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Atropurpuran衍生物組合物在抗心衰藥物中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號:12207750閱讀:492來源:國知局

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及組合物、制備方法及其用途。



背景技術(shù):

心衰(hear failure,HF)是指心臟功能異常導(dǎo)致心臟泵血量不能滿足組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)。病因是心臟負(fù)荷過重、心肌本身舒張受限,及任何原因?qū)е碌某跏夹募p傷;而感染、貧血、妊娠、分娩、心律紊亂、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心臟藥誘發(fā)加重HF。發(fā)病機(jī)理過去認(rèn)為HF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制是血流動力學(xué)異常;20世紀(jì)80年代后期認(rèn)識到神經(jīng)-內(nèi)分泌激素的激活起重要作用(交感↑NE↑RAS↑等激活);90年代以后逐漸明確了“心肌重塑”(remodelling)是導(dǎo)致心衰的發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制。心衰又分為急性心衰和慢性心衰。

目前對于心衰的治療,臨床上沒有特效藥物,大部分藥物在緩解心衰癥狀的同時具有不可避免的毒副作用,從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物,從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。

本發(fā)明涉及的化合物I是一個2009年發(fā)表(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的化合物,我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾,獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV,并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗抗心衰活性進(jìn)行了評價,其具有抗心衰活性。



技術(shù)實現(xiàn)要素:

本發(fā)明公開了一個新的組合物,該組合物由化合物III和化合物IV組成,該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為15%和85%。

本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。

藥效學(xué)實驗表明,本發(fā)明的組合物具有較好的抗心衰作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽具有同樣的藥效。

以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明,但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實施例的任何限制,而是由權(quán)利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1 化合物Atropurpuran的制備

化合物Atropurpuran(I)的制備方法參照Pei Tang等人發(fā)表的文獻(xiàn)(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的方法。

實施例2 Atropurpuran的O-溴乙基衍生物(II)的合成

將化合物I(312mg,1.00mmol)溶于10mL苯,向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g),1,2-二溴乙烷(3.760g,20.00mmol)和6mL的50%氫氧化鈉溶液?;旌衔镌?5攝氏度攪拌6h。6h之后將反應(yīng)液倒入冰水中,立即用二氯甲烷萃取兩次,合并有機(jī)相溶液。然后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次,再用無水硫酸鈉干燥,最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1.0,v/v),收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的黃色粉末(309mg,74%)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),5.23(s,1H),4.87(s,1H),4.83(s,1H),4.39(s,1H),4.00(s,2H),3.91(s,1H),3.58(s,2H),3.01(s,1H),2.27(s,1H),2.15(d,J=6.3Hz,2H),2.09–2.00(m,5H),1.78(dd,J=35.2,19.2Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.41(s,2H),0.99(s,3H).

13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.55(s),203.16(s),150.94(s),125.16(s),111.66(s),78.63(s),71.39(s),57.77(s),47.73(s),40.79(s),34.58(s),33.01(s),32.69(s),29.25(s),29.34(s),26.52(s),24.23(s),22.30(s),20.64(s).

HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28BrO3:419.1222;found 419.1226.

實施例3 Atropurpuran的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的合成

將化合物II(209mg,0.5mmol)溶于18mL乙腈當(dāng)中,向其中加入無水碳酸鉀(345mg,2.5mmol),碘化鉀(84mg,0.5mmol)和吡咯烷(1420mg,20mmol),混合物加熱回流2h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中,用等量二氯甲烷萃取2次,合并有機(jī)相。依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相,再用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1.0,v/v),收集棕色集中洗脫帶,濃縮即得到化合物III的棕色固體(125mg,61%)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),5.15(s,1H),4.61(d,J=10.5Hz,2H),4.45(s,1H),3.83(s,1H),3.53(s,2H),2.94(s,1H),2.62(s,2H),2.46(s,4H),2.20(s,1H),2.08(d,J=6.0Hz,2H),2.00–1.91(m,3H),1.75(d,J=2.1Hz,2H),1.69(s,2H),1.62(d,J=5.5Hz,5H),1.30(s,2H),0.91(s,3H).

13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.65(s),203.36(s),151.04(s),125.36(s),111.76(s),78.83(s),67.20(s),57.97(s),54.33(d,J=17.1Hz),47.82(s),41.00(s),34.67(s),32.79(s),29.45(s),29.22(s),26.61(s),25.14(s),24.43(s),22.40(s),20.84(s).

HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H36NO3:410.2695;found:410.2699。

實施例4 Atropurpuran的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物的合成

將化合物II(209mg,0.5mmol)溶于15mL乙腈當(dāng)中,向其中加入無水碳酸鉀(345mg,2.5mmol),碘化鉀(84mg,0.5mmol)和1H-四氮唑(1401mg,20mmol),混合物加熱回流4h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中,用等量二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相。依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相,再用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。因為互變異構(gòu)作用,在反應(yīng)條件下會生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基兩種取代產(chǎn)物。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:0.8,v/v),收集黃色集中洗脫帶,再將洗脫帶濃縮,用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:0.4,v/v),依次收集兩個淡黃色的洗脫帶,濃縮前1個洗脫帶即得到化合物IV的黃色粉末(83.6mg,41%)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.74(s,1H),5.05(s,1H),4.61–4.48(m,3H),4.19(s,1H),4.12(s,1H),3.80(s,2H),3.75(s,1H),2.86(s,1H),2.08(s,1H),1.97(d,J=2.9Hz,2H),1.90–1.81(m,3H),1.69–1.57(m,4H),1.54(s,1H),1.25(s,2H),0.80(s,3H).

