相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2010年3月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/341,582、以及于2010年9月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/384,636的優(yōu)先權(quán)，每一所述申請(qǐng)通過引用整體結(jié)合入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本文所述的是構(gòu)造成安全而精確地遞送藥物配方至眼中的設(shè)備。特別地，該設(shè)備可集成各種特征件，所述特征件允許對(duì)設(shè)備的輕松操作，并可有利于設(shè)備在眼表上的定位以及有利于無(wú)創(chuàng)傷地在眼內(nèi)注射藥物配方。本文還描述了利用該設(shè)備在眼內(nèi)遞送藥物配方的系統(tǒng)和方法。

背景技術(shù)：

眼睛是包括許多部件的復(fù)雜器官，所述許多部件使實(shí)現(xiàn)了看見的過程。視覺質(zhì)量取決于每一個(gè)體部件的狀況以及這些部件共同工作的能力。例如，視覺會(huì)受這些狀況的影響，所述狀況影響了晶狀體(例如白內(nèi)障)、視網(wǎng)膜(例如巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎)、或黃斑(例如黃斑變性)。局部的和全身的藥物配方已被開發(fā)以治療這些和其它的眼睛狀況，但每一種具有其缺陷。例如，典型地，敷用在眼表上的局部療法具有較短的停留時(shí)間，因?yàn)闇I流將它們沖出眼睛。此外，如果預(yù)期的目標(biāo)位于后房?jī)?nèi)，則由于由角膜和鞏膜、以及其它結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出的天然屏障，向眼內(nèi)遞送藥物受到限制。至于全身治療，通常需要高劑量的藥物以在眼內(nèi)達(dá)到治療性的水平，這增加了有害的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

可選地，已有執(zhí)行玻璃體內(nèi)注射以局部地遞送藥物配方至眼內(nèi)。由于用于治療急性黃斑變性(AMD)的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥劑的供應(yīng)增加，利用玻璃體內(nèi)注射已變得更為普遍。經(jīng)FDA(食品和藥物管理局)批準(zhǔn)用于玻璃體內(nèi)注射以治療AMD的藥劑包括雷珠單抗(Genetech公司，南舊金山市，加利福尼亞州)和培加尼布鈉(Eyetech制藥公司，紐約市，紐約州)。此外，玻璃體內(nèi)貝伐單抗(Genentech公司，南舊金山市，加利福尼亞州)已被廣泛用于藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外的應(yīng)用以治療脈絡(luò)膜新生血管。還存在開發(fā)新藥物方面的增長(zhǎng)的興趣，所述新藥物用于直接遞送至玻璃體內(nèi)以便治療黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、以及玻璃體出血。

當(dāng)前，市售的玻璃體內(nèi)注射設(shè)備缺乏許多在以下方面有用的特征：使注射部位露出、使設(shè)備抵靠鞏膜穩(wěn)定、和/或控制注射的角度和深度。許多在專利文獻(xiàn)(例如WO 2008/084064和美國(guó)2007/0005016)中描述的設(shè)備也是多部件系統(tǒng)的一部分，所述多部件系統(tǒng)組裝和使用起來通常是費(fèi)時(shí)的。這些設(shè)備伴隨的增加的過程時(shí)間會(huì)轉(zhuǎn)而增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，必須操作許多部件本身會(huì)增加因使用者失誤導(dǎo)致并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。眼內(nèi)注射的一種嚴(yán)重并發(fā)癥是眼內(nèi)感染，稱為眼內(nèi)炎，所述眼內(nèi)炎的發(fā)生是由于病原生物的進(jìn)入(例如從眼表進(jìn)入眼內(nèi)環(huán)境的細(xì)菌)，或眼表組織的創(chuàng)傷(例如角膜或結(jié)膜磨損)。

因此，用于執(zhí)行玻璃體內(nèi)注射的新設(shè)備是有需要的。簡(jiǎn)化注射過程并降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的符合人體工程學(xué)的設(shè)備是有用的。精確地且無(wú)創(chuàng)傷地將藥物(例如液體、半固體、或以懸浮液為基底的藥物)注射至眼中的設(shè)備也是有用的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本文描述的是用于遞送藥物配方至眼中的設(shè)備、方法、和系統(tǒng)。該設(shè)備可以是集成的?！凹傻摹敝傅氖歉鞣N特征件被組合至單個(gè)設(shè)備中，所述各種特征件可有利于例如以安全、無(wú)菌、以及精確的方式遞送藥物配方至眼中。例如，可將這些特征件集成至單個(gè)設(shè)備中：所述特征件可輔助在希望的眼表部位上正確放置、幫助定位設(shè)備從而以適當(dāng)?shù)慕嵌鹊竭_(dá)眼內(nèi)空間，一旦設(shè)備已定位則在整個(gè)藥物注射期間幫助保持設(shè)備末端穩(wěn)定而不會(huì)在眼表上移動(dòng)或滑動(dòng)，調(diào)整或控制眼內(nèi)壓力，和/或幫助將例如因藥物注射的力或接觸或刺穿眼球壁自身而導(dǎo)致的創(chuàng)傷降至最低。更特別地，集成的設(shè)備可用于將由于與目標(biāo)組織的直接接觸或通過另一組織(例如眼球壁或玻璃體凝膠)的間接力傳遞而導(dǎo)致的創(chuàng)傷降至最低，也可用于將對(duì)角膜、結(jié)膜、鞏膜外層、鞏膜、以及眼內(nèi)結(jié)構(gòu)(包括但不限于視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、睫狀體、和晶狀體，以及血管)和與這些結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)的創(chuàng)傷降至最低。還可包括這樣的特征件：所述特征件可有利于降低眼內(nèi)感染性炎癥(例如眼內(nèi)炎)的風(fēng)險(xiǎn)以及可減少疼痛。應(yīng)理解，可將藥物配方遞送至眼內(nèi)任何合適的目標(biāo)位置，例如前房或后房。此外，藥物配方可包括任何合適的活性劑并可采取任何合適的形式。例如，藥物配方可以是固體、半固體、液體，等等。藥物配方還可適于任何合適類型的釋放。例如，其可適于以即刻釋放、受控釋放、延緩釋放、持久釋放、或丸劑釋放的方式釋放活性劑。

一般而言，本文所述的設(shè)備包括殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作。典型地，殼體具有近端和遠(yuǎn)端，以及在殼體遠(yuǎn)端處的眼接觸面。處于其部署前狀態(tài)的導(dǎo)管通常位于殼體內(nèi)。導(dǎo)管至少部分地在殼體內(nèi)部處于其已部署狀態(tài)。在某些情況下，導(dǎo)管可滑動(dòng)地附接至殼體。導(dǎo)管通常具有近端、遠(yuǎn)端、以及通過其延伸的內(nèi)腔。在殼體之內(nèi)可包括致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)可操作地連接至導(dǎo)管和用于容納活性劑的貯存器。觸發(fā)器同樣可連結(jié)至殼體并構(gòu)造成將致動(dòng)機(jī)構(gòu)致動(dòng)。在一個(gè)變型中，觸發(fā)器位于設(shè)備殼體的側(cè)部上、鄰近眼接觸面處的設(shè)備末端(觸發(fā)器和設(shè)備末端之間的距離在5mm至50mm之間、10mm至25mm之間、或15mm至20mm之間的范圍)，從而可由指尖輕松致動(dòng)觸發(fā)器而同時(shí)用同一只手的手指將設(shè)備定位在希望的眼表部位上。在另一變型中，觸發(fā)器位于設(shè)備殼體的側(cè)部上、與測(cè)量部件成90度，從而當(dāng)設(shè)備末端被放置在眼表上垂直于角膜緣時(shí)，可用將設(shè)備定位在眼表上的同一只手的第二或第三個(gè)手指的指尖致動(dòng)觸發(fā)器。在一個(gè)變型中，測(cè)量部件附接至眼接觸面。在某些變型中，還包括藥物裝填機(jī)構(gòu)。

致動(dòng)機(jī)構(gòu)可以是手動(dòng)的、自動(dòng)的、或部分自動(dòng)的。在一個(gè)變型中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)是彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)。在此，該機(jī)構(gòu)可包括單個(gè)彈簧或兩個(gè)彈簧。在另一變型中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)是氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

可通過包括對(duì)注射設(shè)備的動(dòng)態(tài)阻擋部件來使向眼表施加壓力得以實(shí)現(xiàn)和進(jìn)一步精細(xì)化。動(dòng)態(tài)阻擋部件可包括連結(jié)至殼體的可滑動(dòng)元件。在某些變型中，可滑動(dòng)元件包括動(dòng)態(tài)套管，所述動(dòng)態(tài)套管構(gòu)造成調(diào)節(jié)施加至眼表的壓力的量。在其它變型中，動(dòng)態(tài)阻擋部件構(gòu)造成眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)。

在使用時(shí)，設(shè)備通過這樣來將藥物遞送至眼內(nèi)空間之內(nèi)：將集成的設(shè)備的眼接觸面定位在眼表上(其中設(shè)備還包括用于容納活性劑的貯存器和致動(dòng)機(jī)構(gòu))，并在目標(biāo)注射部位處利用眼接觸面對(duì)眼表施加壓力，并隨后通過將致動(dòng)機(jī)構(gòu)致動(dòng)而將活性劑從貯存器遞送至眼中。定位、施力、以及遞送的步驟由一只手完成。在某些情況下，在將設(shè)備放置在眼上之前向眼表敷用局部麻醉。在將設(shè)備放置在眼上之前還可向眼表敷用消毒劑。

利用眼接觸面對(duì)眼表施加壓力還可形成在15mm Hg至120mm Hg之間、20mm Hg至90mm Hg之間、或25mm Hg至60mm Hg之間的范圍的眼內(nèi)壓力。如下文進(jìn)一步所描述的，在分配元件(導(dǎo)管)的部署之前形成眼內(nèi)壓力可降低鞏膜的柔韌性，這轉(zhuǎn)而可便于導(dǎo)管刺穿鞏膜，減少在注射過程期間導(dǎo)管刺穿眼球壁伴隨的不適感和/或防止設(shè)備的后沖。

藥物遞送設(shè)備、其部件、和/或各種活性劑可作為單獨(dú)的封裝部件設(shè)置于系統(tǒng)或成套用品中。系統(tǒng)或成套用品可包括一個(gè)或多個(gè)設(shè)備以及一種或多種活性劑。設(shè)備可以是預(yù)裝填的或構(gòu)造成用于手動(dòng)的藥物裝填。當(dāng)包括多種活性劑時(shí)，可使用相同或不同的活性劑。也可使用相同或不同劑量的活性劑。系統(tǒng)或成套用品通常包括使用說明。它們還可包括麻醉劑和/或消毒劑。

本發(fā)明公開了一種用于眼內(nèi)藥物遞送的集成設(shè)備，所述集成設(shè)備包括：

殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作，殼體具有近端和遠(yuǎn)端；

在殼體遠(yuǎn)端處的眼接觸面；

測(cè)量部件；

至少部分地在殼體內(nèi)的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管具有近端、遠(yuǎn)端、以及延伸通過所述導(dǎo)管的內(nèi)腔；

致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)容納于殼體內(nèi)并且可操作地連接至所述導(dǎo)管以及用于容納活性劑的貯存器；

觸發(fā)器，所述觸發(fā)器連結(jié)至所述殼體并構(gòu)造成觸發(fā)所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)；以及

連結(jié)至所述殼體的動(dòng)態(tài)阻擋部件。

可選地，所述動(dòng)態(tài)阻擋部件包括連結(jié)至所述殼體的可滑動(dòng)元件。

可選地，可滑動(dòng)元件包括動(dòng)態(tài)套管，所述動(dòng)態(tài)套管具有近端、遠(yuǎn)端、以及內(nèi)表面。

可選地，動(dòng)態(tài)套管的近端和遠(yuǎn)端是漸縮的。

可選地，漸縮的動(dòng)態(tài)套管和殼體產(chǎn)生在0N至約2N之間的力。

可選地，漸縮的動(dòng)態(tài)套管和殼體產(chǎn)生在約0.1N至約1N之間的力。

可選地，動(dòng)態(tài)套管的內(nèi)表面包括一個(gè)或多個(gè)高附著摩擦表面。

可選地，殼體包括一個(gè)或多個(gè)高附著摩擦表面。

可選地，動(dòng)態(tài)套管和殼體的一個(gè)或多個(gè)高附著摩擦表面產(chǎn)生在0N至約2N之間的力。

可選地，動(dòng)態(tài)套管和殼體的一個(gè)或多個(gè)高附著摩擦表面產(chǎn)生在約0.1N至約1.0N之間的力。

可選地，動(dòng)態(tài)套管還包括精細(xì)套管移動(dòng)控制部件。

可選地，眼接觸面包括環(huán)、凸緣、或它們的組合。

可選地，眼接觸面包括環(huán)。

可選地，環(huán)具有在約0.3mm至約8mm之間的直徑。

可選地，眼接觸面是平的、凸的、或凹的。

可選地，眼接觸面包括一個(gè)或多個(gè)附著元件。

可選地，眼接觸面包括貼附部件。

可選地，貼附部件包括抽吸機(jī)構(gòu)。

可選地，眼接觸面包括選自一集合的材料，所述集合包括尼龍纖維、棉纖維、水凝膠、海綿狀材料、聚苯乙烯泡沫、其它泡沫材料、硅樹脂、塑料、聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、以及它們的組合。

可選地，致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括手動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

可選地，手動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括控制桿以便柱塞的可滑動(dòng)前行。

可選地，致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括自動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

可選地，自動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

可選地，彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)構(gòu)造成以從約1μl/秒至約1ml/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。

可選地，彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)以從約10μl/秒至約100μl/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。

可選地，彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)產(chǎn)生約0.1N至約1.0N的力。

可選地，彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括第一彈簧和第二彈簧。

可選地，第二彈簧構(gòu)造成部署柱塞并控制活性劑的遞送速率。

可選地，第一彈簧構(gòu)造成將導(dǎo)管從第一未部署狀態(tài)移至第二已部署狀態(tài)并控制導(dǎo)管的部署的速率和力。

可選地，致動(dòng)機(jī)構(gòu)是部分自動(dòng)的致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

可選地，部分自動(dòng)的致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括控制桿以便柱塞的可滑動(dòng)前行。

可選地，部分自動(dòng)的致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

可選地，彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)構(gòu)造成以從約1μl/秒至約1ml/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。

可選地，彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)以從約10μl/秒至約100μl/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。

可選地，彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)產(chǎn)生約0.1N至約1.0N的力。

可選地，彈簧加載的致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括第一彈簧和第二彈簧。

可選地，第二彈簧構(gòu)造成部署柱塞并控制活性劑的遞送速率。

可選地，第一彈簧構(gòu)造成將導(dǎo)管從第一未部署狀態(tài)移至第二已部署狀態(tài)并控制導(dǎo)管的部署的速率和力。

可選地，致動(dòng)機(jī)構(gòu)是氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

可選地，活性劑選自包括以下物質(zhì)的集合：類固醇類消炎藥、非類固醇類消炎藥、抗感染藥、抗過敏藥、膽堿能拮抗劑和激動(dòng)劑、腎上腺素拮抗劑和激動(dòng)劑、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、用于白內(nèi)障預(yù)防和治療的藥劑、抗增殖劑、抗癌劑、補(bǔ)體抑制劑、維生素、生長(zhǎng)因子、用于抑制生長(zhǎng)因子的藥劑、基因治療載體、化療藥劑、蛋白激酶抑制劑、小分子干擾RNA、它們的類似物、衍生物、和改良物、以及它們的組合。

可選地，活性劑選自包括以下物質(zhì)的集合：雷珠單抗、貝伐單抗、培加尼布、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍、曲安奈德、氟輕松，紫杉醇類藥物、阿柏西普、乙酸阿奈可他、以及莫司族化合物。

可選地，莫司族化合物選自包括以下物質(zhì)的集合：西羅莫司、SDZ-RAD、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、佐他莫司、CCI-779、AP23841、和ABT-578、它們的類似物，衍生物，配合物，鹽類、和改良物、以及它們的組合。

可選地，貯存器由環(huán)烯系樹脂制成。

可選地，貯存器不含硅油或硅油的衍生物。

可選地，測(cè)量部件附接至眼接觸面。

可選地，測(cè)量部件包括一個(gè)或多個(gè)徑向延伸的元件。

可選地，一個(gè)或多個(gè)徑向延伸的元件包括凸起的遠(yuǎn)端。

可選地，一個(gè)或多個(gè)徑向延伸的元件是柔性的。

可選地，測(cè)量部件包括定位指示器部件。

可選地，貯存器預(yù)裝填有活性劑。

可選地，動(dòng)態(tài)套管的近端和遠(yuǎn)端之一是漸縮的。

本發(fā)明公開了一種用于眼內(nèi)藥物遞送的方法，所述方法包括：

利用測(cè)量部件將集成設(shè)備的眼接觸面定位在眼表上以確定注射部位的位置，集成設(shè)備還包括殼體、分配元件、動(dòng)態(tài)阻擋部件、用于容納活性劑的貯存器、以及致動(dòng)機(jī)構(gòu)；

