本發(fā)明涉及一種含有鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)、噻嗪類利尿劑和葉酸的藥物組合物，用于治療中、重度高血壓，預(yù)防和延緩由高血壓引起的腦卒中。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
原發(fā)性高血壓是導(dǎo)致冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭和腎臟損害的主要因素。目前高血壓在我國患病率已上升為27.2％，據(jù)此估算約有3億患者。治療高血壓病人的主要治療目標(biāo)是最大限度地降低心血管并發(fā)癥和死亡的總體危險，藥物降低血壓可以有效地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。
當(dāng)前用于降壓的藥物主要有：鈣通道阻滯劑(Calcium Channel Blocker,CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin Receptor Blocker,ARB)、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑等。目前，高血壓藥物治療已進入尋求最佳降壓藥物組合、優(yōu)化組合時代。多數(shù)2、3級高血壓患者需要兩種以上的抗高血壓藥物來控制血壓，兩種以上藥物可單獨處方或為固定劑量的復(fù)方制劑【中國高血壓防治指南起草委員會.中國高血壓防治指南.高血壓雜志，2000：8(1)：94-102，103-112】。國際大規(guī)模臨床試驗證明合并用藥有其需要和價值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用有協(xié)同或至少相加作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重疊或相加。
隨著年齡的增長、病程的延長等，許多1級高血壓患者逐漸發(fā)展成2、3級(中、重度)高血壓，并且病情頑固，使用一種或者兩種抗高血壓藥物已經(jīng)不能很好地控制這類患者的血壓，所以需要使用三種抗高血壓藥物來控制血壓。三種抗高血壓藥物通過不同的作用機制、作用于不同的靶點協(xié)同降壓，加之單藥用量可減少，故一定程度上降低、乃至相互抵消藥物不良反應(yīng)，往往收到極佳的效果。聯(lián)合用藥可以成為2-3級高血壓患者的一線治療策略，伴心血管高危因素的高血壓患者大多數(shù)需要以聯(lián)合用藥作為治療手段。另外，雖然降低血壓達到目標(biāo)血壓是關(guān)鍵，但靶器官保護是高血壓治療的最終目標(biāo)。目前用于治療高血壓的藥物主要著眼于降壓效果，而對靶器官保護的效應(yīng)關(guān)注還不夠，而中、重度高血壓患者的靶器官損害已經(jīng)達到了一定程度，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，所以加強對中、重度高血壓患者的靶器官保護顯得更為迫切和重要。
CCB類降壓藥通過降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的游離鈣濃度，使血管擴張，血壓下降，還能抑制血小板聚集，對脂代謝無不良影響。在臨床上能有效治療各類高血壓，尤其是老年高血壓或伴心絞痛的高血壓。常用CCB分為二氫吡啶類:氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)和非二氫吡啶類:地爾硫卓、維拉帕米。由于部分CCB半衰期較短，首過效應(yīng)較大，因此服藥次數(shù)較多，給病人造成不便。2003年歐洲心臟病學(xué)會報道，在包括67435名隨機患者的9個試驗研究中，比較CCB與傳統(tǒng)藥物的療效，評價指標(biāo)包括總死亡率、心血管病死亡率、所有心血管事件、心肌梗塞和心力衰竭在內(nèi)的所有預(yù)后指標(biāo)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)CCB的明顯優(yōu)勢，這與CCB單用時降壓療效受限有關(guān)。
ARB類降壓藥主要通過阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與相應(yīng)受體AT1的結(jié)合而發(fā)揮藥理作用。AngⅡ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中最關(guān)鍵的一種生物學(xué)效應(yīng)物，它和特異性受體AT1的結(jié)合可介導(dǎo)血管平滑肌收縮、抗利尿激素及醛固酮分泌釋放(鈉水潴留)、交感神經(jīng)兒茶酚胺釋放增多等一系列生物學(xué)作用,導(dǎo)致血壓升高。因此，選擇性阻斷AT1受體是治療高血壓病的有效途徑之一。目前臨床上ARB類藥物主要有：氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(Valsartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、坎地沙坦(Candesartan)、奧美沙坦(Olmesartan Medoxomil)、他索沙坦(Tasosartan)和依普沙坦(Eprosartan)等。ARB單用時在臨床上也存在一定的不足，包括降壓總有效率及劑量增大時的不良反應(yīng)。
人們發(fā)現(xiàn)以小劑量利尿劑作為基礎(chǔ)降壓藥物，能顯著降低老年高血壓患者心血管病的患病率和死亡率；小劑量利尿劑同大劑量相比，降壓效果相似而不良反應(yīng)減少；利尿劑引起的有效血容量減少是對高血壓必要的治療，可能是其他降壓藥物治療的基礎(chǔ)。上述ARB長期服用易致高血鉀，而噻嗪類利尿劑具有排鈉利尿、排鉀作用，長期應(yīng)用易致低血鉀。因此，ARB聯(lián)合噻嗪類利尿劑也是一種絕配，既可很大程度上抵消對血鉀的不利影響，又可協(xié)同降壓。