13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.46(s),203.17(s),150.83(s),144.83(s),125.18(s),111.56(s),78.65(s),66.57(s),57.79(s),47.63(s),46.37(s),40.80(s),34.49(s),32.59(s),29.27(s),29.02(s),26.43(s),24.24(s),22.21(s),20.67(s).

HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C23H29N4O3:409.2240;found:409.2244。

實施例5 組合物抗心衰活性

(一)實驗例:組合物對犬急性心力衰竭的治療作用

1材料:動物--健康成年犬體重12.5~13.5kg。戊巴比妥鈉(Sigma,進(jìn)口分裝,規(guī)格:25g);儀器美國BIC16導(dǎo)生理記錄儀(美國BIC公司生產(chǎn));電磁流量計(MFV-3200型):日本光電公司生產(chǎn)。

組合物的制備:將研磨之后過200目網(wǎng)的15mg化合物III的粉末和研磨之后過200目網(wǎng)的85mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到100mg組合物,使用時用水溶解這100mg的組合物即得到組合物的溶液。

2試驗方法與結(jié)果

將犬隨機(jī)分為NS組(等容量溶劑),灌胃給藥組合物1.0mg/kg組、化合物III 1.0mg/kg組和化合物IV 1.0mg/kg組,每組6只。禁食12小時后,靜脈注射戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉,氣管插管,人工呼吸,監(jiān)測主動脈壓(AP)與心電圖。左側(cè)開胸,從心尖插導(dǎo)管至左室壓及其壓力變化速度(±dp/dtmax)。將Waltan-Brodie應(yīng)變弓植入左心室前壁,測定心肌收縮力。用電磁流量計測定升主動脈血流量。以升主動脈流量作為心輸出量(CO),計算心臟指數(shù)(CI),每搏指數(shù)(SI),每搏作功(SW),左心作功(LVW)。各項參數(shù)記錄與BIC生理記錄儀。術(shù)后半小時,各項參數(shù)達(dá)到穩(wěn)定。從股靜脈恒速輸注戊巴比妥鈉(0.5 mL/kg·min),以±dp/dtmax下降到約1000mHg/s為主要指標(biāo)形成急性心力衰竭。待急性心衰模型穩(wěn)定后,各組動物十二指腸給予相應(yīng)藥物。組間T檢驗,進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。

表1組合物對心力衰竭犬dp/dt的影響(n=6)

與NS組比較,@p<0.05

表2組合物對心力衰竭犬心臟作功的影響(n=6)

與給藥前比較*p<0.05;與NS組比較@p<0.05

結(jié)果如表1、2所示,組合物可顯著增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt(與模型組對照組比較,p<0.05)?;衔颕II和化合物IV不可顯著增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt。

表3組合物對心力衰竭犬心輸出量的影響(n=6)

與給藥前比較*p<0.05;與NS組比較@p<0.05

結(jié)果如表3所示,組合物可顯著增加心衰犬的心輸出量(與模型對照組比較,p<0.05)?;衔颕II和化合物IV不可顯著增加心衰犬的心輸出量。

結(jié)論:組合物能夠顯著改善急性心衰,可以用來制備治療或預(yù)防急性心衰的藥物?;衔颕II和化合物IV不能顯著改善急性心衰,不可用來制備治療或預(yù)防急性心衰的藥物。

(二)實驗例 組合物對慢性心衰大鼠的影響

試驗方法與結(jié)果

大鼠50只,雌雄各半。10只作為正常對照組。40只腹腔注射鹽酸阿霉素2mg/kg,每周1次,共6周,第5周時隨機(jī)分為4組,即正常NS組和3個灌胃給藥2.5mg/kg組。灌胃給藥組合物2.5mg/kg組、化合物III 2.5mg/kg組和化合物IV 2.5mg/kg組在第5周起每日分別給予組合物、化合物III和化合物IV灌胃各組,給藥21天。20%烏拉坦1.1g/kg腹腔注射麻醉,手術(shù)剝離氣管并插管,同時游離出右側(cè)總動脈,經(jīng)其插入自制的心室插管(直徑1mm,充滿1%肝素),描記血壓曲線;再繼續(xù)插入,使其通過左側(cè)動脈瓣進(jìn)入左心室,描記室內(nèi)壓曲線,自動分析處理左室收縮壓(LVSP),心室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax),心室內(nèi)壓最大下降速度(-dp/dtmax)和實測心肌最大收縮速度(Vpm)等數(shù)據(jù)。另取10只大鼠作為正常對照組,不給予鹽酸阿霉素,其余操作同上述,組間T檢驗,進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。

表4組合物對慢性心衰大鼠心功能的影響(n=10)

與NS組比較,:p<0.05

表4試驗結(jié)果表明組合物2.5mg/kg能顯著升高由鹽酸阿霉素導(dǎo)致的心衰大鼠的LVSP,+dp/dtmax,-dp/dtmax和Vpm的降低(與NS組比較,P<0.05);化合物III 2.5mg/kg和化合物IV 2.5mg/kg不能顯著升高由鹽酸阿霉素導(dǎo)致的心衰大鼠的LVSP,+dp/dtmax,-dp/dtmax和Vpm的降低。

結(jié)論:組合物具有顯著的治療或預(yù)防慢性心衰的作用,可以用來制備治療或預(yù)防慢性心衰的藥物?;衔颕II和化合物IV不具有顯著的治療或預(yù)防慢性心衰的作用,不可以用來制備治療或預(yù)防慢性心衰的藥物。

實施例6 本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備

取2克組合物,加入制備片劑的常規(guī)輔料18克,混勻,常規(guī)壓片機(jī)制成100片。

實施例7 本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備

取2克組合物,加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克,混勻,裝膠囊制成100粒。

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