利用動(dòng)態(tài)阻擋部件將壓力施加在眼表上的目標(biāo)注射部位處；以及

通過觸發(fā)致動(dòng)機(jī)構(gòu)而將活性劑從貯存器遞送至眼中，

其中定位、施力、以及遞送的步驟是由一只手完成的。

可選地，注射部位在角膜緣之前約1mm至角膜緣之后約6mm之間。

可選地，注射部位在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。

可選地，活性劑預(yù)裝填在貯存器中。

可選地，利用藥物裝填機(jī)構(gòu)將活性劑裝填至貯存器中。

可選地，活性劑選自包括以下物質(zhì)的集合：類固醇類消炎藥、非類固醇類消炎藥、抗感染藥、抗過敏藥、膽堿能拮抗劑和激動(dòng)劑、腎上腺素拮抗劑和激動(dòng)劑、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、用于白內(nèi)障預(yù)防和治療的藥劑、抗增殖劑、抗癌劑、補(bǔ)體抑制劑、維生素、生長(zhǎng)因子、用于抑制生長(zhǎng)因子的藥劑、基因治療載體、化療藥劑、蛋白激酶抑制劑、小分子干擾RNA、它們的類似物、衍生物、配合物、和改良物、以及它們的組合。

可選地，活性劑選自包括以下物質(zhì)的集合：雷珠單抗、貝伐單抗、培加尼布、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍、曲安奈德、氟輕松，紫杉醇類藥物、阿柏西普、乙酸阿奈可他、以及莫司族化合物。

可選地，莫司族化合物選自包括以下物質(zhì)的集合：西羅莫司、SDZ-RAD、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、佐他莫司、CCI-779、AP23841、和ABT-578、它們的類似物，衍生物，配合物，鹽類、和改良物、以及它們的組合。

可選地，活性劑用于治療眼部狀況，所述眼部狀況選自包括以下狀況的集合：黃斑水腫、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、術(shù)后黃斑水腫、視網(wǎng)膜水腫、年齡相關(guān)性黃斑變性、BRVO、CRVO、葡萄膜炎、以及中心漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變。

可選地，致動(dòng)機(jī)構(gòu)以從約1μl/秒至約1ml/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。

可選地，致動(dòng)機(jī)構(gòu)以從約5μl/秒至約200μl/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。

可選地，致動(dòng)機(jī)構(gòu)以從約10μl/秒至約100μl/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。

可選地，致動(dòng)機(jī)構(gòu)產(chǎn)生約0.1N至約1.0N的力。

可選地，動(dòng)態(tài)阻擋部件包括可滑動(dòng)元件，所述可滑動(dòng)元件連結(jié)至集成設(shè)備的殼體。

可選地，可滑動(dòng)元件包括動(dòng)態(tài)套管，所述動(dòng)態(tài)套管具有漸縮的近端和漸縮的遠(yuǎn)端。

可選地，將壓力施加在眼表的步驟使可滑動(dòng)元件縮回以露出分配元件。

可選地，所述方法還包括手動(dòng)致動(dòng)柱塞以遞送活性劑的步驟。

可選地，將壓力施加在眼表的步驟包括動(dòng)態(tài)阻擋部件的可滑動(dòng)前行。

可選地，動(dòng)態(tài)套管的可滑動(dòng)前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從0N至約2N的力。

可選地，動(dòng)態(tài)套管的可滑動(dòng)前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從約0.1N至約1N的力。

可選地，可滑動(dòng)前行是手動(dòng)可調(diào)的。

可選地，可滑動(dòng)前行是自動(dòng)可調(diào)的。

可選地，動(dòng)態(tài)阻擋部件包括眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)。

本發(fā)明公開了一種用于眼內(nèi)藥物遞送的集成設(shè)備，所述集成設(shè)備包括：

殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作，殼體具有近端和遠(yuǎn)端；

在殼體遠(yuǎn)端處的眼接觸面；

測(cè)量部件；

至少部分地在殼體內(nèi)的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管具有近端、遠(yuǎn)端、以及延伸通過所述導(dǎo)管的內(nèi)腔；

致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)容納于殼體內(nèi)并且可操作地連接至所述導(dǎo)管以及用于容納活性劑的貯存器；

觸發(fā)器，所述觸發(fā)器連結(jié)至所述殼體并構(gòu)造成觸發(fā)所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)；以及

連結(jié)至所述殼體的眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)。

可選地，所述眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)包括具有鎖止機(jī)構(gòu)的可滑動(dòng)蓋帽。

可選地，鎖止機(jī)構(gòu)是手動(dòng)操作的機(jī)構(gòu)。

可選地，鎖止機(jī)構(gòu)是自動(dòng)操作的機(jī)構(gòu)。

可選地，鎖止機(jī)構(gòu)包括鎖止銷。

可選地，可滑動(dòng)蓋帽包括一個(gè)或多個(gè)高附著摩擦表面。

可選地，一個(gè)或多個(gè)高附著摩擦表面包括在可滑動(dòng)蓋帽的內(nèi)表面上的脊突。

可選地，眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)包括壓力傳感器。

可選地，眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)包括蓄壓器。

本發(fā)明公開了一種用于眼內(nèi)藥物遞送的方法，所述方法包括：

利用測(cè)量部件將集成設(shè)備的眼接觸面定位于眼表上以確定注射部位的位置，集成設(shè)備還包括殼體、分配元件、眼球壁張力控制部件、用于容納活性劑的貯存器、以及致動(dòng)機(jī)構(gòu)；

利用眼球壁張力控制部件將壓力施加在眼表上的目標(biāo)注射部位處；以及

通過觸發(fā)致動(dòng)機(jī)構(gòu)而將活性劑從貯存器遞送至眼中，

其中定位、施力、以及遞送的步驟是由一只手完成的。

可選地，將壓力施加在眼表的步驟包括眼球壁張力控制部件的可滑動(dòng)前行。

可選地，眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)的可滑動(dòng)前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從0N至約2N范圍的力。

可選地，眼球壁張力控制部件的可滑動(dòng)前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從約0.1N至約1N范圍的力。

本發(fā)明公開了一種用于眼內(nèi)藥物遞送的注射設(shè)備，所述注射設(shè)備包括：

殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作，殼體具有近端和遠(yuǎn)端；

在殼體遠(yuǎn)端處的眼接觸面；

至少部分地在殼體內(nèi)的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管具有近端、遠(yuǎn)端、以及延伸通過所述導(dǎo)管的內(nèi)腔；

致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)容納于殼體內(nèi)并且可操作地連接至所述導(dǎo)管以及用于容納活性劑的貯存器；

觸發(fā)器，所述觸發(fā)器連結(jié)至所述殼體并構(gòu)造成將觸發(fā)所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)；以及

動(dòng)態(tài)阻擋部件。

可選地，動(dòng)態(tài)阻擋部件包括動(dòng)態(tài)套管，所述動(dòng)態(tài)套管具有近端、遠(yuǎn)端、以及內(nèi)表面。

可選地，動(dòng)態(tài)套管的近端和遠(yuǎn)端是漸縮的。

可選地，動(dòng)態(tài)套管的近端和遠(yuǎn)端之一是漸縮的。

可選地，動(dòng)態(tài)套管的內(nèi)表面包括脊突。

可選地，動(dòng)態(tài)套管還包括精細(xì)套管移動(dòng)控制部件。

可選地，所述注射設(shè)備還包括測(cè)量部件。

附圖說明

圖1A至圖1B示出范例性眼接觸面的正視圖。

圖2A至圖2C示出另外的范例性眼接觸面的側(cè)視圖，其中包括測(cè)量部件。

圖3A1至圖3A3以及圖3B1至圖3B3示出其它范例性眼接觸面的側(cè)視圖。

圖4A以及圖4B1至圖4B2示出范例性帶凸緣的眼接觸面的立體圖和正視圖。

圖5A1至圖5A2以及圖5B1至圖5B2示出范例性平的和凸的眼接觸面的側(cè)視圖和立體圖。

圖6A1至圖6A2以及圖6B1至圖6B2示出范例性軟的或半固體的眼接觸面的側(cè)視圖和正視圖。

圖7A1至圖7A2、圖7B1至圖7B2、圖7C1至圖7C2、以及圖7D至圖7E示出另外的范例性眼接觸面，包括具有高附著摩擦交接面的眼接觸面。

圖8示出范例性測(cè)量部件如何起到使眼瞼縮回并測(cè)量距角膜緣的某一距離的作用。

圖9A至圖9C示出測(cè)量部件繞眼接觸面的范例性布置。

圖10A至圖10C示出其它范例性測(cè)量部件以及它們?nèi)绾纹鸬綔y(cè)量距角膜緣的某一距離的作用。

圖11A至圖11D示出其它范例性測(cè)量部件。

圖12示出包括標(biāo)記末端元件的范例性設(shè)備。

圖13示出由范例性標(biāo)記末端元件在眼表上所做的標(biāo)記可如何用于將設(shè)備定位于目標(biāo)注射部位處。

圖14A至圖14C示出范例性尖銳導(dǎo)管的立體圖。

圖15A1至圖15A2示出范例性斜坡角度的側(cè)視圖。

圖16A至圖16D示出范例性導(dǎo)管幾何外形的剖視圖。

圖17示出另外的范例性導(dǎo)管幾何外形的剖視圖。

圖18A至圖18C示出范例性的經(jīng)展平的導(dǎo)管的側(cè)視圖和剖視圖(沿線A-A截取)。

圖19示出用于控制導(dǎo)管露出的范例性機(jī)構(gòu)。

圖20給出了另一范例性導(dǎo)管露出控制機(jī)構(gòu)。

圖21示出具有前蓋和后蓋的范例性設(shè)備。

圖22示出可如何利用范例性藥物裝填元件來使設(shè)備裝滿藥物配方。

圖23A至圖23C示出藥物裝填元件的其它范例。

圖24A至圖24D示出范例性帶窗孔的藥物裝填元件。

圖25A至圖25B示出與藥物源交接的范例性帶窗孔藥物裝填元件。

圖26A至圖26C示出范例性雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)的側(cè)部剖視圖。

圖27是另一范例性雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)的側(cè)部剖視圖。

圖28示出設(shè)備的立體圖，所述設(shè)備包括雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)的另一范例，所述雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)處于其致動(dòng)前狀態(tài)。

圖29是圖28所示的設(shè)備和雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)的剖視圖。

圖30是圖28所示設(shè)備在雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)已被致動(dòng)之后的剖視圖。

圖31A至圖31C示出圖28中的觸發(fā)器如何將雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)的第一彈簧致動(dòng)以部署導(dǎo)管。

圖32A至圖32C的放大圖示出了圖28中的鎖定銷的釋放如何起到將雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)的第二彈簧致動(dòng)的作用。

圖33A至圖33B示出圖28的設(shè)備并具有范例性裝填口。

圖34是具有氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)的范例性設(shè)備的立體圖。

圖35A至圖35B給出了圖34中所示設(shè)備的剖視圖。圖35A示出處于致動(dòng)前狀態(tài)的氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)。圖35B示出在部署導(dǎo)管之后的氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

圖36是包括單彈簧的致動(dòng)機(jī)構(gòu)的范例性設(shè)備的剖視圖。

圖37是圖36中所示設(shè)備的剖視圖，其示出在部署導(dǎo)管之后的單彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

圖38是示范性藥物裝填活塞的側(cè)部剖視圖。

圖39A至圖39I示出范例性設(shè)備末端的各種視圖。

圖40示出具有滑帽的范例性設(shè)備。

圖41A至圖41B給出另一具有雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)的范例性設(shè)備的剖視圖。

圖42示出范例性動(dòng)態(tài)套管的放大剖視圖。

圖43A至圖43D示出分配元件的前行和藥物注射的范例性方法。

圖44A至圖44D示出范例性定位指示器部件。

圖45A至圖45J示出范例性精細(xì)套管移動(dòng)控制部件的各個(gè)方面。

圖46是根據(jù)一個(gè)變型、由動(dòng)態(tài)套管產(chǎn)生的阻力的量的圖解描述。

具體實(shí)施方式

本文所述的是用于例如通過注射來將藥物配方遞送至眼中的手持設(shè)備、方法、以及系統(tǒng)。設(shè)備可將各種特征件集成(組合)至單個(gè)設(shè)備中，所述特征件可有利于例如以安全、無(wú)菌、且精確的方式將藥物配方遞送至眼中。因此，這樣的特征件可集成到單個(gè)設(shè)備中：可輔助在眼上正確放置、幫助定位從而以適當(dāng)?shù)慕嵌鹊竭_(dá)眼內(nèi)空間、調(diào)節(jié)或控制眼內(nèi)壓力、和/或幫助將(例如因注射的力或穿刺鞏膜自身而導(dǎo)致的)對(duì)鞏膜和眼內(nèi)結(jié)構(gòu)的創(chuàng)傷降至最低。設(shè)備可整個(gè)或部分地構(gòu)造成一次性的。

I.設(shè)備

一般而言，本文所述的集成設(shè)備包括殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作。典型地，殼體具有近端和遠(yuǎn)端、以及在殼體遠(yuǎn)端處的眼接觸面。處于其部署前狀態(tài)的導(dǎo)管可位于殼體內(nèi)。導(dǎo)管至少部分地在殼體內(nèi)部處于其已部署狀態(tài)。在某些情況下，導(dǎo)管可滑動(dòng)地附接至殼體。此外，導(dǎo)管通常具有近端、遠(yuǎn)端、以及通過其延伸的內(nèi)腔。在殼體內(nèi)可包括致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)可操作地連接至導(dǎo)管和用于容納活性劑的貯存器。

可由任何合適的生物相容性材料或生物相容性材料的組合來形成設(shè)備或它的一部分。例如，一種或多種生物相容性聚合物可用于制作例如設(shè)備殼體、眼接觸面、測(cè)量部件、等等。范例性生物相容性和不可生物降解性材料包括但不限于：甲基丙烯酸甲酯(MMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEM)、以及其它丙烯酸基聚合物；聚烯烴，例如聚丙烯和聚乙烯；醋酸乙烯酯；聚氯乙烯；聚亞安酯；聚乙烯吡咯烷酮；2-吡咯烷酮；聚丙烯腈-丁二烯；聚碳酸酯；聚酰胺；含氟聚合物，例如聚四氟乙烯(如特氟龍^TM聚合物)；聚苯乙烯；苯乙烯-丙烯腈；醋酸纖維素；丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚甲基戊烯；聚砜；聚酯；聚酰亞胺；天然橡膠；聚異丁烯橡膠；聚甲基苯乙烯；硅樹脂；以及它們的共聚物和混合物。

在某些變型中，設(shè)備或設(shè)備的一部分(例如藥物貯存器、柱塞、殼體、眼接觸面、或測(cè)量部件)由包含環(huán)烯系樹脂的材料制成。范例性的環(huán)烯樹脂包括但不限于：諸如環(huán)烯烴聚合物(ZEON公司，東京，日本)或Crystal烯烴聚合物(大協(xié)精工株式會(huì)社，東京，日本)以及APEL^TM環(huán)烯烴共聚物(COC)(三井化學(xué)株式會(huì)社，東京，日本)的市售產(chǎn)品、環(huán)烯-乙烯共聚物、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯系樹脂、聚苯乙烯樹脂、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯樹脂、以及它們的組合。在一個(gè)變型中，采用環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物是有利的，所述環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物具有高透明度、高耐熱性、以及與藥理產(chǎn)品(例如蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、多肽、或包括抗體、受體或結(jié)合蛋白的嵌合分子)最少乃至沒有化學(xué)反應(yīng)。

環(huán)烯聚合物或其氫化產(chǎn)品可以是環(huán)烯單體的開環(huán)均聚物、環(huán)烯單體的開環(huán)共聚物和其它單體、環(huán)烯單體的加成均聚物、環(huán)烯單體的加成共聚物和其它單體、以及這種均聚物或共聚物的氫化產(chǎn)品。以上的環(huán)烯單體可包括單環(huán)烯烴單體、以及多環(huán)烯烴單體(包括雙環(huán)和更高環(huán)化合物)。適于生產(chǎn)環(huán)烯單體的均聚物或共聚物的單環(huán)烯烴單體的范例為諸如環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)乙烯、甲基環(huán)乙烯和環(huán)辛烯的單環(huán)烯烴單體；它們的含有1至3個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基和/或乙基)作為取代基的低級(jí)烷基衍生物；以及它們的丙烯酸酯衍生物。

多環(huán)烯烴單體的范例為雙環(huán)戊二烯、2,3-二氫環(huán)戊二烯、雙環(huán)[2,2,1]-庚-2-烯及其衍生物、三環(huán)[4,3,0,1^2,5]-3-癸烯及其衍生物、三環(huán)[4,4,0,1^2,5]-3-十一碳烯及其衍生物、四環(huán)[4,4,0,1^2,5,0^7,10]-3-十二碳烯及其衍生物，五環(huán)[6,5,1,1^3,6,0^2,7,0^9,13]-4-十五碳烯及其衍生物，五環(huán)[7,4,0,1^2,5,0,0^8,13,1^9,12]-3-十五碳烯及其衍生物和六環(huán)[6,6,1,1^3,6,1^10,13,0^2,7,0^9,14]-4-十七碳烯及其衍生物。雙環(huán)[2,2,1]-庚-2-烯衍生物的范例包括5-甲基-雙環(huán)[2,2,1]-庚-2-烯、5-甲氧基-雙環(huán)[2,2,1]-庚-2-烯、5-亞乙基-雙環(huán)[2,2,1]-庚-2-烯、5-苯基-雙環(huán)[2,2,1]-庚-2-烯、以及6-甲氧基羰基-雙環(huán)[2,2,1]-庚-2-烯。三環(huán)[4,3,0,1^2,5]-3-癸烯衍生物的范例包括2-甲基-三環(huán)[4,3,0,1^2,5]-3-癸烯和5-甲基-三環(huán)[4,3,0,1^2,5]-3-癸烯。四環(huán)[4,4,0,1^2,5]-3-十一碳烯衍生物的范例包括10-甲基-四環(huán)[4,4,0,1^2,5]-3-十一碳烯，而三環(huán)[4,3,0,1^2,5]-3-癸烯衍生物的范例包括5-甲基-三環(huán)[4,3,0,1^2,5]-3-癸烯。

