液(13重量％的95％乙醇)的無菌小瓶稀釋以得到在輸液袋中的即用即再稀釋的8ml溶液。卡巴他賽在該即用即再稀釋的溶液中的濃度為約10mg/ml。然后灌注液可如下制備：將合適量的該有待進一步稀釋的溶液注射到含有水和葡萄糖(約5％)或氯化鈉(約0.9％)的輸液袋中。

可將卡巴他賽與皮質(zhì)激素諸如潑尼松或潑尼松龍組合給藥，其為兩種分開的藥物制劑形式。

因此，本發(fā)明一個方面為治療前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥有效量的卡巴他賽與皮質(zhì)激素諸如潑尼松或潑尼松龍的組合。

所述組合可按照取決于待治療的患者(年齡、體重、治療歷史等)的方案來重復給藥，這可由專業(yè)醫(yī)生來確定。在本發(fā)明一個方面，卡巴他賽按照各次給藥之間的間隔為3周的間歇式方案通過灌注來給藥于患者，所述間隔可延長1至2周，這取決于對先前給藥的耐受。中位周期數(shù)(median number of cycle)為6。潑尼松或潑尼松龍可在整個治療持續(xù)過程中每日給藥，例如按每日服用一劑的形式給藥。所述兩種抗腫瘤藥物的劑量實例在“實施例”章節(jié)中給出。當前推薦的劑量為以1小時輸注形式給藥的25mg/m²卡巴他賽和口服給藥的10mg/日潑尼松或潑尼松龍。

在本發(fā)明一些方面，待治療的患者患有對激素療法具有抗性的(即用激素難治的)前列腺癌且先前已用多西他賽進行治療。在一些方面，所述患者患有在用多西他賽進行治療期間或在用多西他賽進行治療后仍有進展的前列腺癌。在一些方面，所述患者先前用累積劑量為至少225mg/m²的多西他賽進行治療。在具體方面，所述患者的疾病在激素療法后6個月內(nèi)或在多西他賽治療期間或在多西他賽治療后顯示出進展。在另一個具體方面，所述患者在激素療法后3個月內(nèi)或在多西他賽治療后顯示出其疾病進展。

在本發(fā)明一些方面，待治療的患者患有可測量的腫瘤且可通過大小為至少1cm的對內(nèi)臟或軟組織的轉(zhuǎn)移性病灶[經(jīng)由MRI或軸向斷層掃描(CT掃描)來確定]而顯示出所述疾病的進展。

在本發(fā)明一些方面，待治療的患者患有不可測量的腫瘤且可顯示出在間隔為1周的3次測量中PSA水平的提高或新病灶的出現(xiàn)。

在本發(fā)明一些方面，待治療的患者已接受通過睪丸切除術或用LHRH激動劑進行的去勢、雄激素消除或用雌莫司汀進行的單一療法。

在優(yōu)選方面，待治療的患者的壽命預期將為至少2個月。

在一些方面，所述治療不包括以下患者：先前已接受米托蒽醌的患者；已接受劑量小于225mg/m²的多西他賽的患者；已接受造成多于40％的骨髓已被消除的放射療法的患者；已在測試前4周內(nèi)接受治療的患者；患有涉及腦或腦膜的神經(jīng)病或口炎的患者；已顯示出對聚山梨酯或潑尼松嚴重超敏感的患者；對其血液進行的分析顯示出中性粒細胞、血紅蛋白或血小板明顯減少、膽紅素和/或肝酶及肌酐增加的患者或患有心臟問題或需要抗生素的感染的患者。

本發(fā)明一個方面包括使患有用激素難治的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者的存活得以增加的方法，所述方法包括向所述患者給藥臨床證實是有效量的卡巴他賽與潑尼松或潑尼松龍的組合。在具體方面，所述患者先前已用含有多西他賽的方案進行治療。

卡巴他賽可與藥物組合給藥以預防或控制惡心和嘔吐或預防或控制對卡巴他賽治療的超敏感性。優(yōu)選地，例如在每次給藥卡巴他賽前至少30分鐘用所述藥物對患者進行預藥物治療。