葉酸類化合物包括葉酸、5-甲基四氫葉酸等，屬于水溶性維生素，經(jīng)由腸道吸收，由尿排出體外，在人體內(nèi)存留時間短暫，很少蓄積，所以必須經(jīng)常從體外攝取以滿足營養(yǎng)和代謝需要。人體內(nèi)葉酸缺乏時影響同型半胱氨酸(Hcy)的代謝，目前認(rèn)為Hcy是一種心血管危險因素，與血管內(nèi)皮損傷、誘導(dǎo)血栓形成等可能有關(guān)【1.Herrmann W.Significance of hyperhomocysteinemia.Clin Lab.2006,52(7-8):367-374.2.Sun Y,et al.Use of serum homocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in Ethnic Chinese:a 12-year prospective cohort study.Circ J.2009；73:1423-1430】，補充葉酸可以降低Hcy水平，可能具有減少心血管事件(包括腦卒中)發(fā)生的作用。
本專利突破以往聯(lián)合用藥的局限，克服抗高血壓藥物單用或者二聯(lián)用藥的不足，將三種抗高血壓藥物CCB、ARB、噻嗪類利尿劑和葉酸合并一起用于治療中、重度高血壓，預(yù)防腦卒中，實驗亦證明四聯(lián)用藥比二聯(lián)或者三聯(lián)用藥能更好地為高血壓動物的靶器官提供保護。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服單用CCB、ARB和利尿劑降壓藥時存在的上述不足，提供一種在降壓療效和靶器官保護方面均優(yōu)于CCB、ARB、利尿劑或它們兩兩聯(lián)合用藥、而毒性有所減少的藥物組合物。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
一種藥物組合物，由下列成份組成
1)藥用劑量的CCB；
2)藥用劑量的ARB；
3)藥用劑量的噻嗪類利尿劑；
4)藥用劑量的葉酸類化合物；
5)藥劑學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明中，CCB選自二氫吡啶類，包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、伊拉地平、貝尼地平、西尼地平、樂卡地平等，優(yōu)選氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、貝尼地平的一種。作為一種可以預(yù)知的變化，上述物質(zhì)可以用相應(yīng)的活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類替代。
CCB的含量分別為：氨氯地平(2.5～20mg)、左旋氨氯地平(2.5～10mg)、硝苯地平(10～120mg)、尼卡地平(30～240mg)、拉西地平(2～8mg)、尼索地平(5～60mg)、尼群地平(10～60mg)、非洛地平(2.5～30mg)、尼莫地平(40-240mg)、尼伐地平(2-8mg)、伊拉地平(2.5-10mg)。
上述在本發(fā)明中更佳的含量分別為：氨氯地平(2.5～7.5mg)、左旋氨氯地平(2.5～5mg)、硝苯地平(10～40mg)、尼卡地平(30～120mg)、拉西地平(2～6mg)、尼索地平(5～20mg)、尼群地平(10～30mg)、非洛地平(2.5～10mg)、尼莫地平(40-120mg)、尼伐地平(2-4mg)、伊拉地平(2.5-5mg)。
在本發(fā)明中，ARB選自氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、他索沙坦和依普沙坦中的一種。作為一種可以預(yù)知的變化，上述物質(zhì)可以用相應(yīng)的活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類替代。
ARB含量分別為：氯沙坦(25～200mg)、纈沙坦(40～320mg)、厄貝沙坦(75～600mg)、替米沙坦(20～160mg)、坎地沙坦(4～64mg)、奧美沙坦(20～80mg)、他索沙坦(25～300mg)、依普沙坦(200～800mg)，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。
ARB在本發(fā)明中更佳的含量分別為：氯沙坦(25～100mg)、纈沙坦(80～160mg)、厄貝沙坦(150～300mg)、替米沙坦(20～80mg)、坎地沙坦(4～32mg)、奧美沙坦(20～40mg)、他索沙坦(50～200mg)、依普沙坦(300～600mg)，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。
在本發(fā)明中，噻嗪類利尿劑選自氫氯噻嗪、氯噻酮、吲噠帕胺的一種，含量為0.625～25mg。
在本發(fā)明中，葉酸類化合物選自葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，劑量為0.2～2mg，優(yōu)選0.4～1.6mg。
上述藥用劑量的CCB、ARB和利尿劑，其具體類別與劑量見下表，但不限于下表范圍。
上述藥用劑量的CCB為氨氯地平2.5～5mg，藥用劑量的ARB為氯沙坦25～100mg，藥用劑量的利尿劑為吲達帕胺0.625～2.5mg，葉酸類化合物為葉酸，劑量為0.4～1.2mg。