四環(huán)[4,4,0,1^2,5,0^7,10]-3-十二碳烯衍生物的范例包括8-亞乙基-四環(huán)[4,4,0,1^2,5,0^7,10]-3-十二碳烯、8-甲基-四環(huán)[4,4,0,1^2,5,0^7,10]-3-十二碳烯、9-甲基-8-甲氧基-羰基-四環(huán)[4,4,0,1^2,5,0^7,10]-3-十二碳烯、5,10-二甲基-四環(huán)[4,4,0,1^2,5,0^7,10]-3-十二碳烯。六環(huán)[6,6,1,1^3,6,1^10,13,0^2,7,0^9,14]-4-十七碳烯衍生物的范例包括12-甲基-六環(huán)[6,6,1,1^3,6,1^10,13,0^2,7,0^9,14]-4-十七碳烯和1,6-二甲基-六環(huán)[6,6,1,1^3,6,1^10,13,0^2,7,0^9,14]-4-十七碳烯。環(huán)烯聚合物的一個(gè)范例是至少一種環(huán)烯單體的加成均聚物或至少一種環(huán)烯單體和至少一種其它烯烴單體(例如，乙烯、丙烯、4-甲基戊烯-1、環(huán)戊烯、環(huán)辛烯、丁二烯、異戊二烯、苯乙烯、或類似物)的加成共聚物?？赏ㄟ^例如在利用已知的催化劑的同時(shí)將上述單體聚合而獲得這種均聚物或共聚物，所述催化劑可溶于烴類溶劑中并由釩化合物或類似物以及有機(jī)鋁化合物或類似物組成(日本專利申請(qǐng)公開(Kokai)號(hào)HEI 6-157672、日本專利申請(qǐng)公開(Kokai)號(hào)HEI 5-43663)。

環(huán)烯聚合物的另一范例是上述單體的開環(huán)均聚物或上述單體的開環(huán)共聚物。其可通過例如在利用已知的催化劑的同時(shí)將上述單體均聚或?qū)⑸鲜鰡误w共聚而獲得，所述催化劑例如為(1)由鉑族金屬(例如釕、銠、鈀、鋨或鉑)的鹵化物或硝酸鹽以及還原劑組成的催化劑或(2)由過渡金屬(例如鈦、鉬或鎢)的化合物和周期表的I至IV族之一中的金屬的有機(jī)金屬化合物(例如有機(jī)鋁化合物或有機(jī)錫化合物)組成的催化劑(日本專利申請(qǐng)公開(Kokai)號(hào)HEI 6-157672、日本專利申請(qǐng)公開(Kokai)號(hào)HEI5-43663)。

均聚物或共聚物可含有不飽和鍵?？衫靡阎臍浠呋瘎⒕畚锘蚬簿畚餁浠浠呋瘎┑姆独?1)齊格勒型均相催化劑，所述齊格勒型均相催化劑的每一種由鈦、鈷、鎳或類似物的有機(jī)酸鹽和鋰、鋁或類似物的有機(jī)金屬化合物組成，(2)負(fù)載型催化劑，所述負(fù)載型催化劑的每一種由載體(例如碳或氧化鋁)和負(fù)載于載體上的鉑金屬(例如鈀或釕)組成，和(3)每一種由上述鉑族金屬之一的復(fù)合物組成的催化劑(日本專利申請(qǐng)公開(Kokai)號(hào)HEI 6-157672)。

在某些情況下，設(shè)備或設(shè)備的一部分(例如藥物貯存器)由包含橡膠的材料制成。合適的橡膠材料的范例包括丁基橡膠(例如丁基橡膠、氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠、以及二乙烯基苯共聚丁基橡膠)；共軛二烯橡膠(例如聚異戊二烯橡膠(高至低順式-1,4鍵)、聚丁二烯橡膠(高至低順式-1,4鍵)、以及苯乙烯-丁二烯共聚橡膠)；以及乙烯-丙烯-二烯三元共聚橡膠(EPDM)。還可采用可交聯(lián)橡膠材料，且可通過將上述橡膠材料與添加劑(例如交聯(lián)劑、填料和/或加固物、著色劑、或抗老化劑)揉制到一起來制成所述可交聯(lián)橡膠材料。

在某些情況下，生物相容性材料為可生物降解的聚合物。合適的可生物降解聚合物的非限制性范例包括纖維素和酯、聚丙烯酸酯(L-酪氨酸衍生的或游離酸)、聚(β-羥基酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚脂肪酸酯、聚烷撐烷基化物、聚氧化烯、聚烷撐琥珀酸酯、聚酸酐、聚酐酯、聚天冬氨酸、聚乳酸、聚丁二醇、聚(己內(nèi)酯)、聚(已內(nèi)酯)/聚(乙二醇)共聚物、聚碳酸酯、L-酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二氫、聚(二氧環(huán)己酮)、聚-p-二氧環(huán)己酮、聚(ε-已內(nèi)酯-二甲基三亞甲基碳酸酯)、聚(酯酰胺)、聚酯、脂肪族聚酯、聚(醚酯)、聚乙二醇/聚(原酸酯)共聚物、聚戊二酸、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(乙交酯)/聚(乙二醇)共聚物、聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-已內(nèi)酯)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)/聚(乙二醇)共聚物、聚(丙交酯)聚(乙二醇)共聚物、聚磷腈、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯(polyphophoester urethanes)、聚(丙烯富馬酸-共-乙二醇)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚酪氨酸碳酸酯、聚亞安酯、三元共聚物(乙交酯丙交酯或二甲基三亞甲基碳酸酯的共聚物)、以及它們的組合、混合物或共聚物。

可將添加劑添加至聚合物和聚合物混合物中以根據(jù)需要調(diào)整其特性。例如，可將生物相容性增塑劑添加至用于設(shè)備的至少一部分的聚合物配方中以增加其柔性和/或機(jī)械強(qiáng)度，或以提供相對(duì)于眼表的顏色對(duì)比度。在其它情況下，可添加生物相容性填料(例如顆粒填料、纖維和/或網(wǎng))以給設(shè)備的一部分賦予機(jī)械強(qiáng)度和/或剛度。

可通過將上述材料注塑或壓塑來至少部分地制造本文所述的設(shè)備。

在某些情況下，在設(shè)備上包括可拆卸地附接或集成的觀看和/或放大元件會(huì)是有利的。例如，可將放大鏡和/或照明源(例如LED燈)可拆卸地附接至設(shè)備以便于設(shè)備末端和注射部位的可視化。可視化的改善可有助于更精確而安全地將設(shè)備定位于目標(biāo)位置處(例如角鞏膜緣后方約3.5mm至4mm)，從而潛在地避免眼內(nèi)注射的并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜脫落、睫狀體出血)或?qū)ρ蹆?nèi)晶狀體的創(chuàng)傷。放大鏡可由任何合適的材料制成，例如，其可由先前描述的任何合適的不可吸收(可降解)材料制成，但典型地是輕質(zhì)的，從而使其不影響注射設(shè)備的平衡。放大鏡和/或照明源(例如LED)可以是一次性的。

殼體

設(shè)備的殼體通常包括藥物貯存器和致動(dòng)機(jī)構(gòu)。當(dāng)在其第一、未部署狀態(tài)(部署前狀態(tài))時(shí)，導(dǎo)管可位于殼體之內(nèi)。殼體可以是任何合適的形狀，只要其允許用一只手抓握和操作殼體。例如，殼體在形狀上可以是管狀的或圓柱形的、矩形的、方形的、圓形的、或橢圓形的。在某些變型中，殼體是管狀或圓柱形的，類似于注射器的筒。在這種情況下，殼體具有約1cm至約15cm之間、約2.5cm至約10cm之間、或約4cm至約7.5cm之間的長(zhǎng)度。例如，殼體可具有約1cm、約2cm、約3cm、約4cm、約5cm、約6cm、約7cm、約8cm、約9cm、約10cm、約11cm、約12cm、約13cm、約14cm、或約15cm的長(zhǎng)度。殼體的表面也可紋理化、粗糙化、或在某些區(qū)域內(nèi)以其它方式改良(例如帶有突出部、脊突，等等)以輔助使用者抓握和/或操作殼體。

殼體可由任何合適的材料制成。例如(并且如先前所述)，設(shè)備的部件可由任何合適的生物相容性材料或生物相容性材料的組合制成?？捎欣谥瞥蓺んw的材料包括但不限于：環(huán)烯系樹脂、環(huán)烯-乙烯共聚物、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯系樹脂、聚苯乙烯樹脂、以及聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯樹脂。在一個(gè)變型中，采用環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物會(huì)是有利的，所述環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物具有高透明度、高耐熱性、以及與藥理產(chǎn)品(例如蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、多肽、或包括抗體、受體或結(jié)合蛋白的嵌合分子)最少乃至沒有化學(xué)反應(yīng)?？捎欣谥瞥蓺んw的其它材料包括但不限于：含氟聚合物；熱塑性塑料(例如聚醚醚酮、聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚亞安酯、尼龍、等等)；以及硅樹脂。在某些變型中，殼體可由透明材料制成以輔助確認(rèn)導(dǎo)管部署和/或藥物遞送。典型地，具有合適的透明度的材料為聚合物，所述聚合物例如為丙烯酸共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯(PVC)、乙二醇改性-聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、以及苯乙烯丙烯腈(SAN)。有用的丙烯酸共聚物包括但不限于：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)共聚物和苯乙烯甲基丙烯酸甲酯(SMMA)共聚物(例如Zylar丙烯酸共聚物)。

眼接觸面

本文所述的設(shè)備通常在殼體遠(yuǎn)端處包括無(wú)創(chuàng)傷眼接觸面。在某些變型中，眼接觸面固定地附接至殼體近端。在其它變型中，眼接觸面可拆卸地附接至殼體近端。典型地，眼接觸面是無(wú)菌的。在某些情況下，眼接觸面是一次性的。使用時(shí)，設(shè)備的眼接觸面放置的眼表上。

眼接觸面可以是任何合適的構(gòu)型(例如尺寸、形狀、幾何外形，等等)，只要其允許設(shè)備無(wú)創(chuàng)傷地放置在眼表上。在某些變型中，眼接觸面是環(huán)形的(例如圖1A至圖1B)。當(dāng)眼接觸面采取環(huán)的形狀時(shí)，其可具有約0.3mm至約8mm、約1mm至約6mm、或約2mm至約4mm的直徑。在其它變型中，眼接觸面的形狀是橢圓形或圓形的。

更特別地，如圖1A至圖1B的正視圖所示，設(shè)備末端包括環(huán)形的眼接觸面，在所述眼接觸面處環(huán)的內(nèi)徑和外徑之間的距離形成了輪緣。在這種情況下，環(huán)形的眼接觸面可構(gòu)造成具有較寬的眼接觸面(10)(輪緣)和較小的內(nèi)部開口(12)(圖1A)、或具有較大內(nèi)部開口(16)的較窄眼接觸面(14)(輪緣)(圖1B)。分配元件(導(dǎo)管)可以是隱藏在內(nèi)部并由設(shè)備末端保護(hù)的注射針。還可設(shè)置膜，所述膜延伸橫過內(nèi)部開口，并可與眼接觸面齊平或凹進(jìn)于注射針?biāo)挥诘脑O(shè)備末端內(nèi)腔之中。

如圖39A至39B所示，在靜息狀態(tài)下，分配元件的末端可相對(duì)于包括眼接觸面的設(shè)備殼體的末端凹進(jìn)，從而當(dāng)設(shè)備末端布置成與任何表面(例如皮膚或眼球壁)接觸時(shí)，分配元件的末端與表面離開一段距離，所述距離在圖39B中由箭頭標(biāo)記。該距離可確保在注射程序之前分配元件末端不與任何表面進(jìn)行直接接觸，這防止了分配元件從源頭(例如皮膚分泌物、眼分泌物或眼淚)的意外細(xì)菌污染，并將眼內(nèi)注射程序期間帶入可能導(dǎo)致眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染媒介物的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

在某些變型中，分配元件的末端相對(duì)于設(shè)備殼體的最近端凹進(jìn)，并與設(shè)備殼體的最近端離開一段距離，所述距離在從約0.01mm至約10mm、從約0.1mm至約5mm、或從約0.5mm至約2mm的范圍。

在另一變型中，設(shè)備末端的與眼表進(jìn)行直接接觸的眼接觸面是環(huán)形的，其中在設(shè)備殼體的內(nèi)壁和分配元件之間具有約360度的間隙，所述間隙在圖39C中由箭頭標(biāo)示。在此，若環(huán)形的眼交接面變得被傳染性病原體污染并被放置至眼表上，則分配元件會(huì)接觸并刺穿與被污染的設(shè)備末端隔開了間隙區(qū)域的眼表，這防止了分配元件的意外細(xì)菌污染并將帶入可能導(dǎo)致眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。相反，缺乏這種繞分配元件的間隙(如圖39D所示)會(huì)允許設(shè)備末端在注射部位的意外細(xì)菌污染。

在某些變型中，在設(shè)備殼體的內(nèi)壁和分配元件之間有從約0.1mm至約5mm、從約0.3mm至3mm、或從約0.5mm至約2mm范圍的間隙。

在其它變型中，有實(shí)心的膜或分隔物(105)，所述實(shí)心的膜或分隔物使分配元件的末端(107)與外部環(huán)境分開，如圖39E所示，其中膜或分隔物可以是不透水的和/或不透氣的。膜或分隔物可確保沒有空氣流入或流出設(shè)備，這樣形成了空氣密封并在設(shè)備內(nèi)部維持了一定的恒定氣壓。

此外，膜或分隔物可確保在注射過程之前分配元件末端并不與任何意外細(xì)菌污染源(例如淚或眼分泌物)進(jìn)行接觸，這防止了分配元件的意外細(xì)菌污染并將在眼內(nèi)注射過程期間帶入會(huì)導(dǎo)致眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

將分配元件的末端與設(shè)備殼體的末端分開的膜或分隔物可包括選自某一集合的材料，所述集合包括生物相容性和不可生物降解性材料，所述材料包括但不限于：甲基丙烯酸甲酯(MMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEM)、以及其它丙烯酸基聚合物；聚烯烴，例如聚丙烯和聚乙烯；醋酸乙烯酯；聚氯乙烯；聚亞安酯；聚乙烯吡咯烷酮；2-吡咯烷酮；聚丙烯腈丁二烯；聚碳酸酯；聚酰胺；含氟聚合物，例如聚四氟乙烯(如特氟龍^TM聚合物)；或氟化乙烯丙烯(FEP)；聚苯乙烯；苯乙烯丙烯腈；醋酸纖維素；丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚甲基戊烯；聚砜；聚酯；聚酰亞胺；天然橡膠；聚異丁烯橡膠；聚甲基苯乙烯；硅樹脂；它們的衍生物和共聚物以及混合物。

在某些變型中，膜或分隔物(30)可凹進(jìn)于設(shè)備末端內(nèi)部，從而當(dāng)設(shè)備末端布置成與任何表面(例如皮膚或眼表)接觸時(shí)，所述膜或分隔物與所述表面分開一段距離，所述距離由箭頭標(biāo)示，如圖39E所示。該距離可確保分配元件末端(31)在注射過程之前并不與任何表面進(jìn)行直接接觸，這防止了分配元件從源頭(例如皮膚分泌物、眼分泌物或眼淚)的意外細(xì)菌污染，并將在眼內(nèi)注射過程期間帶入會(huì)導(dǎo)致眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

膜或分隔物可相對(duì)于設(shè)備殼體的末端在眼交接面處凹進(jìn)，并與設(shè)備殼體的末端在眼交接面處離開一段距離，所述距離在從約0.01mm至約10mm、從約0.1mm至約5mm、或從約0.5mm至約2mm的范圍。

在其它變型中，測(cè)量部件(32)(在下文中進(jìn)一步描述)可相對(duì)于設(shè)備殼體的末端(33)在眼接觸面處凹進(jìn)(圖39F至圖39H)，從而當(dāng)設(shè)備末端(34)與眼表(35)進(jìn)行接觸時(shí)(圖39I)，測(cè)量部件(32)并不與眼表(35)進(jìn)行接觸。這種構(gòu)型可將對(duì)覆蓋眼表的精細(xì)組織(例如角膜和結(jié)膜的非角化上皮)的創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)降至最低。避免測(cè)量元件和眼表之間的直接接觸可有利于將眼表創(chuàng)傷(例如角膜或結(jié)膜磨損)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，這防止了更嚴(yán)重的并發(fā)癥(如包括角膜潰瘍的細(xì)菌感染)。在可選實(shí)施例中，測(cè)量元件的末端(32)可成角度地遠(yuǎn)離或朝向眼睛(分別為圖39G和圖39H)。測(cè)量部件可相對(duì)于設(shè)備殼體的末端凹進(jìn)一段距離，所述距離在從約0.01mm至約5mm、從約0.1mm至約3mm、或從約0.5mm至約2mm的范圍。