本發(fā)明一個方面包括在正用卡巴他賽治療的前列腺癌患者中降低嚴重超敏感性反應風險的方法，所述方法包括在給藥卡巴他賽前向所述患者給藥藥物以預防超敏感性。

可發(fā)生對卡巴他賽的嚴重超敏感性反應且可能包括全身性皮疹(generalized rash)/紅斑(erythema)、低血壓和支氣管痙攣。應該就超敏感性反應對患者進行密切觀察，尤其是在第一次和第二次輸注期間。超敏感性反應可在開始輸注卡巴他賽后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，因此應該準備好用于治療低血壓和支氣管痙攣的設備和裝置。若發(fā)生嚴重超敏感性反應，則應該立即停止卡巴他賽輸注且應該采取合適的療法?？捎糜陬A防對卡巴他賽治療的超敏感性的藥物的實例包括抗組胺藥物，諸如右氯苯那敏(例如5mg)和苯海拉明(例如25mg)或等效的抗組胺藥物；和皮質(zhì)類固醇，諸如地塞米松(例如8mg)或等效的類固醇。

然而，卡巴他賽不應該被給藥于對卡巴他賽具有嚴重超敏感性反應史的患者或可能禁用于對卡巴他賽具有嚴重超敏感性反應史的患者?；谒o藥的制劑，卡巴他賽還可能禁用于對與聚山梨酯80一起配制的其它藥物具有超敏感性反應史的患者。

本發(fā)明一個方面包括制品，所述制品包含：

a)包裝材料；

b)卡巴他賽；和

c)標簽或包裝說明書，其包含在所述包裝材料中且指明可發(fā)生嚴重超敏感性反應。

在卡巴他賽治療期間可發(fā)生胃腸癥狀，諸如惡心、嘔吐和腹瀉。已報道與腹瀉和電解質(zhì)失衡相關的死亡。因此，還可對患者進行補水(rehydrate)且按需用抗腹瀉或止吐藥物進行治療。若患者經(jīng)歷級別≥3的腹瀉，則可能需要延遲治療或降低劑量。

因此，本發(fā)明方法包括給藥與卡巴他賽組合的藥物以預防超敏感性或給藥與卡巴他賽組合的藥物以預防或控制惡心和嘔吐。

可用于預防或控制惡心和嘔吐的藥物的實例包括組胺H₂拮抗劑和止吐藥物[諸如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)和多拉司瓊(dolesetron)]。

卡巴他賽治療的可能副作用為中性粒細胞減少癥(neutropenia)，其特征在于中性粒細胞的數(shù)目減少。不幸的是，已報道多例中性粒細胞減少癥死亡。因此，應該頻繁地得到或進行血細胞計數(shù)以監(jiān)測中性粒細胞減少癥。若發(fā)生中性粒細胞減少癥，則可停止卡巴他賽治療且當中性粒細胞計數(shù)恢復到>1,500個細胞/mm³的水平時重新開始卡巴他賽治療。不應該將卡巴他賽給藥于中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³的患者。

因此，本發(fā)明還涉及用卡巴他賽治療前列腺癌的方法，所述方法包括將卡巴他賽給藥于患者、監(jiān)測患者的血細胞計數(shù)和測量中性粒細胞水平。在一個方面，所述方法還包括在發(fā)生中性粒細胞減少癥的情況下停止卡巴他賽治療和任選當中性粒細胞計數(shù)恢復到>1,500個細胞/mm³的水平時重新開始卡巴他賽治療。在一個方面，所述監(jiān)測包括從所述患者采集血液樣品

中性粒細胞計數(shù)可按照本領域技術人員公知的操作來確定。

本發(fā)明一個方面為降低中性粒細胞減少癥并發(fā)癥風險的方法，所述方法包括給藥卡巴他賽與可用于治療中性粒細胞減少癥的藥物的組合。這樣的中性粒細胞減少癥治療藥物為例如對中性粒細胞的生成和功能進行調(diào)節(jié)的造血生長因子，諸如人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。在本發(fā)明具體方面，所述中性粒細胞減少癥為并發(fā)性中性粒細胞減少癥(complicated neutropenia)。并發(fā)性中性粒細胞減少癥包括發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(febrile neutropenia)、長期中性粒細胞減少癥(prolonged neutropenia)或中性粒細胞減少性感染(neutropenic infection)。在優(yōu)選實施方案中，中性粒細胞減少癥治療藥物在給藥卡巴他賽前給藥。

本發(fā)明具體方面包括在正用卡巴他賽治療的前列腺癌患者中降低中性粒細胞減少癥并發(fā)癥風險的方法，所述方法包括在患者用卡巴他賽進行治療期間以有規(guī)律的間隔監(jiān)測患者的血細胞計數(shù)；若患者經(jīng)歷發(fā)熱性中性粒細胞減少癥或長期中性粒細胞減少癥，則降低卡巴他賽的劑量；若患者的中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³，則停止卡巴他賽治療；和任選當患者的中性粒細胞計數(shù)恢復到≥1,500個細胞/mm³的水平時，重新開始卡巴他賽治療。