上述藥用劑量的CCB為氨氯地平2.5～5mg；藥用劑量的ARB為纈沙坦80～160mg；藥用劑量的利尿劑為吲達帕胺0.625～2.5mg；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.2mg。
上述藥用劑量的CCB為氨氯地平2.5～5mg；藥用劑量的ARB為厄貝沙坦150～300mg；藥用劑量的利尿劑為吲達帕胺0.625～2.5mg；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.2mg。
上述藥用劑量的CCB為左旋氨氯地平2.5～5mg；藥用劑量的ARB為替米沙坦20～80mg；藥用劑量的利尿劑為氫氯噻嗪10～25mg；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.2mg。
上述藥用劑量的CCB為左旋氨氯地平2.5～5mg；藥用劑量的ARB為坎地沙坦4～32mg；藥用劑量的利尿劑為氫氯噻嗪10～25mg；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.2mg。
上述藥用劑量的CCB為硝苯地平20～60mg；藥用劑量的ARB為奧美沙坦20～40mg；藥用劑量的利尿劑為氫氯噻嗪10～25mg；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.2mg。
本發(fā)明的藥物組合物著重針對中、重度高血壓患者(一般是老年患者)，目的除了更有效控制血壓、使其達標(biāo)外，還可加強對患者靶器官的保護和降低腦血管事件危險性。這是因為：隨著年齡增大、病程延長，患者病情逐步發(fā)展，可引起全身動脈硬化，造成心、腦、腎、眼等重要臟器的損害。高血壓引起的靶器官損害，包括左室肥厚、良性小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動脈硬化、或高血壓眼底病變。當(dāng)上述這些靶器官損害仍不能有效控制，則發(fā)展成更嚴(yán)重的后果，即心腦血管事件的發(fā)生，其中腦血管事件包括腦梗塞和腦出血，統(tǒng)稱為腦卒中。治療高血壓病人的主要目標(biāo)是最大限度地降低心腦血管發(fā)病和死亡的總體危險，降壓與靶器官保護并舉是高血壓治療的核心。
研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的藥物組合物不僅具有很強的降壓作用，還能有效地保護靶器官。當(dāng)CCB/ARB/利尿劑與葉酸類化合物合用時，不但針對中、重度高血壓具有很強的降壓效果，還能協(xié)同增強靶器官保護作用，且其保護作用強于ARB/利尿劑/葉酸三聯(lián)復(fù)方降壓藥。因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的CCB/ARB/利尿劑和藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于治療中、重度高血壓，并預(yù)防和延緩由高血壓引起的腦卒中等靶器官損害的用途。
進一步，在試驗中我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將CCB/ARB/利尿劑和藥用劑量的葉酸類化合物合用時，能協(xié)同降低腦血管事件的危險性，且作用強于僅用ARB/利尿劑/葉酸類化合物三聯(lián)復(fù)方降壓藥，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
進而，本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備用于降低高血壓引起的腦血管事件危險性的藥物中的用途；其中降低腦血管事件危險性是指降低腦梗塞或腦出血的發(fā)生率，或者說是降低腦卒中的發(fā)生率。
所述藥物組合物可制成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔藥包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80/span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋片劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉可泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖等。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ鹊?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬酯酸甘油酯以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ鹊?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑，膜劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氟乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等被襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明制劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。
本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天服用一次，其中優(yōu)選每日服用一次。