在某些變型中，如圖2A至圖2C所示，設(shè)備末端還可包括環(huán)形的眼接觸面以及測(cè)量裝置，所述測(cè)量裝置幫助在相對(duì)于和垂直于角鞏膜緣某一距離處確定注射部位的正確位置。在一個(gè)變型中，測(cè)量部件(20)位于設(shè)備末端的一側(cè)(22)。在另一變型中，多于一個(gè)測(cè)量部件位于設(shè)備末端的不止一側(cè)。在此測(cè)量部件的末端是平的(圖2C)且基本上不在眼接觸面上方突出。在其它變型中，測(cè)量部件的末端是在眼接觸面上方凸起的(圖2A至圖2B)，這使其能夠防止眼瞼在測(cè)量部件的頂部上滑過，由此防止眼瞼與裝置末端的無(wú)菌的眼接觸面或分配元件進(jìn)行接觸。這轉(zhuǎn)而可減少注射過程期間意外污染和眼內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

在其它變型中，眼接觸面包括凸緣(例如圖3A1至圖3A3、圖3B1至圖3B3、圖4A、以及圖4B1至圖4B2)。凸緣可在設(shè)備末端和眼表之間提供擴(kuò)大的接觸面，由此當(dāng)設(shè)備定位在眼表上時(shí)增加設(shè)備的穩(wěn)定性，并減少設(shè)備-眼睛交接面的每單位面積的壓力。減少設(shè)備-眼睛交接面的每單位面積的壓力轉(zhuǎn)而可在設(shè)備末端壓抵眼球壁時(shí)減少由設(shè)備末端引起的結(jié)膜損傷的可能性。避免這種結(jié)膜損傷是可取的，因?yàn)榻Y(jié)膜由精細(xì)的非角化上皮覆蓋，所述非角化上皮含有多種感覺神經(jīng)末梢和疼痛受體。

在某些變型中，凸緣可具有薄邊，所述薄邊與眼表進(jìn)行接觸，并允許眼瞼在凸緣頂部之上移動(dòng)，但防止眼瞼與設(shè)備末端的無(wú)菌的眼接觸面進(jìn)行接觸。眼接觸面還可以是環(huán)形的凸緣(例如圖4A和圖4B1至圖4B2)。這種環(huán)形凸緣還可防止眼瞼與設(shè)備末端的無(wú)菌的眼接觸面進(jìn)行接觸。

更特別地，如圖3所示，凸緣可具有薄邊(圖3A1)，所述薄邊允許眼瞼滑過所述凸緣并與設(shè)備末端的軸進(jìn)行接觸。在可選的變型中，所述凸緣可以是厚的(圖3B1)以防止眼瞼滑過凸緣并防止眼瞼與設(shè)備軸進(jìn)行接觸，由此防止注射部位的意外污染。當(dāng)設(shè)備末端的眼接觸面處的凸緣是厚的時(shí)，其邊緣(例如在其眼表處的邊緣)可以是倒圓的以防止對(duì)眼表組織(例如覆蓋有精細(xì)的非角化上皮的結(jié)膜，所述非角化上皮富含神經(jīng)末梢和疼痛受體)的意外損傷。在設(shè)備末端的可選變型中，眼接觸交接面可以是平的(圖3A1和圖3B1)、凸的(圖3A2和圖3B2)、或凹的(圖3A3和圖3B3)以減少對(duì)眼表組織(例如結(jié)膜)的意外損傷的可能性，同時(shí)提供將力施加至眼球壁上并增加眼內(nèi)壓力的裝置以便于針刺穿眼球壁，也用于在注射過程期間通過提供眼接觸面的附著摩擦交接面來部分地固定住眼睛。圖4A和圖4B至圖4B2示出帶凸緣的眼接觸面的立體圖和正視圖。

在還有其它變型中，眼接觸面可構(gòu)造成平的、凸的、凹的、或傾斜的(例如圖5和圖7)。在圖5A1至圖5A2中，設(shè)備末端具有平的眼接觸面。在可選的實(shí)施例中，設(shè)備末端具有突出的或凸的眼接觸面(圖5B1至圖5B2)，這可在設(shè)備末端壓抵眼球壁致使眼球壁凹縮時(shí)改善設(shè)備末端的內(nèi)部開口和眼表之間的接觸。在還有另一變型中，設(shè)備末端的眼接觸面是縮進(jìn)的或凹的，這減少了對(duì)眼表組織(例如結(jié)膜)的意外損傷的風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)備末端的眼接觸面的這種構(gòu)型可減少對(duì)眼表組織(例如結(jié)膜)的意外損傷的可能性，同時(shí)提供將壓力施加至眼球壁上并增加眼內(nèi)壓力的裝置以便于針刺穿眼球壁，也用于在注射過程期間通過提供設(shè)備-眼表附著摩擦交接面而部分地固定住眼睛。

更特別地，如圖7所示，眼接觸面可以是平的并垂直于所述設(shè)備的長(zhǎng)軸(圖7A1至圖7A2)，或是平的并相對(duì)于所述設(shè)備的長(zhǎng)軸傾斜(圖7B1至圖7B2)(例如，相對(duì)于設(shè)備的長(zhǎng)軸取向?yàn)?0度以外的角度，例如從約45度至約89度)，或是凸的并垂直于設(shè)備的長(zhǎng)軸(圖7C1)，或是凸的并相對(duì)于設(shè)備的長(zhǎng)軸傾斜(圖7C2)，或是圓形的(圖7D)、或是橢圓形的(圖7E)。在一個(gè)變型中，眼交接面是圓形的或橢圓形的(例如，類似于棉簽的末端)。眼接觸面的厚度可以是從約0.01mm至約10mm、從約0.05mm至約5mm、或從約0.1mm至約2mm。

眼接觸面可包括一個(gè)或多個(gè)有助于將其穩(wěn)定在眼表上的特征件。例如，在一個(gè)變型中，眼接觸面包括多個(gè)附著摩擦元件，例如隆起、脊突等等，所述附著摩擦元件增加了眼接觸面在眼表上的表面附著摩擦力而不會(huì)有磨損作用。這種眼接觸面可提供中或高附著摩擦交接面以將設(shè)備穩(wěn)定在眼表上并在眼內(nèi)藥物遞送期間防止設(shè)備移動(dòng)。在另一變型中，眼接觸面包括貼附交接面，例如抽吸機(jī)構(gòu)。改變用于制造眼接觸面的材料的類型也可有助于防止其在眼表上滑移。

用于制造眼接觸面的材料也可有助于防止對(duì)眼表的磨損、刮擦、或刺激?？刹捎玫姆独苑悄p材料包括但不限于：尼龍纖維、棉纖維、水凝膠、海綿狀材料、聚苯乙烯泡沫材料、其它泡沫狀材料、硅樹脂、塑料、PMMA、聚丙烯、聚乙烯、氟化乙烯丙烯(PEF)、以及聚四氟乙烯(PTEE)。這些材料可以是光滑硬質(zhì)的、半硬質(zhì)的或軟的，并可有利于防止在經(jīng)鞏膜部署針期間的結(jié)膜磨損、結(jié)膜下出血、或?qū)ρ郾斫M織的其它意外創(chuàng)傷(圖6)。也可采用典型地用于制造隱形鏡的材料。

在某些變型中，眼接觸面的邊緣也是倒圓的以防止對(duì)眼表組織(例如覆蓋有精細(xì)的非角化上皮的結(jié)膜，所述非角化上皮富含神經(jīng)末梢和疼痛受體)的意外損傷。在這種情況下，如圖6所示，眼接觸面可具有周線，所述周線對(duì)應(yīng)于設(shè)備末端的周線(圖6A1至圖6A2)。在其它變型中，眼接觸面的周線可突出到設(shè)備末端的軸的周線之外，由此形成凸緣(圖6B1至圖6B2)。凸緣可增加設(shè)備末端的眼接觸面，同時(shí)維持末端的軸的細(xì)長(zhǎng)外形，使其能夠輕松插入眼睛的眼瞼間裂隙中。

眼接觸面也可提供柔軟的或可變形的交接表面，且所述交接表面在眼內(nèi)藥物遞送過程期間當(dāng)被放置成抵靠眼表時(shí)順應(yīng)所述眼表。與所披露設(shè)備的所述交接表面進(jìn)行直接接觸的眼表包括但不限于：睫狀體平坦部區(qū)域上方的眼表(所述區(qū)域限定為在角膜緣之后及周圍約2mm至7mm之間的圓形區(qū)域)、或在角膜緣之前約2mm和之后約2mm之間及角膜緣周圍的角鞏膜緣區(qū)域。順應(yīng)眼表曲率的交接表面可使得能夠在設(shè)備和眼睛之間形成最佳接觸交接面，并可確保眼內(nèi)藥物遞送過程無(wú)菌和眼睛的固定，這轉(zhuǎn)而可提高注射過程的安全性。用于設(shè)備的眼交接面材料為通常能夠順應(yīng)眼表的材料(可變形的或柔軟的)，特別是順應(yīng)角鞏膜緣之后約2至5mm處睫狀體平坦部區(qū)域內(nèi)的眼外表面的曲率以便玻璃體內(nèi)藥物敷用，以及順應(yīng)角鞏膜緣區(qū)域以便前房藥物敷用。如先前所述，可采用對(duì)眼表的非角化結(jié)膜和眼角膜上皮無(wú)磨損性的材料。特別地，材料和其構(gòu)型(例如，泡沫、編織、針織、交織、纖維束、等等)可包括能夠形成中或高附著摩擦表面的材料和構(gòu)型(例如水凝膠或棉)，所述中或高附著摩擦表面使得眼球能夠在注射過程期間固定。

在某些變型中，眼接觸面的材料在接觸流體時(shí)改變其特性，例如，減少其附著摩擦系數(shù)(例如在棉纖維的例子中)，這可減少在眼接觸面與眼表接觸時(shí)結(jié)膜磨損的風(fēng)險(xiǎn)。在其它變型中，組成眼接觸面的材料在接觸到覆蓋眼表的流體(例如眼淚)時(shí)并不改變其物理和化學(xué)特性。

本文所述的眼接觸面可有利于防止眼內(nèi)針注射期間結(jié)膜和/或鞏膜外層出血。例如，可將包括環(huán)形眼交接面的設(shè)備壓抵眼球壁，這轉(zhuǎn)而將壓力施加至結(jié)膜和鞏膜外層血管，由此減少通過那里的血流。假定通過這些血管的血流減少，則可減少在眼內(nèi)注射過程期間結(jié)膜下出血的風(fēng)險(xiǎn)。在眼內(nèi)藥物敷用完成之后，將針撤回，但環(huán)形末端可仍然壓抵眼球壁，由此施加持續(xù)的壓力至結(jié)膜和鞏膜外層血管上并進(jìn)一步減少出血的風(fēng)和/或?qū)⒊鲅潭冉抵磷畹汀?/p>

在某些變型中，設(shè)備包括的眼接觸面起到藥物貯存器的功能。在此藥物可摻入、或涂敷在眼接觸面的材料上。隨后藥物可從眼接觸面擴(kuò)散、粘附至眼表上。用于包含藥物的范例性材料為水凝膠和其衍生物。

眼接觸面也可覆蓋分配元件(導(dǎo)管)(例如注射針)(例如，眼接觸面可以是完全覆蓋針的蓋帽)，這可使得注射器能夠通過將末端(例如蓋帽的遠(yuǎn)端)壓抵眼球壁而將壓力施加至眼睛上。這轉(zhuǎn)而可在針與眼球壁進(jìn)行接觸之前增加眼內(nèi)壓力，并由此可便于針穿刺，因?yàn)橄噍^于被常規(guī)注射器上的針穿刺的眼球壁，眼球壁更為繃緊。典型地，用常規(guī)注射器的針穿刺較為困難，因?yàn)樗a(chǎn)生的較低的眼內(nèi)壓力使得眼球壁較為易變形和易移動(dòng)。此外，覆蓋分配元件(導(dǎo)管)的設(shè)備末端，例如注射針，也可保護(hù)所述分配元件不因其與眼瞼的意外接觸而被污染。

眼內(nèi)壓力控制機(jī)構(gòu)(眼球壁張力控制機(jī)構(gòu))

在藥物遞送過程(例如，眼內(nèi)注射或玻璃體內(nèi)注射)期間對(duì)眼內(nèi)壓力(IOP)的控制會(huì)是有利的。在分配元件(導(dǎo)管)的部署之前施加有限的眼內(nèi)壓力可降低鞏膜柔韌性，這轉(zhuǎn)而可減少在注射過程期間眼表上的任何不適感和/或防止設(shè)備后沖。典型地，術(shù)語(yǔ)“后沖”指的是導(dǎo)管由于鞏膜的柔韌性和彈性而無(wú)法平滑地穿刺眼球壁，這使得在導(dǎo)管刺入并通過鞏膜之前鞏膜縮進(jìn)到某一點(diǎn)并反向推動(dòng)導(dǎo)管和設(shè)備。因而，本文所述的設(shè)備可包括一個(gè)或多個(gè)IOP控制機(jī)構(gòu)，在本文中也稱為眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)。這是因?yàn)檠矍虮趶埩Ρ壤嚓P(guān)于、并且部分地取決于眼內(nèi)壓力?？捎绊懕趶埩Φ钠渌蛩貫殪柲ず穸群蛣偠?，所述因素可因患者年齡、性別、以及個(gè)體變異而變化。

IOP機(jī)構(gòu)可在設(shè)備末端在眼表上的目標(biāo)位置處的放置和定位期間、和/或在藥物的眼內(nèi)或玻璃體內(nèi)注射期間分配元件(導(dǎo)管)的眼內(nèi)或玻璃體內(nèi)定位期間控制IOP。例如，IOP機(jī)構(gòu)可在分配元件的眼內(nèi)或玻璃體內(nèi)定位之前或期間控制IOP，所述分配元件用于經(jīng)鞏膜或經(jīng)角膜穿刺。一旦發(fā)生由分配元件穿刺眼表，典型地，IOP將減少。這種IOP的減少可在由分配元件穿刺眼表之后立即發(fā)生。

在某些變型中，IOP控制機(jī)構(gòu)允許設(shè)備(使其能夠)在設(shè)備末端在眼表上目標(biāo)位置處的放置和定位期間、和/或分配元件的眼內(nèi)定位期間產(chǎn)生15至120mm Hg之間的IOP。在其它變型中，IOP控制機(jī)構(gòu)允許設(shè)備(使其能夠)在設(shè)備末端在眼表上目標(biāo)位置處的放置和定位期間、和/或分配元件的眼內(nèi)定位期間產(chǎn)生20至90mm Hg之間IOP。在還有其它變型中，IOP控制機(jī)構(gòu)允許設(shè)備(使其能夠)在設(shè)備末端在眼表上目標(biāo)位置處的放置和定位期間、和/或分配元件的眼內(nèi)定位期間產(chǎn)生25至60mm Hg之間IOP。

IOP控制機(jī)構(gòu)還可允許設(shè)備(使其能夠)在眼內(nèi)注射過程的任何持續(xù)時(shí)間期間將IOP維持在10至120mm Hg之間，或15至90mm Hg之間、或20至60mm Hg之間。在某些變型中，若眼內(nèi)壓力超過某一預(yù)定值，例如120mm Hg、或60mm Hg、或40mm Hg，則藥物注射速率被設(shè)備降低或完全中止。在此IOP控制機(jī)構(gòu)可構(gòu)造成在眼內(nèi)藥物注射期間探測(cè)例如90mm Hg、或60mm Hg、或40mm Hg的IOP水平。

IOP控制機(jī)構(gòu)可包括彈簧、或其可包括機(jī)械的或電控制機(jī)構(gòu)。一般而言，IOP控制機(jī)構(gòu)構(gòu)造成平衡注射柱塞的摩擦力和流體注射的阻擋壓力(推動(dòng)流體通過針進(jìn)入受壓眼流體所需的力)。IOP控制機(jī)構(gòu)可用某種方式連結(jié)至設(shè)備殼體和致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述方式允許自動(dòng)調(diào)整分配元件的部署和柱塞前行的力。也就是說，IOP控制機(jī)構(gòu)可構(gòu)造成實(shí)現(xiàn)分配元件的預(yù)定水平的力以及預(yù)定的眼內(nèi)壓力水平。此外，IOP控制機(jī)構(gòu)的采用可產(chǎn)生比分配元件部署之前的靜息IOP高的IOP，從而減少鞏膜彈性和設(shè)備后沖的可能性，并便于由分配元件穿刺鞏膜。