在具體方面，對于以下患者，應該考慮用G-CSF進行一級預防，所述患者具有使其易于患上長期中性粒細胞減少癥并發(fā)癥的高風險臨床特征(年齡>65歲、體力狀態(tài)不佳、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的先前發(fā)作、廣泛性先前輻射暴露、營養(yǎng)狀況不佳或其它嚴重的并存病)。對于被認為所面臨的中性粒細胞減少癥并發(fā)癥風險增加的所有患者，應該考慮治療性使用G-CSF和二級預防。

在另一個方面，在周期1期間和在其后的每個治療周期前每周一次對全血細胞計數(shù)進行監(jiān)測，從而可按需對劑量進行調(diào)整。因此，用于降低中性粒細胞減少癥并發(fā)癥風險的另一個方面包括對患者的血細胞計數(shù)進行監(jiān)測和調(diào)整卡巴他賽的劑量。劑量調(diào)整的實例參見實施例2。

本發(fā)明一個方面包括制品，所述制品包含：

a)包裝材料；

b)卡巴他賽；和

c)標簽或包裝說明書，其包含在所述包裝材料中且指明不應該將卡巴他賽給藥于中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³的患者。

腎衰竭病例應該根據(jù)本領域技術人員已知的操作來鑒定并積極控制。腎衰竭可與敗血病、脫水或阻塞性尿路病相關。另外，肝功能受損(例如總膽紅素≥ULN或AST和/或ALT≥1.5×ULN)可提高卡巴他賽的濃度且不應該將卡巴他賽給藥于肝病灶患者。

當給藥于孕婦時卡巴他賽可對胎兒造成傷害。

以10mg/日給藥的潑尼松或潑尼松龍不會影響卡巴他賽的藥物代謝動力學。

卡巴他賽主要通過CYP3A來代謝。強效CYP3A抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋(atazanavir)、茚地那韋、奈法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素或伏立康唑)的伴行給藥可提高卡巴他賽的濃度。因此，應該避免卡巴他賽與強效CYP3A抑制劑的共給藥。對于中度CYP3A抑制劑的伴行使用，應該加以注意。本發(fā)明一個方面為在患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括確定所述患者是否正用CYP3A抑制劑進行治療，停止用CYP3A抑制劑進行的治療，然后將卡巴他賽給藥于所述患者。

強效CYP3A誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀或苯巴比妥)的伴行給藥可降低卡巴他賽的濃度。因此，應該避免卡巴他賽與強效CYP3A誘導劑的共給藥。因此，本發(fā)明一個方面為在患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括確定所述患者是否正用CYP3A誘導劑進行治療、停止用CYP3A誘導劑進行的治療和將卡巴他賽給藥于所述患者。

另外，患者還應該戒除攝入圣約翰草(St.John’s Wort)。

在本發(fā)明一些方面，將卡巴他賽以使AUC為約991ng·h/mL(CV 34％)的量來給藥。

在本發(fā)明一些方面，將卡巴他賽以使C_max為約226ng·h/mL(CV 107％)的量來給藥。

在本發(fā)明一些方面，將卡巴他賽以使血漿清除率為48.5L/h(CV 39％)的量來給藥。

本發(fā)明一個方面為包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽處于潛在購買者能夠看到的位置且包含告知潛在購買者卡巴他賽在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的平均C_max為226ng/mL(CV 107％)的印刷說明。

本發(fā)明另一個方面為包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽處于潛在購買者能夠看到的位置且包含告知潛在購買者卡巴他賽在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的平均AUC為991ng·h/mL(CV 34％)的印刷說明。

本發(fā)明另一個方面為包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽處于潛在購買者能夠看到的位置且包含告知潛在購買者卡巴他賽的血漿清除率為48.5L/h(CV 39％)的印刷說明。

多種指導材料可用于確保合適地開具處方、分配和符合本申請所述方法的患者依從性。例如，多篇文獻和其它材料諸如處方信息、包裝說明書、藥物療法指導、醫(yī)生信息單、健康護理專業(yè)信息單、醫(yī)藥雜志廣告和產(chǎn)品網(wǎng)站可描述服用卡巴他賽的風險和益處。