所述藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式使用。上述“組合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書?！敖M合藥盒”更適用于個體化用藥。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供的藥物組合物能重點針對中、高度高血壓患者，具有明顯的療效和協(xié)同作用，其協(xié)同作用在于能協(xié)同降低血壓和高血壓引起的腦血管事件危險性。因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的CCB/ARB/噻嗪類利尿劑和藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于治療中、重度高血壓，并預(yù)防和延緩由高血壓引起的腦卒中的藥物中的用途。該藥物組合物可以進一步提高降壓組合藥的療效，增強其對靶器官的保護作用，降低由高血壓引起的腦卒中并發(fā)癥的發(fā)生率。另外還可以使患者服藥方便，提高患者依從性，降低醫(yī)療費用，具有較好的市場前景。
下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進行的任何本領(lǐng)域的同等替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
具體實施方式
實施例1：制備復(fù)方氨氯地平5mg/纈沙坦80mg/吲達帕胺2.5mg/葉酸0.4mg
處方：
制備工藝：
⑴取處方量的氨氯地平、纈沙坦、吲達帕胺、葉酸，過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；
⑵其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；
⑶按處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；
⑷與適量的5％聚維酮K-30制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45℃干燥；
⑸干顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例2：制備復(fù)方氨氯地平5mg/厄貝沙坦150mg/吲達帕胺2.5mg/葉酸0.4mg
處方：
制備工藝：
⑴取處方量的氨氯地平、厄貝沙坦、吲達帕胺、葉酸，過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；
⑵其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；
⑶按處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；
⑷與適量的5％聚維酮K-30制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45℃干燥；
⑸干顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例3：制備復(fù)方尼卡地平65mg/替米沙坦20mg/氫氯噻嗪10mg/葉酸0.8mg
處方：
制備工藝：
(1)取處方量的尼卡地平、替米沙坦、氫氯噻嗪、葉酸，過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；
(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；
(3)按處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；
(4)與適量的5％聚維酮K-30制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45℃干燥；
(5)干顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例4：制備復(fù)方拉西地平4mg/坎地沙坦8mg/氫氯噻嗪12.5mg/葉酸0.8mg
處方：
制備工藝：
(1)取處方量的拉西地平、坎地沙坦、氫氯噻嗪、葉酸，過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；
(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；
(3)按處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；
(4)與適量的5％聚維酮K-30制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45℃干燥；
(5)干顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例5：氨氯地平+纈沙坦+吲達帕胺+葉酸組合物的協(xié)同降壓作用
方法：10-12周齡SHRsP分別購自上海市高血壓病研究所、阜外醫(yī)院實驗動物中心，飼養(yǎng)在室溫(23±2)℃，相對濕度(50±10)％，光照明暗各12h，各自攝食標(biāo)準(zhǔn)飼料。測定大鼠血壓1周(第1、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實驗。將自發(fā)性高血壓大鼠隨機分組，分別為模型組(給溶媒)、纈沙坦+吲達帕胺+葉酸組(8+0.25+0.04)mg/kg、氨氯地平+纈沙坦+吲達帕胺+葉酸組(0.5+1+0.25+0.04)mg/kg，另設(shè)正常對照組。灌胃給藥，連續(xù)兩周。分別測定給藥前和給藥后不同時間血壓，計算降壓幅度：SBP給藥前-SBP給藥后。
結(jié)果：纈沙坦+吲達帕胺+葉酸組降壓效果明顯，平均最高降壓幅度達到21.4±6.7，但氨氯地平+纈沙坦+吲達帕胺+葉酸組進一步增強了其降壓效果，平均降壓幅度達到29.8±4.7。結(jié)果見表1。
