本發(fā)明涉及一種泡騰效果好的碳酸鈣維生素C泡騰片及其制作方法，屬于藥品的技術領域。
技術背景：
維生素C是人體必要的維生素，支持身體的防御系統(tǒng)。每個人都不能缺少維生素C,尤其是吸煙者，運動員，孕婦和哺乳婦女更需要增加維生素C補充劑。鈣是生物體必需的元素。對人體而言，無論肌肉、神經(jīng)、體液和骨骼中，都有用Ca2+結合的蛋白質。鈣是人類骨、齒的主要無機成分，也是神經(jīng)傳遞、肌肉收縮、血液凝結、激素釋放和乳汁分泌等所必需的元素。鈣約占人體質量的1.4％，參與新陳代謝，每天必須補充鈣；人體中鈣含量不足或過剩都會影響生長發(fā)育和健康。研究表明，維生素C缺乏，膠原蛋白合成障礙，以致骨有機質形成不良而導致骨質疏松。兒童常表現(xiàn)出一種突出的特征，即長骨端呈桿狀畸形，關節(jié)活動時疼痛，患兒常使膝關節(jié)保持屈曲位。肋骨及肋軟骨交界處明顯突出呈串珠狀，其角度比佝僂病串珠稍尖；在凸起的內側可捫及凹陷；佝僂病串珠則兩側對稱，無內側凹陷區(qū)。
為治療骨質疏松等癥，市面上出現(xiàn)很多以維生素C為主要原料制成的泡騰片，但是現(xiàn)有泡騰片制作時，工藝參數(shù)還不是很合理，使得制成的泡騰片穩(wěn)定性不好，上市后容易出現(xiàn)漲袋、變色及泡騰效果衰減等問題。此外，現(xiàn)有以維生素C為原料制成的泡騰片還含有糖、色素、香精等。對于需要補充維生素C和鈣的糖尿病人來說不能食用，而且色素和香精大都是化學添加劑對身體健康有害。
技術實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種泡騰效果好的碳酸鈣維生素C泡騰片及其制作方法。所述方法制成的泡騰片穩(wěn)定性好，不會出現(xiàn)漲袋、變色及泡騰效果衰減等問題，且泡騰后溶液澄清，適用人群廣，不含糖，適合糖尿病患者服用，不含色素、香精，對身體健康更無害。本發(fā)明泡騰片還能促進骨形成，具有增加骨密度的功效，可有效治療骨質疏松。
為解決上述技術問題，本發(fā)明采用以下技術方案實現(xiàn)：
一種泡騰效果好的碳酸鈣維生素C泡騰片，按照重量組份計算，主要由維生素C 800-1200份、碳酸鈣300-400份、甘露醇900-1300份、無水枸櫞酸800-1200份、碳酸氫鈉500-700份、甜蜜素100-200份、亮氨酸100-150份制成。
前述的泡騰效果好的碳酸鈣維生素C泡騰片，按照重量組份計算，主要由維生素C 1000份、碳酸鈣250份、甘露醇1100份、無水枸櫞酸1000份、碳酸氫鈉600份、甜蜜素156份、亮氨酸125份制成。
一種前述泡騰效果好的碳酸鈣維生素C泡騰片的制作方法，在溫度18～26℃，相對濕度45％以下的環(huán)境，將碳酸氫鈉和維生素C、碳酸鈣、甘露醇、無水枸櫞酸、甜蜜素混合均勻，干法制粒，加入亮氨酸進行總混，混合均勻，全程制粒、總混、顆?；蛩幏壑苯咏佑|空氣不得超過4小時，壓片模具用無水乙醇清洗，電吹風吹干后壓片，包裝，即得。
前述的泡騰效果好的碳酸鈣維生素C泡騰片的制作方法中，所述碳酸氫鈉這樣制備：在溫度18～26℃，相對濕度45％以下的環(huán)境，將硅膠顆粒100℃干燥5小時密閉，放至室溫，再將碳酸氫鈉細粉與硅膠顆粒1:1混合，密閉，于40℃環(huán)境中干燥18小時,過篩，去掉硅膠顆粒，即得。
前述的泡騰效果好的碳酸鈣維生素C泡騰片的制作方法中，所述維生素C、碳酸鈣、甘露醇、無水枸櫞酸、甜蜜素、亮氨酸這樣制備：將維生素C、無水枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素分別于真空度>0.87Mmpa，溫度為40℃的條件下干燥2小時密封，放至室溫，即得。