本發(fā)明還涉及包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽包含以下一項或多項信息：

a)在患有用激素難治的轉(zhuǎn)移性前列腺癌且先前用含有多西他賽的方案進行治療的患者中對與潑尼松組合的卡巴他賽的效力和安全性進行評價；或

b)總計755位患者隨機接受卡巴他賽(每3周接受25mg/m²且持續(xù)最多10個周期)與潑尼松(每日口服10mg)或接受靜脈內(nèi)給藥的米托蒽醌(每3周接受12mg/m²且持續(xù)最多10個周期)與潑尼松(每日口服10mg)；或

c)中位周期數(shù)在卡巴他賽組中為6且在米托蒽醌組中為4。

本發(fā)明還涉及包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標簽，所述標簽包含以下一項或多項信息：

a)已報道中性粒細胞減少癥死亡；或

b)應該頻繁地得到血細胞計數(shù)以監(jiān)測中性粒細胞減少癥；或

c)若中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³，則不應該給藥卡巴他賽。

本發(fā)明還涉及改善卡巴他賽的使用的方法，所述方法包括向接受者傳遞選自以下的至少一項信息的步驟：

a)已報道中性粒細胞減少癥死亡；或

b)應該頻繁地得到血細胞計數(shù)以監(jiān)測中性粒細胞減少癥；或

c)若中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³，則不應該給藥卡巴他賽；

d)可發(fā)生嚴重超敏感反應；或

e)可發(fā)生嚴重超敏感反應且可能包括全身性皮疹/紅斑、低血壓和支氣管痙攣；或

f)若發(fā)生嚴重反應，則立即停止卡巴他賽；或

g)若發(fā)生嚴重反應，則立即停止卡巴他賽且給予合適的療法；或

h)卡巴他賽禁用于對卡巴他賽或?qū)εc聚山梨酯80一起配制的藥物具有嚴重超敏感性反應史的患者。

本發(fā)明還涉及提供卡巴他賽的方法，其中所述卡巴他賽與以下信息一起提供，所述信息指出：

a)已報道中性粒細胞減少癥死亡；或

b)應該頻繁地得到血細胞計數(shù)以監(jiān)測中性粒細胞減少癥；或

c)若中性粒細胞計數(shù)≤1,500個細胞/mm³，則不應該給藥卡巴他賽；

d)可發(fā)生嚴重超敏感反應；或

e)可發(fā)生嚴重超敏感反應且可能包括全身性皮疹/紅斑、低血壓和支氣管痙攣；或

f)若發(fā)生嚴重反應，則立即停止卡巴他賽；或

g)若發(fā)生嚴重反應，則立即停止卡巴他賽且給藥合適的療法；或

h)卡巴他賽禁用于對卡巴他賽或?qū)εc聚山梨酯80一起配制的藥物具有嚴重超敏感性反應史的患者。

實施例1

進行臨床研究，其中患者接受用卡巴他賽進行的治療或基于米托蒽醌的參照治療，其各自與潑尼松或潑尼松龍組合。

更具體地，以下患者隨機接受10mg/日的潑尼松+12mg/m²的米托蒽醌或10mg/日的潑尼松+25mg/m²的卡巴他賽，其中米托蒽醌和卡巴他賽均每3周給藥一次，所述患者年齡在18歲以上，患有轉(zhuǎn)移性耐去勢的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，所述前列腺癌可通過RECIST標準來測量或不可測量，其中PSA水平提高或出現(xiàn)新的病灶，東部腫瘤協(xié)作組(ECOG,Eastern Cooperative Oncology Group)體力狀態(tài)為0-2且器官功能適當(患者務必具有中性粒細胞>1,500個細胞/mm³、血小板>100,000個細胞/mm³、血紅蛋白>10g/dL、肌酐<1.5×正常值上限(ULN)、總膽紅素<1×ULN、AST<1.5×ULN和ALT<1.5×ULN)，所述患者先前已接受激素療法、化學療法和放射療法，但在多西他賽治療(累積劑量≥225mg/m²)期間或在多西他賽治療(累積劑量≥225mg/m²)后仍有進展。