表1氨氯地平+纈沙坦+吲達帕胺+葉酸對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用(降壓率)(x±SD，n＝15)
實驗例6：氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸的降壓及靶器官保護作用
方法：用0.2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動脈，16-18周后大鼠血壓升高超過180mmHg以上為高血壓動物模型。根據(jù)大鼠血壓水平，將高血壓隨機分為模型組、厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組(15+0.25+0.04)mg/kg、氨氯地平組0.5mg/kg、氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組(0.5+15+0.25+0.04)mg/kg，另設(shè)正常對照組，每組15只，灌胃給藥，每天一次，每周稱體重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)26周。觀察指標(biāo)：
(1)內(nèi)皮細(xì)胞功能26周末，取血按試劑盒說明書測定血漿一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)水平。
(2)腎功能26周末，收集尿液，測24h尿肌酐、尿蛋白、24h尿α1微球蛋白；取血，測定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清計算肌酐清除率(Ccr)。
(3)血流動力學(xué)末次給藥后1小時，20％烏拉坦(1g/kg ip)麻醉，仰位固定，分離右側(cè)頸總動脈，插入一充滿肝素生理鹽水導(dǎo)管至左心室，通過壓力轉(zhuǎn)能器，連接RM6240BD型多導(dǎo)生理信號采集處理系統(tǒng)，穩(wěn)定10min，記錄藥后3小時左室峰壓平均值(LVSP)、左室最大變化速率(±dp/dtmax)。
(4)左室重指數(shù)測定心功能后，取大鼠心臟，用預(yù)冷生理鹽水洗凈，分離左心室(包括室間隔)，稱重，計算左室重指數(shù)(左心室mg/體重g)。
(5)心肌羥脯氨酸測定大鼠處死后，取左室心肌組織約50mg，采用Bergman法測定羥脯氨酸含量，并計算膠原含量。膠原含量＝8.2×羥脯氨酸含量(mg/g)。
統(tǒng)計分析：計量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗。
結(jié)果：與大鼠正常組比較，高血壓組大鼠血漿NO水平降低，ET水平升高。與高血壓組比較，厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組、氨氯地平組大鼠血漿NO升高、ET降低；氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組大鼠血漿NO進一步升高，ET進一步降低，且與厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組、氨氯地平組比較有顯著性差異。表明：腎性高血壓大鼠出現(xiàn)顯著的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能降低，氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸藥物組合物對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護作用效果顯著，具有明顯的協(xié)同作用。見表2。
表2氨氯地平/厄貝沙坦/吲達帕胺/葉酸對腎性高血壓大鼠血壓、血清NO、ET水平的影響(x±SD)
與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組比較，#P<0.05，##P<0.01。
與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白、BUN顯著升高，Ccr明顯降低。與高血壓組比較，厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組大鼠尿中24hα1-微球蛋白、尿蛋白降低，Ccr升高，BUN降低；氨氯地平組24hα1-微球蛋白、尿蛋白降低。氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白、BUN進一步降低，Ccr進一步升高，且與厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組、氨氯地平組比較有顯著性差異。表明腎性高血壓大鼠出現(xiàn)一定程度的腎臟損害，氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸藥物組合物具有顯著的協(xié)調(diào)作用，對腎性高血壓大鼠的腎臟保護作用顯著增強。見表3。
表3氨氯地平/厄貝沙坦/吲達帕胺+葉酸藥物組合物對腎性高血壓大鼠尿微球蛋白、尿蛋白、血肌苷清除率、血尿素氮的影響(x±SD)
與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組比較，#P<0.05，##P<0.01。