維生素C為酸性己糖衍生物，是稀醇式己糖酸內酯，Vc主要來源新鮮水果和蔬菜，是高等靈長類動物與其他少數(shù)生物的必需營養(yǎng)素，補充維生素C時同時補充鈣，可起到增強治療維生素C缺乏引起的骨質疏松效果。在治療維生素C缺乏癥時，一般處方量為1g/天，因此本發(fā)明泡騰效果好的泡騰片每片維生素C含量為1g，保證每日服用量達到1g標準。本發(fā)明泡騰效果好的泡騰片每片含碳酸鈣0.25g(即含鈣100mg)，根據(jù)《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》，每日鈣需求量為800mg，扣除牛奶等食物攝入及其他攝入方式，每天補充100mg鈣既能有助于防治鈣缺乏證，同時也不至于補充超過身體所需的鈣量，能有效地治療維生素C缺乏引起的骨質疏松。
申請人還對對本發(fā)明泡騰片的制作工藝進行了長期的大量的研究，首先，申請人對原料中碳酸氫鈉的處理進行了研究，申請人發(fā)現(xiàn)，碳酸氫鈉45度以上干燥，容易生成碳酸鈉，碳酸鈉吸水性非常強，吸收較多水分，泡騰片容易發(fā)生自發(fā)酸堿反應。直接造成壓片工序物料發(fā)潤，壓不成片，以及導致后期產(chǎn)品上市后的漲袋、變色及泡騰效果衰減。因此，申請人采用下述方法處理碳酸氫鈉：即在溫度18～26℃，相對濕度45％以下的環(huán)境，將硅膠顆粒100℃干燥5小時密閉，放至室溫，再將碳酸氫鈉細粉與硅膠顆粒1:1混合，密閉，于40℃環(huán)境中干燥18小時,過篩，去掉硅膠顆粒，即得。將這樣制成的碳酸氫鈉作為原料制成本發(fā)明泡騰片，制成的泡騰片質量好，為白色，泡騰效果好，不會出現(xiàn)漲袋、變色等。其次，申請人對維生素C、碳酸鈣、甘露醇、無水枸櫞酸、甜蜜素、亮氨酸的處理進行了研究，維生素C 75℃干燥，在含水量高時會發(fā)黃，時間越長，發(fā)黃越嚴重，會導致成品泡騰片有淡黃色不符合質量要求。申請人經(jīng)過大量試驗發(fā)現(xiàn)，維生素C在40℃真空干燥2小時(真空度>0.87Mmpa)，不但可以保障水分干燥完全，而且可以保證顏色無變化，枸櫞酸、碳酸鈣等無溫度及真空度要求，但需分別干燥；混合干燥在物料含水量高時，容易由于發(fā)生局部酸堿反應結團結塊。此外，申請人還對本發(fā)明泡騰片的制作方法進行了研究，申請人最開始采用濕法制粒，即將干燥后的枸櫞酸、碳酸鈣、甜蜜素、碳酸氫鈉混合均勻，無水乙醇12目制粒(乙醇用量約為顆粒量的3/50)，75℃干燥12小時。但是申請人發(fā)現(xiàn)濕法制粒75度干燥，有部分碳酸氫鈉會轉換為碳酸鈉，吸水性較強，需縮短與車間空氣(濕度50％以下)的接觸時間，使得接觸時間允許的范圍小，不易控制。申請人發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明制作方法制作本發(fā)明泡騰片時，接觸時間允許的范圍大，易控制。本發(fā)明中控制顆?；蛩幏壑苯咏佑|空氣不得超過4小時，這樣可避免藥物吸潮，以達到保證成品泡騰片質量的目的，使得制成的泡騰片質量好。且制成的泡騰片口感為酸甜口味，片劑白色，泡騰時產(chǎn)氣量大，泡騰效果好，泡騰后溶液澄清。另外，本發(fā)明泡騰片不含糖、色素和香精等添加劑，適用人群更廣，更是適合糖尿病患者服用，對身體健康更有利。
以下是申請人進行的部分實驗：
實驗例1：工藝研究
1、材料
1.1本發(fā)明泡騰片：按實施例1進行制備；
1.2泡騰片1：