在最近6個月內(nèi)具有充血性心力衰竭或心肌梗塞史的患者或患有不受控制的心律失常、心絞痛和/或高血壓的患者被排除在所述研究外。

計劃有720位患者參與所述臨床研究：在卡巴他賽+潑尼松組和米托蒽醌+潑尼松組中各有360位患者。實際招募有七百五十五(755)位患者(中位年齡為68歲；84％為白人)，其中378位患者在卡巴他賽和潑尼松/潑尼松龍組中且377位患者在米托蒽醌和潑尼松/潑尼松龍組中。卡巴他賽的最大治療周期數(shù)為10且米托蒽醌的最大治療周期數(shù)為10?？ò退惖闹形恢委熤芷跀?shù)為6且米托蒽醌的中位治療周期數(shù)為4。先前用多西他賽治療的中位劑量在卡巴他賽組中為576mg/m²且在米托蒽醌組中為529mg/m²。中位隨訪時間為12.8個月。

通過與準入時相同的測試來測量結果。優(yōu)選使用MRI和螺旋式計算機斷層掃描(CT)。

結果按照以下標準(參見RECIST指導)來評價：

總體存活(OS)：從進入研究到死亡日之間的時間；

完全應答(CR)：病灶消失；

部分應答(PR)：病灶的最大直徑減小至少30％；

進展(PD)：病灶的最大直徑之和增加至少20％或出現(xiàn)一處或多處新的病灶；

疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤的減小不足以包括在PR中和腫瘤的增加不足以包括在PD中。

在第一次達到應答標準后至少4周對測量結果進行確認。

無進展存活(PFS)為從進入研究到出現(xiàn)進展的日期或死亡日之間的時間，此時進展為PSA的增加或腫瘤的增加或疼痛的增加。

發(fā)現(xiàn)卡巴他賽和潑尼松的組合為良好耐受的具有紫杉烷類藥物安全性分布的組合。當劑量為該試驗中研究的劑量(LD2：25mg/m²卡巴他賽+10mg/m²/日潑尼松)時，與米托蒽醌相比，接受卡巴他賽的患者顯示出統(tǒng)計學上顯著的較長總體存活(OS)(p<0.0001)。有利于卡巴他賽的危害比為0.70(95％CI.0.59,0.83)，這相當于死亡風險降低30％?？ò退惤M中患者的中位存活為15.1個月，而米托蒽醌組中患者的中位存活為12.7個月。應該注意的是，觀察到存活的延長而無論ECOG體力狀態(tài)、先前化學療法方案的數(shù)目和年齡如何。還在用多西他賽難治的且在多西他賽療法期間已出現(xiàn)進展的第三組患者中觀察到益處。

與所治療的患者相關的數(shù)據(jù)在表1中給出：

表1：效力分析(治療意向)

¹Log秩檢驗

²χ²檢驗

CbzP：卡巴他賽與潑尼松

MP：米托蒽醌與潑尼松

與米托蒽醌組相比，卡巴他賽組的無進展存活(PFS)(其被定為腫瘤、PSA或疼痛的最早進展)也是統(tǒng)計學上顯著較長的(p<0.0001)，危害比＝0.74(95％CI,0.64,0.86)且卡巴他賽組的中位無進展存活為2.8個月，而米托蒽醌組的中位無進展存活為1.4個月。針對PSA的應答率和PFS及對腫瘤的評價是有利于卡巴他賽的且是統(tǒng)計學上顯著的，而針對疼痛的應答率和PFS沒有顯示出統(tǒng)計學上顯著的差異。

最常見的級別為3/4的毒性為中性粒細胞減少癥，其中在卡巴他賽組中觀察到較高的頻率，其為81.7％，而在米托蒽醌組中觀察到的頻率為58.0％。發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā)生率在卡巴他賽組中為7.5％，而在米托蒽醌組中為1.3％。

最常見的(≥20％)級別為1-4的不良反應為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐、虛弱和便秘。

在接受卡巴他賽的患者中最常見的(≥5％)級別為3-4的不良反應為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、腹瀉、疲勞和虛弱。