厄貝沙坦與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠左心室重量、室重指數(shù)、心肌膠原含量、LVSP顯著升高，±dp/dtmax下降。與高血壓模型組比較，厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組大鼠左心室重量、室重指數(shù)、心肌膠原含量、LVSP有所降低，±dp/dtmax與模型組比較有所升高；與高血壓模型組比較，氨氯地平組左心室重量、室重指數(shù)、心肌膠原含量無明顯變化，LVSP降低，±dp/dtmax與模型組比較有所升高。氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組大鼠左心室重量、室重指數(shù)、心肌膠原含量、LVSP顯著降低，±dp/dtmax顯著升高，與厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組、氨氯地平組比較有顯著性差異。表明腎性高血壓大鼠心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷增加，心臟收縮壓、舒張壓功能障礙氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸藥物2組合物具有協(xié)同作用，對腎性高血壓大鼠的心臟功能保護作用顯著增強。見表4、5。
表4氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸藥物組合物對腎性高血壓大鼠左心室重、室重指數(shù)、心肌膠原蛋白含量的影響(x±SD)
與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組比較，#P<0.05，##P<0.01。
表5氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸藥物組合物對腎性高血壓大鼠血流動力學(xué)的影響(x±SD)
與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與氨氯地平+厄貝沙坦+吲達帕胺+葉酸組比較，#P<0.05，##P<0.01。
實施例7：氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸對高血壓大鼠降壓及靶器官的保護作用
自發(fā)性高血壓大鼠分組和給藥劑量見表6，另設(shè)WKY正常對照組，每組20只。灌胃給藥，每天1次，每周稱體重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)26周。觀察指標(biāo)：
(1)測定給藥前和給藥后不同時間的血壓，計算降壓幅度＝給藥前收縮壓-給藥后收縮壓。(2)內(nèi)皮細(xì)胞功能26周末，取血按試劑盒說明書測定血漿一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)水平。(3)腎功能26周末，收集尿液，用磺基水楊酸法在分光光度計測定尿蛋白濃度，計算24h尿蛋白量。放免法測定24h尿α4微球蛋白，按照試劑盒說明書測定尿肌酐；取血，測定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清計算肌酐清除率(Ccr)。(4)左心室重和室重指數(shù)取大鼠心臟，用預(yù)冷生理鹽水洗凈，分離左心室(包括室間隔)，稱左心室重，計算左室重指數(shù)(左心室mg/體重g)。(5)心肌羥脯氨酸測定大鼠處死后，取左室心肌組織約50mg，采用Bergman法測定羥脯氨酸含量，并計算膠原含量。膠原含量＝8.2脯羥脯氨酸含量(mg/g)。(6)心肌病理學(xué)檢查心肌組織常規(guī)切片，天狼星紅-苦味酸染色，測定心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)。CVF為膠原面積與心肌總面積的比值，其中膠原面積不包括血管周圍膠原面積，隨機分析5個視野，取其均值。PVCA為每一標(biāo)本測量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動脈的周圍面積與官腔面積比值，取其均值。
結(jié)果：與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠血壓顯著升高；與高血壓組比較，替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠血壓降低，氨氯地平組大鼠血壓降低；與替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組和氨氯地平組相比，氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠血壓進一步降低，與培哚普利+氫氯噻嗪+葉酸組、氨氯地平組比較有顯著性差異。
內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)作為心血管損害的早期標(biāo)志受到廣泛關(guān)注，內(nèi)皮細(xì)胞活性標(biāo)志物(一氧化氮及其代謝產(chǎn)物，內(nèi)皮素等)研究可作為一種檢測內(nèi)皮功能的簡單方法。與大鼠正常組比較，高血壓組大鼠血漿NO水平顯著降低，ET水平顯著升高，與高血壓組比較，氨氯地平組、替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠血漿NO水平升高，ET水平降低，氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠血漿NO水平進一步升高，ET水平進一步降低，與氨氯地平組、替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組比較有顯著性差異。表明：自發(fā)性高血壓大鼠出現(xiàn)一定程度的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸藥物組合物具有協(xié)同作用，對大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的保護作用進一步增強。見表6。