在一個(gè)變型中，IOP控制機(jī)構(gòu)是減壓閥，一旦達(dá)到最大壓力，所述減壓閥使注射流從旁路通過。在另一變型中，IOP機(jī)構(gòu)是蓄壓器，所述蓄壓器將IOP抑制在特定的范圍內(nèi)。IOP控制機(jī)構(gòu)的某些變型可包括壓力傳感器。在還有另一變型中，IOP控制機(jī)構(gòu)包括可滑動(dòng)蓋帽，所述蓋帽在分配元件部署之前覆蓋分配元件，但可沿設(shè)備殼體的表面滑動(dòng)或縮回以例如當(dāng)達(dá)到預(yù)定的IOP水平時(shí)使分配元件露出、部署或前行。蓋帽的滑動(dòng)可以是手動(dòng)可調(diào)的(例如利用刻度盤)、或自動(dòng)可調(diào)的、步進(jìn)的、或本質(zhì)上遞增的。例如，如圖40所示，集成的注射設(shè)備(500)除了其它元件之外還包括：蓋帽(502)、止動(dòng)件(504)、觸發(fā)器(506)、彈簧(508)、柱塞(510)、密封件(512)、藥物貯存器(514)、針(516)、以及注射器(518)。在使用中，當(dāng)蓋帽(502)布置成抵靠眼表且壓力施加在眼表上時(shí)，隨著注射器(518)和針(516)被推進(jìn)，蓋帽(502)可滑動(dòng)地向近端縮回(在箭頭方向)至止動(dòng)件(504)。隨后可壓下觸發(fā)器(506)(例如杠桿)以釋放彈簧(508)，所述彈簧推進(jìn)柱塞(510)和密封件(512)以從藥物貯存器(514)通過針(516)注射藥物。一旦注射了藥物，蓋帽(502)在針(516)上方滑回。

還可利用鎖止機(jī)構(gòu)以防止蓋帽、蓋子或眼接觸面滑動(dòng)，或在達(dá)到預(yù)定的IOP之前防止分配元件的部署。鎖止機(jī)構(gòu)也可用于在未達(dá)到預(yù)定的IOP時(shí)防止蓋帽、蓋子或眼接觸面的滑動(dòng)。例如，當(dāng)IOP達(dá)到預(yù)定水平(例如20mm Hg至80mm Hg之間)時(shí)，在本文所述的包括可滑動(dòng)蓋子、蓋帽等等的設(shè)備上所包括的鎖止機(jī)構(gòu)可被手動(dòng)或自動(dòng)地釋放。這種鎖止機(jī)構(gòu)可包括但不限于：高附著摩擦表面、鎖止銷、互鎖突脊、或任何其它類型的鎖止機(jī)構(gòu)，所述鎖止機(jī)構(gòu)防止設(shè)備的末端(例如設(shè)備的蓋帽或蓋子)滑動(dòng)并因而露出針。

在還有其它變型中，IOP控制機(jī)構(gòu)在位于分配元件之上的蓋帽、蓋子、或眼接觸面上包括高附著摩擦表面或突脊。這種特征可布置在蓋帽、蓋子、或眼接觸面的內(nèi)表面上并構(gòu)造成使得當(dāng)在近端方向上滑動(dòng)時(shí)，高附著摩擦表面或突脊與設(shè)備殼體或其它合適的設(shè)備部件的表面上的對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)(例如褶皺、凹陷、突出部、其它突脊)配合以提供蓋帽、蓋子、或眼接觸面對(duì)眼球壁的阻力(由此增加眼球壁張力和IOP)。在這種情況下，IOP控制機(jī)構(gòu)包括動(dòng)態(tài)阻擋部件，如下文進(jìn)一步所述。如前文所述，蓋帽、蓋子、或眼接觸面可構(gòu)造成使得滑動(dòng)是手動(dòng)或自動(dòng)可調(diào)的、步進(jìn)的、或本質(zhì)上遞增的。當(dāng)采用突脊時(shí)，可采用任何合適的數(shù)量，且它們可以是任何合適的尺寸、形狀、以及幾何外形。例如，突脊可成圓形地布置在蓋帽、蓋子、或眼接觸面之內(nèi)。在某些情況下，突脊構(gòu)造成具有不同斜率的表面。例如，遠(yuǎn)端表面可構(gòu)造成比近端表面陡峭。有了這種設(shè)計(jì)，當(dāng)蓋帽、蓋子、或眼接觸面向近端滑動(dòng)時(shí)可產(chǎn)生遞增的滑動(dòng)和IOP的遞增增加，但也可完成蓋帽、蓋子、或眼接觸面在分配元件上方的滑回，因?yàn)榻思雇槐砻娴男甭蕼p少。

動(dòng)態(tài)阻擋部件

可通過使注射設(shè)備包括動(dòng)態(tài)阻擋部件來完成和進(jìn)一步精細(xì)化向眼表的施壓。動(dòng)態(tài)阻擋部件可包括連結(jié)至殼體的可滑動(dòng)元件。在某些變型中，可滑動(dòng)元件包括動(dòng)態(tài)套管，所述動(dòng)態(tài)套管構(gòu)造成調(diào)節(jié)施加至眼表的壓力的量，如下文進(jìn)一步所述。如先前所述，眼球壁張力控制機(jī)構(gòu)的某些變型起到動(dòng)態(tài)阻擋部件的作用。

動(dòng)態(tài)阻擋部件也可構(gòu)造成動(dòng)態(tài)套管。類似于前文所述的可滑動(dòng)蓋帽，動(dòng)態(tài)套管可構(gòu)造成在針注射之前增加眼內(nèi)壓力和眼球壁的張力。但是，動(dòng)態(tài)套管能夠被手動(dòng)操作以由此調(diào)節(jié)施加在眼表上的壓力的量(并由此調(diào)節(jié)眼球壁張力的量)。具有手動(dòng)調(diào)節(jié)所施加壓力的能力可允許注射者(使用者)對(duì)注射部位放置和注射角度具有改善的控制，并且還提高了使用者在針的部署之前將設(shè)備穩(wěn)定地定位在眼表上的能力。一般而言，動(dòng)態(tài)套管設(shè)計(jì)成使得使用者能夠?qū)⒃O(shè)備末端精確地定位在眼表上的目標(biāo)部位處并將設(shè)備末端穩(wěn)固地壓抵眼球壁以增加壁張力和眼內(nèi)壓力。動(dòng)態(tài)套管可用于在套管運(yùn)動(dòng)開始和針的部署之前將眼內(nèi)壓力提升到預(yù)定水平，如上文所述。應(yīng)理解，術(shù)語(yǔ)“動(dòng)態(tài)套管”、“套管”、“動(dòng)態(tài)套管阻擋控制機(jī)構(gòu)”以及“套管阻擋機(jī)構(gòu)”可替換地用于全文。動(dòng)態(tài)套管通常構(gòu)造成使得當(dāng)使用者在套管上施加拉力(例如撤回)時(shí)，該運(yùn)動(dòng)可便于針露出并降低壓力的量(低至0牛頓)(“N”指代力的單位“牛頓”)，所述壓力是施加至眼球壁以使套管滑回并露出針?biāo)璧膲毫?。?dòng)態(tài)套管也可構(gòu)造成使得當(dāng)使用者在套管上施加推力(例如前行)時(shí)，該運(yùn)動(dòng)可抵消和阻止針露出，這可允許設(shè)備末端在套管運(yùn)動(dòng)開始和針露出之前向眼球壁施加增加的壓力。

動(dòng)態(tài)套管的某些變型提供了遵循U形曲線的變力，如在范例1和圖46中進(jìn)一步所述。在此在動(dòng)態(tài)套管沿殼體運(yùn)動(dòng)的起始和終點(diǎn)處遇到最高阻力，而在動(dòng)態(tài)套管行程的起始和終點(diǎn)之間是減少的阻力。在使用中，這轉(zhuǎn)化為具有初始的高阻力階段(當(dāng)最初放置在眼球壁上時(shí))繼之以在針前行至眼腔中期間對(duì)套管運(yùn)動(dòng)的阻力減少。當(dāng)針被完全部署時(shí)，典型地，動(dòng)態(tài)套管將在其行程路徑的終點(diǎn)，并將再次遇到增加的阻力。這種阻力的增加允許套管平滑、逐步地停止(而不是在終點(diǎn)處突然生硬地停止)以將對(duì)不活動(dòng)的眼球壁的力的傳動(dòng)損傷量的風(fēng)險(xiǎn)降至最低(這折轉(zhuǎn)而將導(dǎo)致不適或傷害眼睛的風(fēng)險(xiǎn)降至最低)。在此范例性動(dòng)態(tài)套管可構(gòu)造成在近端和遠(yuǎn)端漸縮。參考圖42中的剖視圖，集成的注射設(shè)備(42)包括殼體(44)、全部或部分地圍繞殼體的阻擋帶(46)、以及動(dòng)態(tài)套管(48)，所述動(dòng)態(tài)套管可在殼體(44)上可移動(dòng)地前行和縮回。動(dòng)態(tài)套管(48)具有漸縮的近端(50)和遠(yuǎn)端(未示出)。漸縮的末端可在動(dòng)態(tài)套管沿設(shè)備殼體(44)的行程路徑的起始和終點(diǎn)處(即針的部署的起始和終點(diǎn)處)提供較高的附著摩擦。在動(dòng)態(tài)套管運(yùn)動(dòng)的起始處，當(dāng)其接觸阻擋帶(46)時(shí)，在近端(50)處的漸縮形提供了較高的附著摩擦和阻力。阻擋帶(46)的厚度可以是變化的以調(diào)節(jié)所需阻力的量。當(dāng)?shù)竭_(dá)較寬的中間節(jié)段(52)時(shí)，遇到了較低附著摩擦和較低阻力的運(yùn)動(dòng)，繼之以在針的部署的終點(diǎn)處、當(dāng)?shù)竭_(dá)動(dòng)態(tài)套管遠(yuǎn)端處的漸縮形時(shí)較高的附著摩擦和較高的阻力。隨著動(dòng)態(tài)套管在遠(yuǎn)端處變得逐漸更為漸縮，對(duì)設(shè)備殼體產(chǎn)生了更多附著摩擦直至其逐漸完全停止。除了兩端都漸縮之外，在某些變型中動(dòng)態(tài)套管的近端和遠(yuǎn)端之一可以是漸縮的。

也可由部件(例如在設(shè)備末端的外表面上的圓形浮凸帶或脊突)來提供可變的附著摩擦力。當(dāng)接近并抵靠可移動(dòng)動(dòng)態(tài)套管的內(nèi)表面上的另一圓形浮凸帶或脊突(內(nèi)部帶或脊突)時(shí)，這些部件可提供反向附著摩擦。當(dāng)在動(dòng)態(tài)套管開始移動(dòng)之前外部和內(nèi)部帶或脊突互相接觸時(shí)，它們產(chǎn)生高的附著摩擦和對(duì)動(dòng)態(tài)套管運(yùn)動(dòng)的高阻力。一旦動(dòng)態(tài)套管開始移動(dòng)，在設(shè)備殼體的外部上的浮凸帶移動(dòng)通過動(dòng)互鎖態(tài)套管的內(nèi)部上的浮凸帶，這可導(dǎo)致對(duì)動(dòng)態(tài)套管運(yùn)動(dòng)的阻力的迅速減少，并因而由設(shè)備末端在眼球壁上的壓力減少。浮凸互鎖帶或脊突的形狀通常確定了阻力減少的形狀。例如，阻力的減少可遵循正弦形狀的曲線。

在另一變型中，動(dòng)態(tài)套管可產(chǎn)生從其最高點(diǎn)持續(xù)減少至其最低點(diǎn)的力，所述最高點(diǎn)是在針的部署之前(當(dāng)動(dòng)態(tài)套管完全覆蓋針時(shí))，所述最低點(diǎn)是在動(dòng)態(tài)套管開始移動(dòng)以露出針尖的時(shí)候。在此，力保持較低直至動(dòng)態(tài)套管行程終結(jié)并完成針的部署。這種型式的阻力減少可遵循正弦形狀的曲線。

動(dòng)態(tài)套管的可滑動(dòng)前行可在其自身和殼體之間產(chǎn)生從0N至約2N范圍的力。在某些情況下，動(dòng)態(tài)套管的可滑動(dòng)前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從約0.1N至約1N范圍的力。

測(cè)量部件

本文所述的設(shè)備可包括測(cè)量部件，所述測(cè)量部件可有助于在眼表上確定眼內(nèi)注射部位的位置。集成的設(shè)備通常包括測(cè)量部件。測(cè)量部件可固定地附接或可拆卸地附接至眼接觸面。如先前所述，測(cè)量部件可在眼表上方突起從而使其防止眼瞼與設(shè)備末端的無(wú)菌的眼接觸面進(jìn)行接觸(例如圖2A至圖2B和圖8)。測(cè)量部件的特定構(gòu)型也可有助于將對(duì)無(wú)菌的藥物分配元件(導(dǎo)管)(例如注射針)的意外污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。這種污染可能產(chǎn)生于多種原因，例如無(wú)菌的針與眼瞼或其它非無(wú)菌表面進(jìn)行意外接觸。也可用某種方式將測(cè)量部件著色以提供對(duì)眼表(包括結(jié)膜、鞏膜、以及虹膜)的色彩對(duì)比。

一般而言，測(cè)量部件使得眼內(nèi)注射部位能夠被更精確地布置在距角膜-鞏膜交界處的特定距離、且在其之前或之后處，所述角膜-鞏膜交界處被稱為“角膜緣”。在某些變型中，測(cè)量部件可用于將眼內(nèi)注射部位布置在角膜緣之后從約1mm至約5mm、從約2mm至約4.5mm、或從約3mm至約4mm處。在另一變型中，測(cè)量部件可用于將眼內(nèi)注射部位布置在角膜緣之后從約2mm至約5mm處，或在角膜緣之后約3.5mm處。在其它變型中，測(cè)量部件可用于將眼內(nèi)注射部位布置在距角膜緣約3mm或約2mm之內(nèi)、且在其之前處，或在距角膜緣約0.1mm至約2mm之間、且在其之前處。在一個(gè)變型中，測(cè)量部件用于將眼內(nèi)注射部位布置在角膜緣之前約1mm至角膜緣之后約6mm之間。在另一變型中，測(cè)量部件用于將眼內(nèi)注射部位布置在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。

測(cè)量部件可具有任何合適的構(gòu)型。例如，測(cè)量部件可位于眼接觸面的一側(cè)，或位于眼接觸面的不止一側(cè)(例如圖9、圖10、以及圖11)。在此，當(dāng)測(cè)量部件的末端布置在緊鄰角鞏膜緣時(shí)，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。

在可選的變型中，測(cè)量部件包括一個(gè)或多個(gè)元件(例如圖9、圖10、以及圖11)。這些元件可從眼接觸面放射狀伸展。由不止一個(gè)元件組成測(cè)量部件可有利于確保垂直于角膜緣而非切向地測(cè)量了角膜緣和注射部位之間的距離，因?yàn)楫?dāng)測(cè)量裝置包括單個(gè)元件時(shí)有可能是這種切向的情況。當(dāng)組成測(cè)量部件的所有元件的末端沿角鞏膜緣對(duì)齊時(shí)，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定的距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。

更特別地，如圖8所示，具有眼接觸面的設(shè)備末端包括測(cè)量部件(80)，所述測(cè)量部件使得能夠在相對(duì)于角鞏膜緣一定距離處確定注射部位。如先前所述，在一個(gè)變型中，測(cè)量部件位于設(shè)備末端的一側(cè)。在另一變型中，不止一個(gè)測(cè)量部件位于設(shè)備末端的不止一側(cè)。在還有其它變型中，測(cè)量部件的末端可以是凸起的、彎曲的、等等，這防止了眼瞼滑過測(cè)量部件并與設(shè)備的分配元件(導(dǎo)管)進(jìn)行意外接觸。同樣在圖8中，分配元件(導(dǎo)管)示為完全隱蔽在設(shè)備末端之內(nèi)。

圖9提供了關(guān)于測(cè)量部件的另一變型的其它細(xì)節(jié)。在此設(shè)備末端包括環(huán)形的眼接觸面(90)和測(cè)量部件(91)，所述測(cè)量部件使得能夠在相對(duì)于角鞏膜緣一定距離處確定注射部位。設(shè)備末端的與眼表進(jìn)行接觸的外周具有例如環(huán)形的眼交接面，而分配元件(例如注射針)可隱藏在設(shè)備末端內(nèi)部并由其保護(hù)。在圖9中，測(cè)量部件(91)位于設(shè)備末端的一側(cè)(圖9A至圖9B)或設(shè)備末端的不止一側(cè)(圖9C)。由此，當(dāng)測(cè)量部件的末端緊鄰角鞏膜緣布置時(shí)，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。任何合適數(shù)量的測(cè)量部件可設(shè)置在設(shè)備末端上，例如附接至眼接觸面。當(dāng)采用多個(gè)測(cè)量部件時(shí)，它們可用任何合適的型式布置在眼接觸面周圍。例如，它們可呈圓形布置在眼接觸面周圍或在眼接觸面的一側(cè)。它們可繞眼表的周線相等或不等地間隔開。在其它變型中，測(cè)量部件可繞眼接觸面的周線對(duì)稱地間隔開或不對(duì)稱地間隔開。這些構(gòu)型可有利于允許注射器沿長(zhǎng)軸旋轉(zhuǎn)設(shè)備。