配方：維生素C 1000g、碳酸鈣250g、甘露醇1000g、無水枸櫞酸1100g、碳酸氫鈉600g、甜蜜素156g、亮氨酸125g。
工藝：包括下述步驟：在溫度為18～26℃，相對濕度45％以下的環(huán)境，將硅膠顆粒100℃干燥5小時密閉，放至室溫，再將碳酸氫鈉細粉與硅膠顆粒1:1混合，密閉，于60℃環(huán)境中干燥18小時,過篩，去掉硅膠顆粒，既得制備的碳酸氫鈉，備用；將維生素C、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素分別于真空度>0.87Mmpa，溫度為40℃的條件下干燥2小時密封，放至室溫，既得制備的維生素C、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素，密封備用；將制備的碳酸氫鈉和制備的維生素C、碳酸鈣、甘露醇、無水枸櫞酸、甜蜜素混合均勻，干法制粒，加入制備的亮氨酸進行總混，混合均勻，全程制粒、總混、顆粒或藥粉直接接觸空氣不得超過4小時，模具用無水乙醇清洗，電吹風吹干后，壓片，在干燥的環(huán)境中，將藥片分裝入包裝管中，進行包裝。
1.3泡騰片2：
配方：維生素C 1000g、碳酸鈣250g、甘露醇1100g、無水枸櫞酸1000g、碳酸氫鈉500g、甜蜜素206g、亮氨酸175g。
工藝：包括下述步驟：在溫度為18～26℃，相對濕度45％以下的環(huán)境，將硅膠顆粒100℃干燥5小時密閉，放至室溫，再將碳酸氫鈉細粉與硅膠顆粒1:1混合，密閉，于40℃環(huán)境中干燥18小時,過篩，去掉硅膠顆粒，既得制備的碳酸氫鈉，備用；將維生素C、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素分別于75℃干燥18小時，在密閉環(huán)境中放冷至室溫，備用。既得制備的維生素C、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素，密封備用；將制備的碳酸氫鈉和制備的維生素C、碳酸鈣、甘露醇、無水枸櫞酸、甜蜜素混合均勻，干法制粒，加入制備的亮氨酸進行總混，混合均勻，全程制粒、總混、顆?；蛩幏壑苯咏佑|空氣不得超過4小時，模具用無水乙醇清洗，電吹風吹干后，壓片，在干燥的環(huán)境中，將藥片分裝入包裝管中，進行包裝，即得。
1.4泡騰片3：
配方：維生素C 1000g、碳酸鈣250g、甘露醇1200g、無水枸櫞酸900g、碳酸氫鈉500g、甜蜜素176g、亮氨酸105g。
工藝：包括下述步驟：在溫度為18～26℃，相對濕度45％以下的環(huán)境，將硅膠顆粒100℃干燥5小時密閉，放至室溫，再將碳酸氫鈉細粉與硅膠顆粒1:1混合，密閉，于40℃環(huán)境中干燥18小時,過篩，去掉硅膠顆粒，既得制備的碳酸氫鈉，備用；將維生素C、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素分別于真空度>0.87Mmpa，溫度為40℃的條件下干燥2小時密封，放至室溫，備用。既得制備的維生素C、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素，密封備用；將干燥后的枸櫞酸、碳酸鈣、甜蜜素、碳酸氫鈉混合均勻，加入新打開的6％的無水乙醇，用12目制粒，75℃干燥12小時。12目整粒，整粒后過80目篩，細粉留作頭子，密閉加如100℃干燥5小時并冷卻至室溫如袋裝干燥劑，顆粒與干燥處理后的亮氨酸混合，置于密閉不銹鋼桶中，同時加入100℃干燥5小時并冷卻至室溫的袋裝干燥劑全部過程整粒、過篩、混合需在2小時內完成，保證藥粉、顆粒暴露在潔凈區(qū)空氣時間不超過2小時。模具用無水乙醇清洗，電吹風吹干后，壓片，在干燥的環(huán)境中，將藥片分裝入包裝管中，進行包裝，即得。
