本發(fā)明涉及一種以鹽酸青藤堿有機(jī)溶劑提取工藝制成的鹽酸青藤堿為原料藥制成的外用制劑，具體涉及一種以鹽酸青藤堿有機(jī)溶劑提取工藝制成的鹽酸青藤堿為原料藥制成的涂膜劑。
背景技術(shù)：
青藤堿最早是由Ishiwari等從防己科植物青風(fēng)藤Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd.et Wils.的根莖中分離出來(lái)的，具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理作用。
青風(fēng)藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine),華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿(Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine)，乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿(sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。
目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風(fēng)藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時(shí)間，然后加入一定量工業(yè)苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析晶。也有文獻(xiàn)報(bào)道介紹青藤堿的提取和純化方法，青風(fēng)藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)PH值9，苯在50℃進(jìn)行逆流萃取，苯提取液以1％鹽酸進(jìn)行反逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶在熱水中進(jìn)行重結(jié)晶，得純品。
這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為一級(jí)有毒溶劑，在制藥行業(yè)已被禁用，而且在溶劑的回收處理方面需通過(guò)很繁鎖的工藝才能達(dá)到環(huán)保要求，而氯仿為二級(jí)有毒溶劑，因而在中藥提取中應(yīng)盡量避免使用苯及氯仿溶劑。
透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率(或接近恒定速率)通過(guò)皮膚，進(jìn)入血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。其優(yōu)勢(shì)在于避免了口服給藥可能發(fā)生的首過(guò)效應(yīng)和消化道內(nèi)pH、食物、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等因素影響，提高生物利用度；保持穩(wěn)定和持久的血藥濃度，克服因吸收過(guò)快產(chǎn)生血藥濃度過(guò)高而引起的不良反應(yīng)，提高了安全性；可持續(xù)控制給藥速度，靈活給藥，減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性等。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸青藤堿涂膜劑及其制備方法。
本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
本發(fā)明鹽酸青藤堿涂膜劑由如下原料制成：
本發(fā)明鹽酸青藤堿涂膜劑的制備方法可以是：
稱取聚乙烯醇，加入到甘油中,攪拌均勻得到A相；稱取鹽酸青藤堿，亞硫酸氫鈉，和透皮促進(jìn)劑薄荷油，加入適量蒸餾水中，混合均勻，得到B相；將B緩慢加入A相中充分?jǐn)噭颍吹谩?/p>
本發(fā)明鹽酸青藤堿由如下方法制成：
A、提?。呵囡L(fēng)藤粗粉100～1000重量份，用60～1000體積份的0.1～1moL/L HCL潤(rùn)濕0.5～8小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.1～1moL/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6～48小時(shí)后，按2～5ml/min的速度開(kāi)始滲漉，6～24小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B、萃取：將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至10.5～12.0，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)PH至7.0～9.5，用氯仿萃取2～5次；合并氯仿層用水沖洗至中性，加3％～6％重量倍的無(wú)水NaSO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；
C、結(jié)晶：濃縮液滴入6moL/L HCL調(diào)PH至2～4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，60℃～70℃烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗晶；
D、精制：取鹽酸青藤堿粗品5～10重量份，用30～120體積份的10～95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流10-30分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無(wú)色，得鹽酸青藤堿。
本發(fā)明鹽酸青藤堿優(yōu)選由如下方法制成：
A步驟：青風(fēng)藤粗粉500重量份，用500體積份的0.1-0.3mol/L HCL潤(rùn)濕1.5-2.5小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.3-0.6mol/L HCL時(shí)液面蓋住藥粉2-4cm，浸漬18-28小時(shí)后，滲漉，12-16小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B步驟：將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至10-12，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)PH至8，用氯仿萃取2-4次；合并氯仿層用水沖洗至中性，加2-5％重量倍的無(wú)水NaSO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；
C步驟：濃縮液滴入HCL調(diào)PH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗晶；
D步驟：取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用40-70體積份的60-90％乙醇加熱回流至完全溶解，加入3-5％重量倍的活性炭，保溫回流15-25分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用80-95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無(wú)色，得鹽酸青藤堿；
本發(fā)明中鹽酸青藤堿的制備優(yōu)選如下方法：