圖10A至圖C提供了測(cè)量部件的其它視圖，所述測(cè)量部件類似于圖9A至圖9C所示的測(cè)量部件。在圖10中，環(huán)形的眼接觸面(93)示為具有測(cè)量部件(93)，所述測(cè)量部件使得能夠在相對(duì)于角鞏膜緣(94)一定距離并垂直于角鞏膜緣(94)處確定注射部位。測(cè)量部件示為在設(shè)備末端的一側(cè)，或在另一變型中在設(shè)備末端的不止一側(cè)。再次地，測(cè)量部件可包括一個(gè)或多個(gè)元件。由不止一個(gè)元件組成測(cè)量部件可有利于確保垂直于角膜緣而非切向地測(cè)量了角膜緣和注射部位之間的距離，因?yàn)楫?dāng)測(cè)量部件包括單個(gè)元件時(shí)有可能是這種切向的情況。當(dāng)組成測(cè)量部件的所有元件的末端沿角鞏膜緣對(duì)齊時(shí)，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定的距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。

在圖11A至圖11D中也示出了不止一個(gè)測(cè)量部件。在此測(cè)量部件(95)示為從眼接觸面上的同一附接點(diǎn)(96)伸出。當(dāng)組成所述測(cè)量部件的所有元件的末端沿角鞏膜緣對(duì)齊時(shí)，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定的距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。

可選地，測(cè)量部件可構(gòu)造成一個(gè)或多個(gè)柔性測(cè)量條?？捎糜谥圃鞙y(cè)量條的柔性材料包括柔性聚合物，例如硅樹脂。如圖44A所示，測(cè)量條(800)可從設(shè)備末端(802)、通常從眼接觸面(804)的側(cè)邊伸出，從而可垂直于角膜緣地測(cè)量角膜緣和注射部位之間的距離?？刹捎枚ㄎ恢甘酒鞑考?806)以確保正確地使用測(cè)量條(800)。例如，如圖44B所示，當(dāng)定位指示器部件充分繃緊時(shí)，可確定測(cè)量條(800)正確定位(因而在測(cè)量條和設(shè)備殼體(808)之間形成了90度角)。相反，松弛的定位指示器部件(如圖44C所示)表明不正確的定位。定位指示器部件可以是繩索。在一個(gè)變型中，集成的設(shè)備包括至少三個(gè)測(cè)量條。在另一變型中，集成的設(shè)備包括至少四個(gè)測(cè)量條。當(dāng)采用多個(gè)測(cè)量條時(shí)，它們可構(gòu)造成以任何合適的方式圍繞集成設(shè)備的末端(等間距圍繞眼接觸面的周線、對(duì)稱或不對(duì)稱地圍繞眼接觸面的周線布置，等等)。例如，如圖44D所示，測(cè)量條可構(gòu)造成跨越所需的90度角(在最遠(yuǎn)的條之間為45度加45度)以允許控制桿的90度旋轉(zhuǎn)而無(wú)需使用者的手換位。

在某些變型中，測(cè)量部件可構(gòu)造成標(biāo)記末端元件(97)。如圖12所示，在其遠(yuǎn)端處(較靠近眼睛)的標(biāo)記末端元件(97)與眼表交接并在壓抵結(jié)膜表面時(shí)在其上留下可見的標(biāo)記(98)(例如圖13)。標(biāo)記末端使得能夠通過眼睛的相對(duì)于角鞏膜緣(99)安全的區(qū)域?qū)崿F(xiàn)眼內(nèi)注射，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間、眼睛的睫狀體的平坦部區(qū)域之上。標(biāo)記末端的直徑可在從約1mm至約8mm、或從約2mm至約5mm、或從約2.3mm至約2.4mm的范圍(例如圖12)。

導(dǎo)管

本文所述的眼內(nèi)藥物遞送設(shè)備可包括任何合適的導(dǎo)管(或分配元件)以便到達(dá)眼內(nèi)空間并將活性劑遞送至其中。導(dǎo)管可具有任何合適的構(gòu)型，但通常具有近端、遠(yuǎn)端、以及通過其延伸的內(nèi)腔。在其第一、未部署(部署前)狀態(tài)時(shí)，導(dǎo)管通常位于殼體之內(nèi)。在其第二、已部署狀態(tài)，即在致動(dòng)機(jī)構(gòu)致動(dòng)之后，典型地，導(dǎo)管、或其一部分將從殼體伸出?！敖恕币庵府?dāng)設(shè)備定位成抵靠眼表時(shí)最靠近使用者的手、且在靠近眼睛的末端對(duì)面的末端。

導(dǎo)管的遠(yuǎn)端通常構(gòu)造成尖銳的、斜削的、或以其它方式能夠刺穿眼表(例如鞏膜)。所采用的導(dǎo)管可以是任何合適的規(guī)格(gauge)，例如，約25個(gè)規(guī)格、約26個(gè)規(guī)格、約27個(gè)規(guī)格、約28個(gè)規(guī)格、約29個(gè)規(guī)格、約30個(gè)規(guī)格、約31個(gè)規(guī)格、約32個(gè)規(guī)格、約33個(gè)規(guī)格、約34個(gè)規(guī)格、約35個(gè)規(guī)格、約36個(gè)規(guī)格、約37個(gè)規(guī)格、約38個(gè)規(guī)格、或約39個(gè)規(guī)格。導(dǎo)管的壁也可具有任何合適的厚度。例如，除了常規(guī)壁厚(RW)之外，導(dǎo)管的壁厚可設(shè)計(jì)成薄壁(TW)、特/超薄壁(XTW/UTW)、或特特薄壁(XXTW)。這些名稱為相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。例如，導(dǎo)管可以是細(xì)規(guī)格的插管或針。在某些變型中，導(dǎo)管可具有約25至約39之間的規(guī)格。在其它變型中，導(dǎo)管可具有約27至約35之間的規(guī)格。在還有其它變型中，導(dǎo)管可具有約30至約33之間的規(guī)格。

導(dǎo)管可具有尖銳的、帶尖頭的末端(圖14B至圖14C和圖15A1至圖15A2)，而不是像在常規(guī)的針中的圓形末端(圖14A)。帶尖頭的針頭由橫向側(cè)表面形成，所述橫向側(cè)表面在其至末端的會(huì)集點(diǎn)處是直的，且在會(huì)集點(diǎn)處形成了斜坡角度(由針的斜面和軸形成)，所述斜坡角度可在約5度至約45度之間(圖14B)、約5度至約30度之間、約13度至約20度之間、或約10度至約23度之間(圖14C)的范圍。

尖銳、帶尖頭的針末端可使針刺穿纖維狀的、含纖維的鞏膜組織得以改進(jìn)，所述鞏膜組織是眼睛的主要結(jié)構(gòu)性覆蓋物并包含強(qiáng)膠原纖維網(wǎng)。因此，這種針尖可在其刺穿眼球壁期間形成較少的阻力并由此減少傳遞至眼內(nèi)結(jié)構(gòu)(例如視網(wǎng)膜和晶狀體)的沖擊力，轉(zhuǎn)而在眼內(nèi)注射過程期間導(dǎo)致較少的對(duì)眼內(nèi)結(jié)構(gòu)的損傷(相較于常規(guī)的針)。

此外，這種狹窄的斜坡角度可使得針能夠在其刺穿眼球壁(所述眼球壁的外層完全受感覺神經(jīng)纖維末梢支配，所述感覺神經(jīng)纖維末梢尤為密集地位于結(jié)膜和角膜中)時(shí)引起較少的感覺，相較于其它較不敏感的部位，當(dāng)涉及眼內(nèi)注射時(shí)，所述引起的感覺會(huì)是個(gè)問題。

狹窄的斜坡角度也可允許較長(zhǎng)的斜面長(zhǎng)度和較大的斜面開口以及因而在注射針的遠(yuǎn)端處較大的開口。當(dāng)具有這種構(gòu)型時(shí)，藥物注入眼腔中的力會(huì)降低，由此降低眼內(nèi)組織被有力的注射物質(zhì)流損傷的可能性，這在用常規(guī)的短斜面針時(shí)可能會(huì)發(fā)生。

在某些構(gòu)型中，導(dǎo)管是具有一個(gè)或多個(gè)平的表平面、以及一個(gè)或多個(gè)側(cè)切割面的注射針，如圖16和圖17所示。這種范例包括：具有由尖利的脊突分隔的多個(gè)表平面的針軸(圖16A至圖16C)，以及具有尖利的側(cè)切割面的針尖，所述側(cè)切割面位于針的斜面的任一側(cè)、距斜面約90度處(圖17)。導(dǎo)管也可以是雙斜面的，即具有兩個(gè)斜面，所述兩個(gè)斜面約180度地彼此面對(duì)并位于導(dǎo)管的兩側(cè)。導(dǎo)管也可以是有涂層的(例如涂有硅樹脂、PTFE、等等)以便于其刺穿眼球壁。

在其它變型中，導(dǎo)管可構(gòu)造成在至少一個(gè)方向上完全或部分地被展平，如沿圖18A的線A-A截取的圖18C的剖視圖所示。例如，導(dǎo)管可在前后方向上被展平(即從針的斜面?zhèn)认蚱鋵?duì)側(cè))。在一個(gè)變型中，針的外表面和內(nèi)表面都被展平并在剖面上呈現(xiàn)為橢圓形的。在另一變型中，針的內(nèi)表面是圓的并在剖面上呈現(xiàn)為環(huán)，而針的外表面被展平以使其能夠更輕松地刺穿眼球壁的含纖維的鞏膜或角膜組織。在另一變型中，針的不止一個(gè)外表平面被展平以使其能夠更輕松地刺穿含纖維的眼球壁，而所述針的內(nèi)部開口可以是任何形狀的，包括圓形或橢圓形。

如先前所述，在其第二、已部署狀態(tài)，導(dǎo)管或針伸出殼體。針的伸出殼體的部分可被稱為露出的針段。當(dāng)機(jī)構(gòu)致動(dòng)在致動(dòng)時(shí)，針從其第一、未部署狀態(tài)(部署前狀態(tài))(在所述狀態(tài)下其完全在設(shè)備的殼體內(nèi))變成其在殼體之外的第二、已部署構(gòu)型，在所述構(gòu)型下它露出一定長(zhǎng)度。該露出的長(zhǎng)度可在從約1mm至約25mm、從約2mm至約15mm、或從約3.5mm至約10mm的范圍。這些露出的針段可使得實(shí)現(xiàn)完全的眼內(nèi)穿刺，通過鞏膜、脈絡(luò)膜和睫狀體進(jìn)入玻璃體腔中，同時(shí)將眼內(nèi)損傷的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。在某些變型中，露出的針段在從約1mm至約5mm、或從約1mm至約4mm、或從約1mm至約3mm的范圍。在此露出的針段可使得實(shí)現(xiàn)完全的眼內(nèi)穿刺，通過角膜進(jìn)入前房中，同時(shí)將眼內(nèi)損傷的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

在某些變型中，設(shè)備可包括用于分配元件(11)(導(dǎo)管)的露出控制機(jī)構(gòu)(9)(圖19和圖20)。露出控制機(jī)構(gòu)(9)通常使得用戶能夠設(shè)定在分配元件部署期間分配元件露出的最大長(zhǎng)度。在一個(gè)變型中，露出控制機(jī)構(gòu)通過為針保護(hù)元件(13)提供后退止動(dòng)而起作用。在另一變型中，露出控制機(jī)構(gòu)(9)可以是帶有可撥標(biāo)尺的回轉(zhuǎn)環(huán)件?？赏ㄟ^毫米或毫米的一部分來調(diào)節(jié)針的露出，例如1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm，等等。在此設(shè)備可裝備有縮回機(jī)構(gòu)，所述縮回機(jī)構(gòu)控制針縮回至針保護(hù)元件中。這種針縮回機(jī)構(gòu)可以是彈簧致動(dòng)的(圖20)。

設(shè)備還可包括覆蓋并保護(hù)導(dǎo)管的可拆卸遠(yuǎn)端(朝向眼睛)元件(例如圖21中的前蓋(15))。在一個(gè)變型中，設(shè)備還可包括可拆卸近端(遠(yuǎn)離眼睛)元件(例如，圖21中的后蓋(19))，所述近端元件覆蓋并保護(hù)設(shè)備的近端部分，例如，所述設(shè)備包括裝填對(duì)接機(jī)構(gòu)(17)。

貯存器

貯存器通常容納于殼體內(nèi)部并可用任何合適的方式構(gòu)造，只要它能夠利用本文所述的致動(dòng)機(jī)構(gòu)將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。貯存器可容納任何用于眼內(nèi)空間，例如玻璃體內(nèi)空間的合適的藥物或配方、或藥物或配方的組合。應(yīng)理解，術(shù)語(yǔ)“藥”和“劑”在本文全文中是可交換地使用的。在一個(gè)變型中，藥物貯存器是無(wú)硅油的(不含硅油或其衍生物之一)且在內(nèi)部不被硅油、其衍生物或其改良物覆蓋或潤(rùn)滑，這確保了硅油不會(huì)進(jìn)入眼中而導(dǎo)致飛蚊癥或眼內(nèi)壓力升高。在另一變型中，藥物貯存器不含任何潤(rùn)滑劑或密封劑且在內(nèi)部不被任何潤(rùn)滑或密封物質(zhì)潤(rùn)滑，這確保了所述潤(rùn)滑或密封物質(zhì)不會(huì)進(jìn)入眼中而導(dǎo)致飛蚊癥或眼內(nèi)壓力升高。

在某些變型中，貯存器由一種材料制成，所述材料包括環(huán)烯系樹脂、環(huán)烯-乙烯共聚物(包括市售產(chǎn)品諸如環(huán)烯烴聚合物(ZEON公司，東京，日本)或Crystal烯烴聚合物(大協(xié)精工株式會(huì)社，東京，日本)以及APEL^TM環(huán)烯烴共聚物(COC)(三井化學(xué)株式會(huì)社，東京，日本))、環(huán)烯-乙烯共聚物、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯系樹脂、聚苯乙烯樹脂、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯樹脂、以及它們的組合。在一個(gè)變型中，采用環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物是有利的，所述環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物具有高透明度、高耐熱性、以及與藥理產(chǎn)品(例如蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、多肽、或包括抗體、受體或結(jié)合蛋白的嵌合分子)最少乃至沒有化學(xué)反應(yīng)。

范例性藥劑可選自諸如以下的類：消炎藥(例如類固醇類和非類固醇類)、抗感染藥(例如抗生素、抗真菌劑、抗寄生物劑、抗病毒藥物、以及消毒劑)、膽堿能拮抗劑和激動(dòng)劑、腎上腺素拮抗劑和激動(dòng)劑、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、用于白內(nèi)障預(yù)防和治療的藥劑、抗氧化劑、抗組胺劑、抗血小板劑、抗凝血?jiǎng)⒖寡▌?、抗疤痕劑、抗增殖劑、抗癌劑、補(bǔ)體抑制劑(例如，抗C5劑，包括抗C5a和抗C5b劑)、維生素(例如，維生素B和其衍生物、維生素A、depaxapenthenol、以及視黃酸)、生長(zhǎng)因子、用于抑制生長(zhǎng)因子的藥劑、基因治療載體、化療藥劑、蛋白激酶抑制劑、絡(luò)氨酸激酶抑制劑、PEGF(色素上皮生長(zhǎng)因子)、小分子干擾RNA、其類似物、衍生物、配合物、和其改良物、以及它們的組合。

可單獨(dú)或作為組合藥物療法的一部分使用的藥物的非限制性、具體范例包括Lucentis^TM(雷珠單抗)、Avastin^TM(貝伐單抗)、Macugen^TM(培加尼布)、類固醇，例如，地塞米松、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍、曲安奈德、以及氟輕松，紫杉醇類藥物、整合或抗整合劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑(阿柏西普)、乙酸阿奈可他(Retaane)、以及莫司族化合物。莫司族化合物的成員的非限制性范例包括西羅莫司(雷帕霉素)和它的水溶性類似物SDZ-RAD、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、和佐他莫司、以及它們的類似物，衍生物，配合物，鹽類、和改良物、以及它們的組合。

貯存器中也可包括局部麻醉劑。例如，可采用利多卡因、丙美卡因，普魯卡因，丁卡因，β-卡因，苯佐卡因，(局部麻醉劑的低熔混合物)、以及它們的組合。

本文所述的貯存器和設(shè)備適于非常小量的溶液、懸浮液、凝膠或半固體物質(zhì)的眼內(nèi)給藥。例如，可遞送約1μl至約200μl之間、或約10μl至約150μl之間、或約20μl至約100μl之間的量。為此，設(shè)備通常具有非常小的“死角”，所述死角使得實(shí)現(xiàn)非常小量的眼內(nèi)給藥。