2測試
分別取上述泡騰片，進行測試，測試項目和測試結果見表1：
表1不同工藝流程制備的泡騰效果好的碳酸鈣維生素C泡騰片檢查
3結論
1、碳酸氫鈉45℃以上干燥，容易生成碳酸鈉，碳酸鈉吸水性非常強，吸收較多水分，生產(chǎn)的泡騰片容易發(fā)生自發(fā)酸堿反應。直接造成壓片工序物料發(fā)潤，不能壓成片，后期產(chǎn)品上市后漲袋、變色、及泡騰效果衰減。
2、維生素C在75℃，含水量高的環(huán)境下干燥會發(fā)黃，但可接受，時間太長，發(fā)黃嚴重，導致片子有淡黃色不符合質量要求，維生素C在40℃真空干燥2小時，不但可以保障水分干燥完全，而且可以保證顏色無變化。
3、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素干燥過程無溫度及真空度要求，但需分別干燥；混合干燥在物料含水量高時，容易由于發(fā)生局部酸堿反應結團結塊。
4、濕法制粒工藝的缺點為制粒需要75度干燥，有部分碳酸氫鈉轉換為碳酸鈉，吸水性增強，因此，車間生產(chǎn)控制需盡量縮短與車間空氣濕度45％以下的接觸時間；干法制粒，不會生成碳酸鈉，片子與車間的空氣濕度45％以下的接觸時間可以允許寬泛一點，但仍需控制；不同濕度環(huán)境下，片子重量變化即吸濕性及化學反應的綜合表現(xiàn)見圖1。
小結：橫坐標為小時。圖標證明濕度控制在28％以下，方法一及方法二均不吸濕，但實際生產(chǎn)環(huán)境不可能達到此要求；因此，實際生產(chǎn)過程中通過控制顆粒與空氣接觸時間來控制吸水量，以達到保證產(chǎn)品質量的目的。包裝時采用專門的泡騰片包裝，可以防止產(chǎn)品在儲存過程中吸濕的問題。
實驗例2：藥理實驗
(一)對去卵巢大鼠的抗骨質疏松作用
1、材料
本發(fā)明泡騰片(按實施例1所述方法進行制備)，大鼠IGF-1和IL-6定量測定試劑、ELISA試劑盒，上海森雄科技實業(yè)有限公司；成骨細胞BMP-2表達測定試劑，武漢博士德生物工程有限公司；DEXA雙能X-線骨密度儀，美國Hologic公司；生物顯微鏡，上海蔡康光學儀器廠。3月齡清潔級Wister雌性大鼠，體重180～220g，貴陽醫(yī)學院提供。
2、方法
2.1動物分組
60只雌性大鼠，隨機分為假手術組、模型組、尼爾雌醇組、本發(fā)明泡騰片低、中和高劑量組，每組10只。
2.2動物處理
大鼠在戊巴比妥鈉腹腔麻醉后，無菌條件下，完整切除卵巢，止血后分層縫合，假手術組做相同的手術操作，但不切除卵巢，只切除少許脂肪。術后5d內，用慶大霉素抗感染，自由飲水、攝食。
2.3給料方法及指標測定
手術后一周開始灌胃給料。尼爾雌醇組灌胃尼爾雌醇0.5mg/kg，每周2次(周一和周四)；本發(fā)明泡騰片低、中和高劑量組分別灌胃本發(fā)明泡騰片，0.3、0.6和0.9g/kg，尼爾雌醇和本發(fā)明泡騰片均以0.5％CMC-Na溶液混懸；假手術組和模型組均灌胃給予0.5％CMC-Na溶液。每周稱體重一次，并調整灌胃劑量，總給藥時間為70d。實驗期末，斷頭處死大鼠，剝離左側股骨，用骨密度儀測量大鼠股骨中點及遠心端骨密度，取血，離心，取血清，按ELISA試劑盒使用說明定量測定血清IGF-1和IL-6；采用免疫組化法測定顱骨細胞BMP-2的表達，取右側頂骨顱蓋骨迅速置入4％多聚甲醛溶液中固定，制得組織切片，生物顯微鏡觀察每張切片，選2個視野做成骨細胞總數(shù)和陽性計數(shù)，取平均值。