24小時尿α1微球蛋白是反映近曲小管損害的標(biāo)記物，蛋白尿除作為一種腎性損害標(biāo)志外，更是一種促進腎臟病進展的獨立危險因素。與正常組比較，高血壓組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN顯著升高，Ccr明顯降低；與高血壓組比較，氨氯地平組、替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN降低、Ccr升高，氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN進一步降低，Ccr進一步升高，與氨氯地平組、替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組比較有顯著性差異。表明：自發(fā)性高血壓大鼠出現(xiàn)一定程度的腎臟損害，氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸藥物組合物具有協(xié)同作用，對自發(fā)性高血壓大鼠的腎臟保護作用顯著增強。見表7。
表6氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸藥物組合物對自發(fā)性高血壓大鼠血壓、血清NO、ET的影響(x±SD)
與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組比較，#P<0.05，##P<0.01。
表7氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸藥物組合物對自發(fā)性高血壓大鼠尿24h微球蛋白、尿蛋白、血肌苷清除率、血尿素氮的影響(x±SD)
與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組比較，#P<0.05，##P<0.01。
與正常組比較，高血壓組大鼠左心重和室重指數(shù)明顯增加；與高血壓組大鼠相比，替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠左心重和室重指數(shù)降低，氨氯地平組無明顯變化；氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪組+葉酸組大鼠左心重和室重指數(shù)進一步降低與氨氯地平組、替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組比較有顯著性差異。表明：高血壓大鼠出現(xiàn)一定程度的左心室心肌肥厚，氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠長期給藥可以治療大鼠心肌肥厚，具有顯著的協(xié)同作用。見表10。
心室重構(gòu)是高血壓的重要病理變化，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞增殖、肥大及間質(zhì)纖維化，羥脯氨酸為膠原纖維所特有，其含量可反映纖維化程度。與正常組比較，高血壓組大鼠心肌膠原蛋白含量顯著升高。與高血壓組比較，替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組、氨氯地平組大鼠心肌膠原蛋白含量無顯著變化，氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠心肌膠原蛋白含量顯著降低，表明上述組合物具有顯著的協(xié)同作用。見表8。
表8氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸藥物組合物對自發(fā)性高血壓大鼠左心室重、室重指數(shù)、心肌膠原蛋白含量的影響(x±SD)
與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組比較，#P<0.05，##P<0.01。
與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠心肌間質(zhì)纖維化指標(biāo)CVF、心肌血管周圍纖維化指標(biāo)PVCA均顯著增加，CVF與PVCA升高幾乎同步，表明心肌間質(zhì)纖維化參與了SHR心臟重構(gòu)的病理過程。與高血壓組比較，氨氯地平組、替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠心肌CVF、PVCA降低，氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組大鼠心肌CVF、PVCA進一步降低，與氨氯地平組、替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組比較有顯著性差異。表明替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸藥物組合物具有顯著的協(xié)同作用，具有保護心肌的作用效果。見表9。
表9氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸藥物組合物對自發(fā)性高血壓大鼠心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)的影響(x±SD)
與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與氨氯地平+替米沙坦+氫氯噻嗪+葉酸組比較，#P<0.05，##P<0.01。