設(shè)備貯存器可在制造過程期間預(yù)裝填或在眼內(nèi)注射之前手動(dòng)裝填，如下文進(jìn)一步所述。

藥物裝填器

當(dāng)在眼內(nèi)注射之前要將藥物或配方裝填入設(shè)備的貯存器時(shí)，可采用裝填元件。裝填元件可以可拆卸地附接至殼體的遠(yuǎn)端。例如，裝填元件可充當(dāng)裝填對(duì)接件，所述裝填對(duì)接件在數(shù)量上控制待裝填至設(shè)備中的液體、半液體、凝膠、或懸浮液藥物的體積。例如，裝填元件可包括撥盤機(jī)構(gòu)(21)(圖21和圖22)，所述撥盤機(jī)構(gòu)允許操作者預(yù)設(shè)特定的待裝填至設(shè)備中的藥物的體積?？捎蓮募s0.01μl至約100μl、或從約0.1μl至約10μl范圍的精度進(jìn)行裝填。這種裝填元件可允許以特定的體積為設(shè)備貯存器裝填液體、半液體、凝膠或懸浮液藥物，所述特定的體積等于或少于藥物儲(chǔ)存容器的體積，這允許無(wú)空氣地將藥物裝填至設(shè)備中。這是有利的，因?yàn)樽⑷胙壑械目諝鈺?huì)導(dǎo)致患者感覺見到“漂浮物”，這特別在駕駛或其它類似活動(dòng)時(shí)會(huì)使患者不適和分心。

如圖22所示，藥物裝填機(jī)構(gòu)(23)包括寬大的基部元件(25)，所述基部元件用于貯存器(27)通過其遠(yuǎn)(較遠(yuǎn)離眼睛)端(29)的直立裝填。同樣示出的是范例性前蓋(31)和后蓋(33)，以及用于設(shè)定裝填和/或注射體積的可撥控制機(jī)構(gòu)(21)。在其它變型中，設(shè)備包括諸如裝填對(duì)接件(35A)的裝填機(jī)構(gòu)，其中對(duì)接件(35A)與藥物儲(chǔ)存容器(例如本領(lǐng)域人員已知的小瓶)交接(圖25A至圖25B)并刺穿瓶塞以接觸到小瓶?jī)?nèi)容納的藥物從而可將藥物裝填入設(shè)備貯存器。在圖25A至圖25B中，對(duì)接機(jī)構(gòu)位于懸垂位置，從而使藥瓶(37)直接定位于對(duì)接件上方，從而使藥物在重力方向上從小瓶向下移動(dòng)。

在一個(gè)變型中，對(duì)接機(jī)構(gòu)包括針或尖銳的插管，所述針或尖銳的插管在其基部具有開口或窗孔(39)。當(dāng)處于所希望的裝填位置同時(shí)裝填對(duì)接件穿刺至藥瓶中時(shí)，所述開口或窗孔定位成緊鄰瓶塞的內(nèi)部面，這轉(zhuǎn)而實(shí)現(xiàn)了無(wú)空氣地將藥物裝填至設(shè)備中以及將藥物從儲(chǔ)存容器完全移走。無(wú)空氣的藥物裝填會(huì)是有利的，因?yàn)樗煞乐够颊咭姷叫〉难蹆?nèi)氣泡或“懸浮物”。考慮到典型地使用小的藥量和昂貴的藥物，完全地移走藥物也是有利的。

在其它變型中，例如，當(dāng)設(shè)備具有平的側(cè)表面(圖24A至圖24D)或平的前或后表面(圖22)時(shí)，裝填機(jī)構(gòu)包括裝填對(duì)接件，所述裝填對(duì)接件位于距該平的表面180度處。這致使裝填對(duì)接件直指向上，使其能夠穿刺至處于懸垂位置的藥物容器中，這轉(zhuǎn)而使實(shí)現(xiàn)了無(wú)空氣地將藥物遞送至設(shè)備中，以及將藥物從儲(chǔ)存容器完全移走并將其裝填入所述設(shè)備而不會(huì)在儲(chǔ)存容器中有藥物遺留及損失。

在其它變型中，如圖33A至圖33B所示，可在針組件(125)的遠(yuǎn)端處設(shè)置通入口(144)，所述通入口允許來自儲(chǔ)存容器(146)的藥物被裝填至貯存器(122)中。通入口(144)可布置在針組件(125)或殼體(102)上的任何合適位置。例如，如果需要的話，通入口可布置在殼體的前壁或甚至眼接觸面(未示出)中從而使藥物裝填從設(shè)備的前部進(jìn)行。通入口(144)可由這種材料制成：所述材料允許被尖銳的導(dǎo)管可密封地穿刺，例如硅樹脂。還可例如在眼接觸面(108)中設(shè)置一個(gè)或多個(gè)膜(148)以密封住殼體的內(nèi)部隔間阻止空氣泄漏和/或外部細(xì)菌污染。在殼體的壁(102)中也可包括一個(gè)或多個(gè)小的孔隙(150)以有助于控制空氣從殼體(102)流出?？紫?150)的數(shù)量和直徑可以是有變化的以控制(針組件以及)針部署的速率。

在某些變型中，例如，當(dāng)采用氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)時(shí)，可由藥物裝填活塞控制藥物裝填。例如，如圖38所示，設(shè)備(400)可包括藥物裝填活塞(402)，所述藥物裝填活塞具有近端(404)和遠(yuǎn)端(406)。遠(yuǎn)端(406)適于包括帶螺紋部分(408)。由此，在藥物從容器(410)通過轉(zhuǎn)接頭(412)和通入口(414)的裝填期間，可旋轉(zhuǎn)和縮回藥物裝填活塞(402)以在貯存器(416)內(nèi)形成負(fù)壓。該負(fù)壓轉(zhuǎn)而吸取藥物通過針(418)并進(jìn)入貯存器(416)。在設(shè)備的遠(yuǎn)端也可設(shè)置接收器(420)以便在轉(zhuǎn)送入貯存器之前容納最初裝填的藥物。

致動(dòng)機(jī)構(gòu)

本文所述的設(shè)備通常包括在殼體內(nèi)的致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)部署來自殼體的導(dǎo)管并使得實(shí)現(xiàn)將藥物從設(shè)備遞送至眼內(nèi)空間中。在其它變型中，導(dǎo)管由容納在單獨(dú)的管筒中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)部署，所述單獨(dú)的管筒可例如利用卡扣配合或其它互鎖元件可拆卸地附接至設(shè)備殼體。致動(dòng)機(jī)構(gòu)可具有任何合適的構(gòu)型，只要其能夠精確、無(wú)創(chuàng)傷、以及受控地將藥物遞送至眼內(nèi)空間中。例如，致動(dòng)機(jī)構(gòu)可經(jīng)由眼內(nèi)注射將藥物或配方遞送至眼中，所述眼內(nèi)注射的速率在從約1μl/秒至約1ml/秒、從約5μl/秒至約200μl/秒、或從約10μl/秒至約100μl/秒的范圍。致動(dòng)機(jī)構(gòu)通常可提供針部署的力，所述力足夠強(qiáng)以穿刺包括結(jié)膜、鞏膜以及睫狀體平坦部區(qū)域的眼球壁，但小于由于高速?zèng)_擊而導(dǎo)致?lián)p傷眼內(nèi)結(jié)構(gòu)的力。該力取決于若干個(gè)物理因素，包括但不限于：所采用的針的規(guī)格、在針尖和眼球壁之間的接觸點(diǎn)處的針部署的速度/速率，所述速度/速率轉(zhuǎn)而決定沖擊力?？捎芍聞?dòng)機(jī)構(gòu)產(chǎn)生的力的范例性范圍為約0.1N(牛頓)至約1.0N(牛頓)。針部署的速度也可在約0.05秒至約5秒之間的范圍。

在某些范例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)是單彈簧機(jī)構(gòu)。在其它變型中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)是雙彈簧機(jī)構(gòu)。在其它變型中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)是氣動(dòng)的，例如采用負(fù)壓(例如真空)、或正壓驅(qū)動(dòng)的機(jī)構(gòu)。在其它變型中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)是磁或電驅(qū)動(dòng)的，例如由壓電或磁軌機(jī)構(gòu)驅(qū)動(dòng)。這些類型的致動(dòng)機(jī)構(gòu)可構(gòu)造成允許獨(dú)立控制藥物注射的速率和力(例如由雙彈簧變型中的第一彈簧元件控制)、以及分配元件部署的速率和力(例如由雙彈簧變型中的第二彈簧元件控制)。范例性雙彈簧機(jī)構(gòu)示于圖26和圖27。

圖28還示出了帶有雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)的范例性集成眼內(nèi)藥物遞送設(shè)備。在圖28中，設(shè)備(100)包括具有近端(104)和遠(yuǎn)端(106)的殼體(102)。眼接觸面(108)附接至遠(yuǎn)端(106)。測(cè)量部件(110)附接至眼接觸面(108)的一側(cè)。如下文進(jìn)一步所述，可操作地結(jié)合至殼體(102)的觸發(fā)器(112)與致動(dòng)機(jī)構(gòu)的第一彈簧(114)和第二彈簧(116)合作以部署銷(118)通過殼體(102)中的開口(120)，以由此從貯存器(122)遞送藥物。在圖29中更好地示出了第一彈簧(114)、第二彈簧(116)、銷(118)、開口(120)、以及貯存器(122)。同樣在圖29中，導(dǎo)管(例如針(124))示為在殼體中處于其第一未部署狀態(tài)。針(124)構(gòu)造成組件(125)的一部分，從而使組件的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致針(124)的對(duì)應(yīng)運(yùn)動(dòng)。止動(dòng)件(115)設(shè)置在組件(125)的近端(127)，所述止動(dòng)件連接至第一彈簧(114)的遠(yuǎn)端和第二彈簧(116)的近端。彈簧以及設(shè)備的其它部件可經(jīng)由醫(yī)用級(jí)粘合劑、摩擦或卡扣配合而連接。

在圖30中，第二彈簧(116)通過在柱塞(132)的隔間(134)中的摩擦配合而可操作地連接至柱塞(132)。在致動(dòng)前狀態(tài)，如圖29所示，柱塞(132)和第二彈簧(116)由銷(118)保持在適當(dāng)位置。銷(118)在柱塞凹槽(138)處可移動(dòng)地與柱塞(132)結(jié)合，并經(jīng)由與柱塞凹槽(138)以及殼體(102)的摩擦配合將柱塞(132)鎖定在適當(dāng)位置。

通過致動(dòng)觸發(fā)器而將致動(dòng)機(jī)構(gòu)的第一彈簧(114)致動(dòng)使針(124)部署至眼內(nèi)空間中，也就是說，它將針(124)從其第一未部署狀態(tài)(圖29)移至其第二已部署狀態(tài)(圖30)。參考圖30和圖31A至圖31C，通過由例如一個(gè)或兩個(gè)手指壓下觸發(fā)器(112)而發(fā)生第一彈簧(114)的致動(dòng)，所述手指也壓下按鈕(126)。如圖31A和圖31B所示，按鈕(126)構(gòu)造有按鈕槽(128)，所述按鈕槽允許按鈕(126)與殼體(102)中的通道(130)對(duì)齊。一旦與通道(130)對(duì)齊，按鈕(126)可沿通道(130)滑動(dòng)前進(jìn)。可由使用者手動(dòng)控制、由彈簧張力自動(dòng)控制、或兩者組合地控制沿通道(130)移動(dòng)的速率。按鈕(126)的這種運(yùn)動(dòng)允許第一彈簧(114)擴(kuò)張抵住止動(dòng)件(115)，從而可部署針組件(125)和針(124)。殼體內(nèi)的通道可具有任何合適的構(gòu)型。例如，如圖31C所示，通道(130)可以是殼體內(nèi)的螺旋切口以允許針在前行時(shí)的旋轉(zhuǎn)或螺旋型運(yùn)動(dòng)，這可便于針刺穿眼球壁。

典型地，第一彈簧(114)的致動(dòng)會(huì)導(dǎo)致第二彈簧(116)的致動(dòng)以將藥物遞送出設(shè)備并進(jìn)入眼內(nèi)空間中。例如，如圖30所示，第一彈簧(114)抵住止動(dòng)件(115)(所述止動(dòng)件也連接至第二彈簧(116)的近端)的張力起到擴(kuò)張第二彈簧(116)的作用，從而使組件(125)在殼體(102)內(nèi)前行。如圖32A至圖32C所示，當(dāng)可移動(dòng)地與柱塞(132)結(jié)合的銷(118)到達(dá)開口(120)時(shí)，它們通過開口(120)被部署出去。銷(118)從設(shè)備排出、隨后允許第二彈簧(116)抵住柱塞(132)自由膨脹，以由此將位于貯存器(122)的藥物推出設(shè)備。開口(120)可由膜或密封(140)覆蓋，所述膜或密封可由銷(118)刺穿以給出已遞送藥物的視覺提示。

也可采用如圖41A至圖41B所示的雙彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)。參考圖41A，集成設(shè)備(600)包括致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)包括第一彈簧(602)和第二彈簧(604)。在使用中，當(dāng)壓下觸發(fā)器(606)(例如杠桿)，第一彈簧(602)被釋放以在箭頭方向上推動(dòng)軸(608)，這轉(zhuǎn)而將針(610)推出設(shè)備(600)的末端。軸(608)的持續(xù)前行推動(dòng)了注射套管(612)和頂部密封(614)，從而可通過針(610)遞送貯存器(616)內(nèi)的藥物。參考圖41B，一旦已注射藥物，短突部(618)可移動(dòng)地結(jié)合殼體開口(620)以由此釋放第二彈簧(604)，這隨后將軸(608)向后移動(dòng)以縮回針(610)(未示出)。

在某些變型中，采用了單彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)，如圖36和圖37所示。當(dāng)采用單個(gè)彈簧時(shí)，除了免去了第二彈簧之外，致動(dòng)機(jī)構(gòu)構(gòu)造成非常類似于上文所述的雙彈簧機(jī)構(gòu)。因此，在其致動(dòng)前狀態(tài)下，如圖36所示，帶有單個(gè)彈簧(302)的設(shè)備(300)可通過由例如一個(gè)或兩個(gè)手指壓下觸發(fā)器(304)而致動(dòng)單個(gè)彈簧(302)，所述手指也壓下按鈕(306)。按鈕306構(gòu)造有按鈕槽(308)，所述按鈕槽允許按鈕(306)與殼體(310)內(nèi)的通道(未示出)對(duì)齊。一旦與通道對(duì)齊，按鈕(306)可沿通道滑動(dòng)前行。按鈕(306)的這種運(yùn)動(dòng)允許彈簧(302)抵住柱塞(312)膨脹，從而可部署針組件(314)和針(316)。當(dāng)可移動(dòng)地結(jié)合柱塞(312)的銷(318)到達(dá)殼體(310)中的開口(320)時(shí)，它們通過開口(320)被部署出去。銷(318)從設(shè)備排出、隨后允許彈簧(302)抵住柱塞(312)進(jìn)一步膨脹，以由此將位于貯存器(322)的藥物推出設(shè)備。盡管在此未示出，但開口(320)可由膜或密封覆蓋，所述膜或密封可由銷(318)刺穿以給出已遞送藥物的視覺提示。

也可采用氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)。在一個(gè)變型中，如圖34和圖35A及圖35B所示，氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)以對(duì)單彈簧和雙彈簧機(jī)構(gòu)所述的相同方式包括柱塞、銷、以及殼體開口。但是，利用了活塞來滑動(dòng)推進(jìn)殼體內(nèi)的針組件，而不是利用彈簧來部署針組件和柱塞。例如，在圖34中，帶有氣動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)(200)的設(shè)備包括活塞(202)和觸發(fā)器(204)?；钊?202)用于將空氣壓縮至設(shè)備(202)的殼體(206)中。如果需要的話，可由刻度盤或其它機(jī)構(gòu)(未示出)來控制活塞打入設(shè)備內(nèi)的壓縮空氣的量。殼體的近端也可構(gòu)造成例如具有凸緣、褶皺、或其它封堵結(jié)構(gòu)，所述封堵結(jié)構(gòu)允許活塞(202)進(jìn)入殼體但不能從殼體出來的直線運(yùn)動(dòng)。當(dāng)壓下觸發(fā)器(208)時(shí)，一對(duì)鎖止銷(210)也被壓下以由此允許由活塞(202)形成的壓縮空氣向前推動(dòng)針組件(212)。針組件(212)的這種前行將針(214)部署成從設(shè)備出來(圖35B)。如先前所述，也設(shè)置了銷(216)，所述銷類似于上文中將柱塞(218)鎖定在適當(dāng)位置的銷。當(dāng)它們由于針組件(212)的向前運(yùn)動(dòng)而從殼體(206)中的開口(220)被排出設(shè)備時(shí)，壓縮空氣進(jìn)一步向前移動(dòng)柱塞(218)以由此推動(dòng)位于貯存器(222)中的藥物從設(shè)備出來。還可包括旋轉(zhuǎn)銷(224)，所述旋轉(zhuǎn)銷在由滑動(dòng)的針組件(212)釋放時(shí)允許針組件(212)相對(duì)于殼體(206)旋轉(zhuǎn)。

如前文所述，觸發(fā)器可連結(jié)至殼體并構(gòu)造成將致動(dòng)機(jī)構(gòu)致動(dòng)。在一個(gè)變型中，觸發(fā)器位于設(shè)備殼體的一側(cè)、靠近眼交接面處的設(shè)備末端(例如觸發(fā)器和設(shè)備末端之間的距離可在5mm至50mm之間、10mm至25mm之間、或15mm至20mm之間的范圍)，從而使觸發(fā)器可由指尖致動(dòng)而同時(shí)設(shè)備由同一只手上的手指定位于希望的眼表部位。在另一變型中，觸發(fā)器位于設(shè)備殼體的與測(cè)量部件成90度的一側(cè)，從而當(dāng)眼接觸面垂直于角膜緣地放置在眼表時(shí)，可由將設(shè)備定位在眼表上的同一只手的第二或第三個(gè)手指的指尖來致動(dòng)觸發(fā)器。