通過風險因素和多變量分析而對亞組進行的分析顯示OS結果是有利于卡巴他賽的且是始終如一和穩(wěn)固的，如下表所示：

表2

mos＝個月

D＝多西他賽

表3：在≥5％的接受卡巴他賽與潑尼松的組合或接受米托蒽醌與潑尼松的組合的患者中所報道的不良反應1和血液學異常的發(fā)生率

¹使用NCI CTCAE版本3來分級。

²基于實驗室值(卡巴他賽：n＝369；米托蒽醌：n＝370)。

³包括心房纖維顫動、心房撲動、房性心動過速、完全性房室傳導阻滯、心動過緩、心悸、室上性心動過速、快速型心律失常和心動過速。

⁴包括腹部不適、下腹疼痛、上腹疼痛、腹部壓痛和胃腸(GI)疼痛。

⁵包括胃食管返流疾病和返流性胃炎。

⁶包括腸球菌性尿路感染和真菌性尿路感染。

⁷包括支氣管肺炎、大葉性肺炎和克雷白桿菌性肺炎(pneumonia klebsiella)。

⁸包括外周運動神經(jīng)病和外周感覺神經(jīng)病。

表4：患者特征

在這兩個組中停止治療的主要原因是疾病出現(xiàn)進展(表5)。所遞送的相對劑量強度的中位值在卡巴他賽組中為96.1％且在米托蒽醌組中為97.3％。在卡巴他賽組中，>75％的患者接受>90％的計劃劑量強度。整體上，5.1％的米托蒽醌治療過程是劑量降低的，而9.8％的卡巴他賽治療過程是劑量降低的；對于米托蒽醌和卡巴他賽，所有治療過程中分別有6.3和7％被延遲9天或更少且治療過程中分別有1.6和2.3％被延遲多于9天(參見表5)。

表5：在具有治療意向的群體中所接受的治療和停止的原因*

該研究的結果還顯示在圖1、2和3中。

實施例2

表6顯示了在用卡巴他賽進行治療的患者中針對不良反應所做的劑量調(diào)整的實例。

表6

若患者在劑量為20mg/m²的情況下持續(xù)經(jīng)歷這些反應中的任何一種，則停止卡巴他賽治療。

實施例3

治療期間的體力狀態(tài)和疼痛分數(shù)

方法

-在每個治療周期前和在研究治療結束時對ECOG PS、疼痛測量和鎮(zhèn)痛劑消耗進行評價。

-疼痛評價：出自McGill-Melzack問卷(Melzack R.Pain 1975；1:277-99)的當前疼痛強度(PPI)量表。計算每次評價前一周時間的平均鎮(zhèn)痛分數(shù)(AS)，其得自鎮(zhèn)痛劑消耗(按等價嗎啡計)。PPI和AS的曲線下面積(AUC)通過梯形公式來計算。對于每位患者，PPI和AS的累積AUC被計算至數(shù)據(jù)可得的最后一個周期。從第1個周期到第10個周期，對各個治療組的平均AUC進行比較。

結果

-大多數(shù)患者的體力狀態(tài)在治療期間保持穩(wěn)定且在各組之間是類似的。參見圖4。

-整體上，PPI分數(shù)是相當?shù)?；在CbzP組中有21.3％的患者出現(xiàn)相對于基線的改善且在MP組中有18.2％的患者出現(xiàn)相對于基線的改善。參見圖5。

-CbzP組具有較小的PPI平均曲線下面積(AUC)，這表明疼痛是較不嚴重的，尤其是在第7-10個周期期間。參見圖6。

-鎮(zhèn)痛劑的使用在各組之間是相當?shù)?較小的AS平均AUC意味著疼痛藥物的較少使用)。參見圖7。

結論

盡管用CbzP進行的治療是較長時間的，但就ECOG PS而言沒有觀察到惡化。

在CbzP組中有21％的患者實現(xiàn)當前疼痛強度分數(shù)的改善，而在MP組中有18％的患者實現(xiàn)當前疼痛強度分數(shù)的改善。對疼痛分數(shù)進行的評價表明在治療期間在CbzP組中疼痛是較不嚴重的。

疼痛藥物的使用在各組之間是類似的。

實施例4

在170位患有實體瘤的患者中以劑量范圍每周或每3周10至30mg/m²的情況下進行群體藥物代謝動力學分析。

基于群體藥物代謝動力學分析，在靜脈內(nèi)給藥卡巴他賽(每3周25mg/m²)后，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的平均C_max為226ng/mL(CV 107％)且在持續(xù)1小時的輸注結束時(T_max)達到。轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的平均AUC為991ng·h/mL(CV 34％)。在患有晚期實體瘤的患者中在10至30mg/m²沒有觀察到相對于劑量比例關系的較大偏差。穩(wěn)態(tài)下的分布容積(Vss)為4,864L(2,643L/m²[對于BSA中位值為1.84m²的患者])。

基于群體藥物代謝動力學分析，卡巴他賽在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的血漿清除率為48.5L/h(CV 39％；26.4L/h/m²[對于BSA中位值為1.84m²的患者])。在持續(xù)1小時的靜脈內(nèi)輸注后，卡巴他賽的血漿濃度可通過3室PK模型來描述，其中α-半衰期、β-半衰期和γ-半衰期分別為4分鐘、2小時和95小時。