2.4統(tǒng)計學分析
用卡方檢驗比較各組BMP-2的陽性檢出率。其他資料用SPSS10.0版軟件進行分析，結果以(x±s)表示，組間比較用單因素方差分析，P＜0.05表示有統(tǒng)計學差異。
3、結果
3.1BMD的測量結果
結果見表2。模型組的股骨中心骨密度和遠心端骨密度比假手術組明顯降低(P＜0.05)；與模型組相比，尼爾雌醇組、本發(fā)明泡騰片低、中和高劑量組的股骨中心骨密度和遠心端骨密度明顯增高(P＜0.05)。
表2對去卵巢大鼠骨密度的影響(n＝10，x±s)
注：與假手術比較,1P＜0.05；
與模型組比較,2P＜0.05，3P＜0.01。
3.2血清IGF-1及IL-6
結果見表3。假手術組、尼爾雌醇組血清IGF-1水平與模型組比較，顯著性增高(P＜0.01)，本發(fā)明泡騰片低、中和高劑量組與模型組相比較無明顯性差異(P＞0.05)。尼爾雌醇組、本發(fā)明泡騰片低、中和高劑量組血清IL-6水平與假手術組比較無顯著性差異(P＞0.05)，與模型組比較顯著降低(P＜0.01)。
表3對去卵巢大鼠血清IGF-6和IL-6水平的影響(n＝10，x±s)
注:與模型組比較,1P＜0.05。
3.3BMP-2表達
結果見表4。尼爾雌醇組、本發(fā)明泡騰片低、中和高劑量組BMP-2陽性率明顯高于模型組(P＜0.01)；假手術組與模型組間無明顯差異。
表4對去卵巢大鼠顱骨成骨細胞骨形態(tài)BMP-2的表達的影響(n＝10，x±s)
注：與模型組比較:1P＜0.01；2P＜0.05。
成骨細胞在體內各種調控因素的調節(jié)下發(fā)展而來，BMP-2是主要調控因素之一。BMP-2已被公認是成骨細胞的轉化促進因子。成骨細胞內BMP-2表達增高，細胞自分泌BMP-2增多，成骨細胞以自分泌的方式調節(jié)其自身的增殖，分化及代謝，還可合成，分泌20余種膠原與非膠原蛋白質和一些骨代謝局部調節(jié)因子，在骨重建中生成類骨質，修補破骨細胞骨吸收形成的陷窩，促進類骨質礦化，因而對骨組織的生長發(fā)育、損傷修復、骨代謝平衡與骨量維持等起著關鍵作用。本研究中，本發(fā)明泡騰片使成骨細胞和骨細胞BMP-2表達陽性率增加，與模型組相比差異顯著(P＜0.01)。由此可見，本發(fā)明泡騰片可通過刺激成骨細胞BMP-2表達促進骨形成。
綜上所述，本發(fā)明泡騰片能促進骨形成，具有增加骨密度的功效。
(二)本發(fā)明增加骨密度功能的研究
1.材料
1.1本發(fā)明泡騰片(按實施例1所述方法進行制備)。
1.2動物
SPF級雄性SD大鼠55只，體重65-75g，貴陽醫(yī)學院提供。
1.3飼料
低鈣飼料配方(克％)：酪蛋白10.0，黃豆粉15.0，小麥粉54.0，花生油4.0，纖維素2.0，AIN-76混合鹽2.6，AIN-76混合維生素1.0，氯化膽堿0.2，DL-蛋氨酸0.2，淀粉11.0，實測每公斤飼料含量為789.5mg，加入CaCO3使飼料鈣含量達到實測150mg/100g，作為低鈣飼料。整個實驗過程中，動物自由攝食和飲用去離子水。
2、實驗方法