設(shè)備的某些變型可包括控制桿以便發(fā)起柱塞運(yùn)動(dòng)。在這些情況下，控制桿可用機(jī)械方式致動(dòng)柱塞，例如由彈簧致動(dòng)，類似于上文所述。在其它變型中，可通過機(jī)械和手動(dòng)特征件的組合來發(fā)生柱塞的致動(dòng)。例如，可由施加至控制桿上的手動(dòng)力來輔助發(fā)起柱塞運(yùn)動(dòng)，同時(shí)也采用了用于產(chǎn)生機(jī)械力的彈簧致動(dòng)機(jī)構(gòu)以使柱塞在設(shè)備筒體內(nèi)向前移動(dòng)以注射藥物。在控制桿連接至柱塞的情況下，柱塞運(yùn)動(dòng)的開始和藥物注射是由手動(dòng)部件控制的，而流體注射的速率是由機(jī)械力控制的。由于手動(dòng)力與同向的機(jī)械力組合，在此可向柱塞施加減小的手動(dòng)力，由此便于定位在眼表上精確注射部位處的設(shè)備的穩(wěn)定。

控制桿可布置在距設(shè)備的與眼表交接的末端10mm至50mm之間處，或距設(shè)備末端20mm至40mm之間處。以這種方式布置控制桿可使得能夠用一只手無(wú)創(chuàng)傷和精確地操作設(shè)備。

如圖43A至43D所示，范例性集成設(shè)備(700)包括殼體(702)、可在其上滑動(dòng)的動(dòng)態(tài)套管(704)、眼接觸面(706)、柱塞(708)、以及用于手動(dòng)致動(dòng)柱塞(708)以通過針(712)注射藥物的控制桿(710)。圖43B示出了圖43A所示的眼接觸面(706)、動(dòng)態(tài)套管(704)、柱塞(708)、以及針(712)的放大圖。在使用中，當(dāng)將眼接觸面(706)放置在眼睛上之后，所施加的壓力可自動(dòng)使動(dòng)態(tài)套管(704)滑回(在箭頭方向上)以露出針并允許針刺穿眼球壁。隨后可以可滑動(dòng)地手動(dòng)推進(jìn)控制桿(710)(在圖43C所示的箭頭方向上)以推進(jìn)柱塞(708)。當(dāng)通過針(712)注射藥物完成，可以可滑動(dòng)地手動(dòng)推進(jìn)動(dòng)態(tài)套管(704)以蓋住針，如圖43D所示。

可由精細(xì)移動(dòng)控制機(jī)構(gòu)(也被稱為移動(dòng)控制機(jī)構(gòu))來手動(dòng)使動(dòng)態(tài)套管可滑動(dòng)地前行或縮回。在這些情況下，動(dòng)態(tài)套管可包括高附著摩擦表面，所述表面位于套管的外表面上，并可用指尖輔助套管的運(yùn)動(dòng)。在一個(gè)變型中，高附著摩擦表面可以是有刻痕的或包含具有鋸齒圖案的標(biāo)記。在其它變型中，如圖45A所示，平臺(tái)或墊子(例如指尖墊)(900)可附接至套管(902)的外表面以幫助手動(dòng)推進(jìn)或縮回套管。平臺(tái)或墊子也可包括高附著摩擦表面(904)，所述表面的立體圖、側(cè)視圖以及俯視圖分別示于圖45B、圖45C、以及圖45D。典型地，平臺(tái)或墊子(900)包括基部(912)以便附接至套管(902)?；?912)可以是任何合適的構(gòu)型。例如，平臺(tái)或墊子的基部可構(gòu)造成圓柱形(圖45H)或具有收窄部分(直徑較小的部分)，例如啞鈴或蘋果核形(圖45I)。

本文所述設(shè)備的某些變型包括具有回縮狹槽或通道的抓握件，所述回縮狹槽或通道與動(dòng)態(tài)阻擋部件共同作用以將藥物注射至眼中。參考圖45A，抓握件(906)可以是在套管(902)的近端(912)處連結(jié)(通常固接)至設(shè)備殼體(908)的部件。抓握件(906)可構(gòu)造成在其壁中包括回縮狹槽(910)。在使用時(shí)，當(dāng)套管(902)縮回，如在圖45J中由箭頭方向所示，墊子或平臺(tái)的基部(912)移入狹槽(910)。回縮狹槽(910)可構(gòu)造成寬度一致的通道(圖45F)或具有鎖眼型構(gòu)型的通道，例如在狹槽的近端或遠(yuǎn)端具有收窄部分(圖45G)或放大部分(圖45E)?；乜s狹槽可例如在到達(dá)回縮的終點(diǎn)時(shí)提供感覺反饋。平臺(tái)或墊子的基部的構(gòu)型可選擇成使其提供與狹槽的摩擦配合。例如，當(dāng)狹槽具有收窄部分時(shí)，基部可同樣具有收窄部分。

當(dāng)采用抓握件時(shí)，設(shè)備還可包括鎖止機(jī)構(gòu)。在一個(gè)變型中，當(dāng)?shù)竭_(dá)套管回縮和針露出/部署的終點(diǎn)時(shí)，套管狹槽的寬部與抓握件狹槽的寬部以及殼體內(nèi)的開口和柱塞軸內(nèi)的開口對(duì)齊，這允許平臺(tái)基部插入柱塞軸以將其相對(duì)于平臺(tái)鎖定，所述平臺(tái)變成了用于手動(dòng)注射藥物的致動(dòng)桿?；康恼窟M(jìn)入套管狹槽的窄部，這使平臺(tái)相對(duì)于套管解鎖，允許其移向設(shè)備末端。在另一變型中，當(dāng)平臺(tái)基部到達(dá)回縮狹槽的終點(diǎn)時(shí)，其可被壓入柱塞軸中的開口并變成鎖止銷以連接平臺(tái)和柱塞。當(dāng)其被壓下時(shí)，其窄部進(jìn)入套管中的鎖眼形狹槽，并變得可在狹槽內(nèi)移動(dòng)并移向套管末端(將平臺(tái)基部和套管解鎖)。

當(dāng)使用者希望控制由設(shè)備末端施加在眼表上的壓力量以在其眼內(nèi)穿刺期間部署針時(shí)，移動(dòng)控制機(jī)構(gòu)是有利的。有了移動(dòng)控制機(jī)構(gòu)，使用者可利用指尖來減少或增加調(diào)節(jié)套管運(yùn)動(dòng)和針的露出的反作用力。

例如，若使用者將拉力施加至所述高附著摩擦表面上時(shí)(即將套管的高附著摩擦表面拉離設(shè)備末端)，這種運(yùn)動(dòng)可便于針露出并減少施加至眼球壁以使套管滑回并露出針?biāo)璧膲毫Φ牧?低至0牛頓)。在另一變型中，若使用者施加推力(即將套管的高附著摩擦表面推向設(shè)備末端)，這種運(yùn)動(dòng)可阻礙和阻止針露出，這可允許設(shè)備末端在套管運(yùn)動(dòng)和針露出的開始之前將增加的壓力施加至眼球壁。

在使用時(shí)，可用第二或第三個(gè)手指滑動(dòng)平臺(tái)或墊子。再次地，這允許注射者手動(dòng)調(diào)整套管的阻力和沿設(shè)備末端的運(yùn)動(dòng)。例如，通過用指尖向前推動(dòng)墊子并由此推動(dòng)套管，注射者在過程的開始時(shí)(即設(shè)備末端被定位在眼表上時(shí))提供了某些阻力(而針需要保持完全被蓋住)。隨后注射者將從套管墊松開他/她的指尖以實(shí)現(xiàn)針的部署和其經(jīng)鞏膜穿刺。設(shè)備的某些變型還可在套管路徑的終點(diǎn)處包括臺(tái)階或環(huán)形脊突，從而在套管被回拉經(jīng)過該臺(tái)階之后，它將自動(dòng)觸發(fā)彈簧致動(dòng)的柱塞運(yùn)動(dòng)。指尖墊可用于在針部署結(jié)束時(shí)拉回套管經(jīng)過所述臺(tái)階以致動(dòng)柱塞運(yùn)動(dòng)和藥物注射。

當(dāng)采用平臺(tái)或墊子時(shí)，可使在套管開始移動(dòng)以露出針之前設(shè)備施加在眼球上的壓力的量減少，并由此允許根據(jù)不同患者定制所施加壓力的量。

另一方面，動(dòng)態(tài)套管可在針刺穿眼球壁時(shí)提供步進(jìn)式的針露出從而使針在眼表處遇到最大阻力時(shí)露出1mm或更少。在此針的其余部分位于套管內(nèi)部，而至少其最遠(yuǎn)的未露出點(diǎn)或較長(zhǎng)的段遮護(hù)在狹窄的退出孔口或孔道中。這種套管設(shè)計(jì)相較于具有長(zhǎng)的外露針的常規(guī)注射器可將針彎曲的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。這種設(shè)計(jì)可使得能夠利用較小規(guī)格的針而不會(huì)增加其在穿刺眼球壁時(shí)彎曲的風(fēng)險(xiǎn)。較小的針規(guī)格可在其眼內(nèi)穿刺期間使其更舒適和更少創(chuàng)傷。

II.方法

本文也描述了利用集成的眼內(nèi)藥物遞送設(shè)備的方法。一般而言，方法包括以下步驟：將設(shè)備的眼接觸面定位在眼表上，利用眼接觸面在目標(biāo)注射部位處將壓力施加于眼表，并通過將致動(dòng)機(jī)構(gòu)致動(dòng)而將活性劑從設(shè)備的貯存器遞送至眼中。典型地，定位、施力、以及遞送的步驟是由一只手完成。

利用眼接觸面將壓力施加于眼表也可用于產(chǎn)生眼內(nèi)壓力，所述壓力在15mm Hg至120mm Hg之間、20mm Hg至90mm Hg之間、或25mm Hg至60mm Hg之間的范圍。如先前所述，在分配元件(導(dǎo)管)的部署之前產(chǎn)生眼內(nèi)壓力可降低鞏膜柔韌性，這轉(zhuǎn)而可便于導(dǎo)管刺穿鞏膜，減少在注射過程期間眼表上的任何不舒適的感覺，和/或防止設(shè)備的后沖?？衫脺p壓閥、壓力傳感器、蓄壓器、壓力傳感器、或部件來手動(dòng)或自動(dòng)地產(chǎn)生或維持眼內(nèi)壓力控制，所述部件例如為如先前所述的具有鎖止機(jī)構(gòu)的可滑動(dòng)蓋帽和/或脊突。

根據(jù)所述方法利用設(shè)備可降低針刺穿眼球壁的各層(例如富含疼痛神經(jīng)末梢的結(jié)膜)伴隨的疼痛?？赏ㄟ^在針注射之前和/或期間在結(jié)膜和眼球壁的注射部位上施加機(jī)械壓力而在眼內(nèi)注射過程期間提供在注射部位處的麻醉效果。向眼球壁施加機(jī)械壓力也可暫時(shí)增加眼內(nèi)壓力并增加眼球壁的堅(jiān)實(shí)度(并增加其彈性)，由此便于針刺穿鞏膜。此外，向眼球壁施加機(jī)械壓力可移置眼睛內(nèi)部的眼內(nèi)流體以形成潛在的空間以供由設(shè)備注射藥物。

設(shè)備可用于治療任何合適的眼部狀況。范例性眼部狀況包括但不限于：任何類型的視網(wǎng)膜或黃斑水腫以及與視網(wǎng)膜或黃斑水腫相關(guān)的疾病，例如，年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫、以及術(shù)后黃斑水腫；視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病，例如CRVO(中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞)、BRVO(分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞)、CRAO(中央視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞)、BRAO(分支視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞)、以及ROP(早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變)、新生血管性青光眼；葡萄膜炎、中心漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變；以及糖尿病性視網(wǎng)膜病變。

當(dāng)采用地塞米松磷酸鈉溶液來治療眼部狀況時(shí)，可由每一單個(gè)注射設(shè)備給藥至眼中的地塞米松磷酸鈉的劑量可在約0.05mg至約5.0mg之間、約0.1mg至約2.0mg之間、或約0.4mg至約1.2mg之間的范圍。

在某些變型中，在將設(shè)備放置在眼上之前將局部麻醉劑敷用于眼表上?？刹捎萌魏魏线m的局部麻醉劑。范例性局部麻醉劑包括但不限于：利多卡因、丙美卡因，普魯卡因、丁卡因、β-卡因、苯佐卡因、布比卡因、(局部麻醉劑的低熔混合物)、以及它們的組合。在一個(gè)變型中，局部麻醉劑包括利多卡因。當(dāng)采用利多卡因時(shí)，可在這樣的濃度范圍內(nèi)提供：從約1％至約10％、從約1.5％至約7％、或從約2％至約5％。在另一變型中，局部麻醉劑與苯腎上腺素或加強(qiáng)和/或延長(zhǎng)藥物配方的麻醉效果的另一藥劑混合?？捎扇魏魏线m的形式提供局部麻醉劑。例如，其可作為溶液、凝膠、軟膏等提供。

也可在將設(shè)備放置在眼睛上之前將消毒劑敷用在眼表上。合適的消毒劑的范例包括但不限于：碘酒、聚維酮碘氯己定、皂素、抗生素、鹽和其衍生物、以及它們的組合。消毒劑可以或可以不與局部麻醉劑組合敷用。當(dāng)消毒劑包括聚維酮碘時(shí)，聚維酮碘的濃度可在從約1％至約10％、從約2.5％至約7.5％、或從約4％至約6％的范圍。

在藥物遞送過程期間，本文所述的設(shè)備可構(gòu)造成使得注射針以垂直于眼球壁(鞏膜)的直角進(jìn)入眼睛。在其它情況下，設(shè)備可構(gòu)造成使得注射針平行于虹膜平面地通過角膜進(jìn)入眼睛的前房。

III.系統(tǒng)和成套用具

本文還描述了包括眼內(nèi)藥物遞送設(shè)備的系統(tǒng)和成套用具。成套用具可包括一個(gè)或多個(gè)集成的藥物遞送設(shè)備。這種設(shè)備可預(yù)裝填有活性劑。當(dāng)包括多個(gè)預(yù)裝填的設(shè)備時(shí)，它們可分別包裝并容納有相同的活性劑或不同的活性劑，并容納有相同劑量或不同劑量的活性劑。

系統(tǒng)和成套用具還可包括一個(gè)或多個(gè)分別包裝的待手動(dòng)裝填的設(shè)備。若設(shè)備是待使用之前手動(dòng)裝填的，則可將一份或多份分別包裝的活性劑組合至成套用具中。類似于預(yù)裝填的設(shè)備系統(tǒng)或成套用具，在此處的系統(tǒng)和成套用具中的分別包裝的活性劑可以是相同或不同的，且由每一分別包裝的活性劑提供的劑量可以是相同或不同的。

當(dāng)然，系統(tǒng)和成套用具可包括預(yù)裝填設(shè)備、用于手動(dòng)裝填的設(shè)備、以及活性劑的任何組合。還應(yīng)理解，還可包括設(shè)備的使用說明。在某些變型中，一個(gè)或多個(gè)分別包裝的測(cè)量部件可設(shè)置于系統(tǒng)和成套用具中以供可拆卸地附接至設(shè)備。還可包括局部麻醉劑和/或消毒劑。

IV.范例

以下范例用于更完整地描述使用上文所述的眼內(nèi)注射設(shè)備的方法。應(yīng)理解，該范例不以任何方式用于限制本發(fā)明的范圍，而是出于說明的目的而提出的。

范例1：由動(dòng)態(tài)套管產(chǎn)生的阻力

將包括30個(gè)規(guī)格的針的眼內(nèi)注射設(shè)備固定至Imada拉伸試驗(yàn)床并以10mm/分鐘的速率抵靠Imada 10N測(cè)力計(jì)地移動(dòng)，所述針由動(dòng)態(tài)套管(雙向漸縮設(shè)計(jì)，即套管的每一端為漸縮的)覆蓋。當(dāng)模擬套管在實(shí)際中的運(yùn)動(dòng)使套管被推回以露出針的同時(shí)，測(cè)量了阻力。這產(chǎn)生了“U”形的力與套管位移的曲線，如圖46所示。在套管移動(dòng)路徑的起始和終點(diǎn)處的阻力大于在路徑中間的阻力。在圖46中，所產(chǎn)生的阻力的圖示范圍可在零牛頓至約2牛頓之間或在約0.1牛頓至約1.0牛頓之間。

在一種情況下，在套管路徑的起始處的阻力等于30或31個(gè)規(guī)格的針穿刺人類鞏膜所需的力(例如0.2牛頓至0.5牛頓之間)。當(dāng)采用較高阻力的套管時(shí)，在套管路徑的起始處的阻力大于30或31個(gè)規(guī)格的針穿刺人類鞏膜所需的力(例如大于1牛頓)。但是，力足夠低以使患者舒適并避免對(duì)眼睛的潛在傷害(例如以避免增加眼內(nèi)壓力超過60mm Hg)。在套管運(yùn)動(dòng)路徑的中間，阻力接近零牛頓。