A步驟：青風(fēng)藤粗粉500重量份，用500體積份的0.1mol/L HCL潤(rùn)濕兩小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.5mol/L HCL時(shí)液面蓋住藥粉3cm，浸漬24小時(shí)后，按3ml/min的速度開(kāi)始滲漉，15小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B步驟：將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11.6，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)PH至8，用氯仿萃取4次；合并氯仿層用水沖洗至中性，加3％重量倍的無(wú)水NaSO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；
C步驟：濃縮液滴入6moL/L HCL調(diào)PH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，65℃烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗晶；
D步驟：取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60體積份的75％乙醇加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無(wú)色，得鹽酸青藤堿。
本發(fā)明中鹽酸青藤堿涂膜劑原料可以優(yōu)選如下：
本發(fā)明所述重量份與體積份的關(guān)系為g/ml。
鹽酸青藤堿脂溶性較差，不易透皮吸收，在空氣中或水溶液中容易氧化和降解，極大影響制劑的穩(wěn)定性。篩選合適的輔料是本發(fā)明的重點(diǎn)。
下述實(shí)驗(yàn)案例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1：聚乙烯醇用量的篩選:
分別配制含聚乙烯醇1g、3g、5g、7g、9g的鹽酸青藤堿涂膜劑，將其分別涂抹于潔凈的5cm×5cm的玻璃板上，記錄其成膜時(shí)間，并評(píng)價(jià)其粘稠度、延展性、均勻度等。將各項(xiàng)指標(biāo)的分值之和記為100分，成膜時(shí)間a是涂膜劑質(zhì)量最重要影響，其分值為40分，粘稠度20分、延展性20分、均勻度20分。
當(dāng)聚乙烯醇用量為5g時(shí)，綜合評(píng)分最高。
實(shí)驗(yàn)例2：體外透皮擴(kuò)散試驗(yàn)測(cè)定涂膜劑的透皮滲透量
透皮促進(jìn)劑還包括氮酮、檸檬烯、萜品油烯、香芹酮、丙二醇等，并可在處方中采用兩種或以上的透皮促進(jìn)劑混合的方式增加制劑的經(jīng)皮滲透性。測(cè)定不同促進(jìn)劑對(duì)青藤堿的6h累計(jì)滲透量的影響：
透皮吸收儀：TK-12D型Franz透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀；Franz擴(kuò)散池：6.5ml,滲透面積3.14cm2，將預(yù)先處理好的小鼠皮固定于Franz擴(kuò)散池的供給池與接收池之間，角質(zhì)層面朝上向給藥，將含有不同透皮促進(jìn)劑的涂膜劑2ml加至小鼠皮角質(zhì)層，噴涂均勻。接收液為pH7.4的磷酸鹽緩沖液，使真皮一側(cè)與接收液之間完全接觸，排除氣泡，溫度37±1℃，磁力攪拌的速度為600rpm，密封取樣口，防止接受液蒸發(fā)。于第6小時(shí)取樣1.0mL，檢測(cè)青藤堿含量。
青藤堿的6h累計(jì)滲透量分別為6.47ug/cm2、10.13ug/cm2、10.24ug/cm2、8.56ug/cm2、5.12ug/cm2、11.41ug/cm2。結(jié)果表明，采用薄荷腦作為透皮促進(jìn)劑時(shí)對(duì)青藤堿經(jīng)皮滲透促進(jìn)作用最大。
實(shí)驗(yàn)例3：采用實(shí)施例1制備的涂膜劑治療關(guān)節(jié)炎
雄性Wistar大鼠，體重180±20g，向右后足跖皮內(nèi)注射Freund’s完全佐劑0.1ml,注射佐劑一側(cè)足跖從第1天起持續(xù)腫脹4天，然后開(kāi)始消腫。于第8天起再次持續(xù)腫脹，于第12天起發(fā)生繼發(fā)性反應(yīng)，注射佐劑對(duì)側(cè)(左后肢)足跖腫脹，尾部、耳部及前肢關(guān)節(jié)液不同程度地腫脹。注射佐劑后第17日，選擇繼發(fā)性病變明顯的大鼠20只，隨機(jī)分為2組，每組10只，先將大鼠左、右后肢踝關(guān)節(jié)上0.5cm處劃線，線下涂藥，第一組涂空白涂膜劑，為空白對(duì)照組，第二組涂鹽酸青藤堿涂膜劑，連續(xù)給藥10天，同時(shí),每天用游標(biāo)卡尺測(cè)量左、右后足跖厚度,計(jì)算腫脹度即(治療期間后足跖厚度-注射佐劑前后足跖厚度)/注射佐劑前后足跖厚度×100％。結(jié)果表明在21天后，對(duì)照組的右后足跖平均腫脹度為77.5％，給藥組的左后足跖平均腫脹度為45.6％，鹽酸青藤堿涂膜劑對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠右后足跖腫脹都有非常明顯的抑制作用。
實(shí)施例1：
稱取聚乙烯醇，加入到甘油中,攪拌均勻得到A相；稱取鹽酸青藤堿，亞硫酸氫鈉，和透皮促進(jìn)劑薄荷油，加入適量蒸餾水中，混合均勻，得到B相；將B緩慢加入A相中充分?jǐn)噭?，即得?/p>
實(shí)施2
稱取聚乙烯醇，加入到甘油中,攪拌均勻得到A相；稱取鹽酸青藤堿，亞硫酸氫鈉，和透皮促進(jìn)劑薄荷油，加入適量蒸餾水中，混合均勻，得到B相；將B緩慢加入A相中充分?jǐn)噭?，即得?/p>
實(shí)施例3：
稱取聚乙烯醇，加入到甘油中,攪拌均勻得到A相；稱取鹽酸青藤堿，亞硫酸氫鈉，和透皮促進(jìn)劑薄荷油，加入適量蒸餾水中，混合均勻，得到B相；將B緩慢加入A相中充分?jǐn)噭?，即得?/p>
實(shí)施例4
稱取聚乙烯醇，加入到甘油中,攪拌均勻得到A相；稱取鹽酸青藤堿，亞硫酸氫鈉，和透皮促進(jìn)劑薄荷油，加入適量蒸餾水中，混合均勻，得到B相；將B緩慢加入A相中充分?jǐn)噭?，即得?/p>
實(shí)施例1-4鹽酸青藤堿均由如下方法制成：
A步驟：青風(fēng)藤粗粉500g，用500ml的0.1mol/L HCL潤(rùn)濕兩小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.5mol/L HCL時(shí)液面蓋住藥粉3cm，浸漬24小時(shí)后，按3ml/min的速度開(kāi)始滲漉，15小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B步驟：將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11.6，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)PH至8，用氯仿萃取4次；合并氯仿層用水沖洗至中性，加3％重量倍的無(wú)水NaSO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；
C步驟：濃縮液滴入6moL/L HCL調(diào)PH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，65℃烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗晶；
D步驟：取鹽酸青藤堿粗品7g，用60ml的75％乙醇加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無(wú)色，得鹽酸青藤堿。