大鼠用基礎飼料適應性喂飼七天后，根據(jù)體重，隨機分為下列五組：低鈣對照組，高劑量碳酸鈣組，食用本發(fā)明泡騰片的三個劑量組：250mg/kb.bw組，500mg/kb.bw組和1000mg/kb.bw組(分別相當于人體攝入量50mg/kb.bw的5、10、20倍)，每組動物11只。五組大鼠均用低鈣飼料喂飼。低鈣對mg/kb.bw照組以蒸餾水灌胃；三個劑量組以配置的樣品液灌胃(灌胃液的配制：分別取本發(fā)明泡騰片，加蒸餾水定容至100ml，配制成250mg/kb.bw、500mg/kb.bw和1000mg/kb.bw組的灌胃液)；高劑量碳酸鈣對照組經(jīng)口灌入334mg/kb.bw的碳酸鈣，該劑量相當于本發(fā)明泡騰片高劑量組鈣水平，所有動物灌胃量均為10mg/kb.bw，每天一次，連續(xù)灌胃90天，每周稱體重并按體重調整灌胃量。實驗末股動脈放血處死動物，取出右側股骨，于105℃烘箱中，烤至恒重，稱骨測量。采用DXP-L雙能X線骨密度儀掃描整個左股骨，以骨的平均骨密度代表該骨骨密度。采用原子吸收分光光度法測定右股骨鈣含量。
3、實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計
使用PEMS3.1統(tǒng)計軟件包，對各指標的組間差異作方差分析。
4、結果
4.1本發(fā)明泡騰片對大鼠體重和骨重的影響，見表5。
表5對大鼠體重、骨重的影響(x±s)
注:與低鈣對照組比較P<0.01。
由表5可見，本發(fā)明泡騰片三個劑量組和高劑量碳酸鈣組的實驗前體重與低鈣對照組之間無顯著性差異(P>0.05)；實驗后，高劑量碳酸鈣組合和三個劑量組體重顯著高于低鈣對照組(P<0.01)。本發(fā)明本泡騰片三個劑量組和高劑量碳酸鈣組的右股骨骨重與低鈣對照組相比較，有升高趨勢，但無統(tǒng)計學性意義(P>0.05)。
4.2本發(fā)明泡騰片對大鼠骨密度及骨鈣含量的影響
具體見表6.
表6對大鼠骨密度及骨鈣含量的影響(x±s)
注：與低鈣對照組比較P<0.05
由表6可見，高劑量組碳酸鈣的骨密度顯著高于低鈣對照組(P<0.05)本發(fā)明泡騰片三個劑量組的骨密度顯著高于低鈣對照組(P<0.05)，且高劑量組左股骨骨密度與高劑量碳酸鈣對照組之間無顯著性差異(P>0.05)。本發(fā)明泡騰片三個劑量組的右股骨鈣含量與低鈣對照組比較有增加趨勢，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
5、結果
實驗后本發(fā)明泡騰片三個劑量組和高劑量碳酸鈣組體重顯著高于低鈣對照組(P<0.01)，三個劑量組的左股骨骨密度明顯高于低鈣對照組(P>0.05)，高劑量組左股骨骨密度與高劑量碳酸鈣對照組比較無明顯差異(P>0.05)，且對大鼠生長無不良影響，由此可見，本發(fā)明泡騰片具有增加骨密度的功能。
實驗例3：穩(wěn)定性考察
1、樣品三批
本發(fā)明泡騰片1：記為sy-121，按實施例1進行制備；
本發(fā)明泡騰片2：記為sy-122，按實施例1進行制備；
本發(fā)明泡騰片3：記為sy-123，按實施例1進行制備；
2、試劑試藥：
無水乙醇、硝酸銀試液、二氯靛酚鈉、2mol/L氯化銨溶液、0.25mol/L硫化鈉溶液、甘油、草酸銨試液、稀鹽酸、氫氧化鈣試液、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基、膽鹽乳糖培養(yǎng)基、MUG培養(yǎng)、pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液等。
3、儀器：
電子天平(儀器型號：JJ500，儀器編號：HF-JXSB-443)；
電熱恒溫水浴鍋(儀器型號：420型，儀器編號：HF-JXSB-394)；
臺式干燥箱(儀器型號：WG2003，儀器編號：HF-JXSB-408)；
恒溫培養(yǎng)箱(儀器型號：SPX-250BIII，儀器編號：HF-JXSB-459)；
電熱保溫干燥箱(儀器型號：CS202B，儀器編號：HF-JXSB-415)；
電冰箱(儀器型號：BCD-182，儀器編號：HF-JXSB-419)；
立式高壓蒸汽滅菌器(儀器型號：LQ-400-50L儀器編號：HF-JXSB-436)；
磁力攪拌器(儀器型號：CJJ-931，儀器編號：HF-JXSB-413)。
4、考察項目
性狀、鑒別、檢查、微生物限度、含量測定等。
5、考察方法：
5.1加速試驗：
取模擬市售包裝的三批樣品，在溫度40±2℃、相對濕度75﹪±5％的條件下放置6個月，生產(chǎn)當月按復方碳酸鈣泡騰片質量標準方法及片劑所需考察項目進行檢測和記錄，作為0月的結果。然后在試驗期間第1個月、第2個月、第3個月、第6個月分別取樣一次，按復方碳酸鈣泡騰片質量標準方法及片劑所需考察項目進行檢測，記錄結果。
5.2持續(xù)穩(wěn)定性試驗：
取模擬市售包裝的三批樣品在溫度25±2℃、相對濕度60﹪±10％的條件下放置6個月。分別于0個月、3個月、6個月取樣，按復方碳酸鈣泡騰片質量標準方法及片劑所需考察項目進行檢測并記錄結果。
5.3復方碳酸鈣泡騰片加速穩(wěn)定性考察結果。
表7復方碳酸鈣泡騰片穩(wěn)定性試驗結果表
表8復方碳酸鈣泡騰片加速試驗結果表
8、結論：
本發(fā)明制備的泡騰片樣品在加速試驗條件下和室溫條件下放置了半年，從0月、1月、2月、3月、6月加速和長期考察結果來看，各考察項目均不見異常，均符合質量標準要求。說明本發(fā)明復方碳酸鈣泡騰片穩(wěn)定性良好，模擬上市后不會漲袋、變色、泡騰效果衰退。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明制成的泡騰片酸甜可口，泡騰效果好，泡騰后溶液澄清；適用人群廣，不含糖，適合糖尿病患者服用，不含色素、香精，對身體健康更無害。本發(fā)明泡騰片還能促進骨形成，具有增加骨密度的功效，可有效治療骨質疏松。
附圖說明：
圖1不同濕度環(huán)境下片子重量的變化。
具體實施方式：
實驗例1.
配方：維生素C 1000g、碳酸鈣250g、甘露醇1100g、無水枸櫞酸1000g、碳酸氫鈉600g、甜蜜素156g、亮氨酸125g。
工藝：包括下述步驟：在溫度為18～26℃，相對濕度45％以下的環(huán)境，將硅膠顆粒100℃干燥5小時密閉，放至室溫，再將碳酸氫鈉細粉與硅膠顆粒1:1混合，密閉，于40℃環(huán)境中干燥18小時,過篩，去掉硅膠顆粒，既得。既得制備的碳酸氫鈉，備用；將維生素C、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素分別于真空度>0.87Mmpa，溫度為40℃的條件下干燥2小時密封，放至室溫，既得制備的維生素C、枸櫞酸、碳酸鈣、亮氨酸、甜蜜素，密封，備用；將制備的碳酸氫鈉和制備的維生素C、碳酸鈣、甘露醇、無水枸櫞酸、甜蜜素混合均勻，干法制粒，加入制備的亮氨酸進行總混，混合均勻，全程制粒、總混、顆粒或藥粉直接接觸空氣不得超過4小時，模具用無水乙醇清洗，電吹風吹干后，壓片，在干燥的環(huán)境中，將藥片分裝入包裝管中，進行包裝，包裝蓋現(xiàn)拆現(xiàn)用。
用法：蓋子包裝拆開后，需在2小時內使用完全。
實驗例2.
配方：維生素C 800g、碳酸鈣300g、甘露醇900g、無水枸櫞酸800g、碳酸氫鈉500g、甜蜜素100g、亮氨酸100g。
制作工藝：同實施例1。
用法同實施例1。
實驗例3.
配方：維生素C 1200g、碳酸鈣400g、甘露醇1300g、無水枸櫞酸1200g、碳酸氫鈉700g、甜蜜素200g、亮氨酸150g。
制作工藝：同實施例1。
用法同實施例1。