本申請(qǐng)要求2008年12月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/139,562的優(yōu)先權(quán)。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究的聲明不適用。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明大體上涉及有機(jī)化學(xué)、藥物開發(fā)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及通過(guò)施用一種或多種[2.2.2]雙環(huán)衍生物調(diào)節(jié)人體生理學(xué)。背景開發(fā)治療人類疾病的新藥通常以鑒別對(duì)一種或多種人體生理過(guò)程發(fā)揮有益效果的化合物為基礎(chǔ)。預(yù)防或減少與疾病相關(guān)聯(lián)的過(guò)程而不引起嚴(yán)重的毒性的那些化合物是有前景的新藥候選物。在常規(guī)的藥物開發(fā)中，可能適于用作藥物的新化合物或舊化合物首先在體外測(cè)定和/或動(dòng)物模型中測(cè)試其有益效果和不良反應(yīng)。絕大多數(shù)所測(cè)試的化合物由于無(wú)效或不適于施用至人類受治療者(例如，由于毒性、不穩(wěn)定性或差的藥物動(dòng)力學(xué))，在此階段被放棄。在克服此第一個(gè)障礙的那些少數(shù)候選物中，只有一小部分終究被批準(zhǔn)作為藥物用于人類使用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)不能滿足由政府管理機(jī)構(gòu)所規(guī)定的安全性和有效性要求。因?yàn)槿绱?，目前使新藥進(jìn)入市場(chǎng)要花費(fèi)約$8億且花費(fèi)幾年的時(shí)間。相應(yīng)地，一旦顯示有成為新藥的前景的化合物在早期人體試驗(yàn)中顯示出是安全的和有效的，它們的價(jià)值就顯著地增加。概述本發(fā)明是基于雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-碳酸的鹽顯示出在人體中的許多有益效果和很少的明顯副作用的發(fā)現(xiàn)。具體地，如下面更詳細(xì)地描述，雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的人體臨床試驗(yàn)顯示出它在減輕煩躁不安的受治療者的煩躁不安、改善酗酒者的酒精渴望(ethanolcraving)、降低受治療者的紅細(xì)胞沉降率和肝功能指標(biāo)(liverfunctionmarker)(AST、ALT和膽紅素)的水平、以及減少癲癇患者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度方面是有效的—全部不會(huì)引起任何嚴(yán)重的副作用。因此，雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-碳酸鹽及其衍生物的鹽提供令人興奮的用于新藥的潛力。因此，本發(fā)明描述了一種通過(guò)將有效減輕人類受治療者的煩躁不安的量的雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來(lái)治療和/或預(yù)防人類受治療者的煩躁不安的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明描述了一種通過(guò)將有效減輕人類受治療者的酒精渴望的量的雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來(lái)治療人類受治療者的酒精成癮的方法。此外，本發(fā)明描述了一種通過(guò)將有效降低人類受治療者的肝功能指標(biāo)的水平的量的雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來(lái)降低人類受治療者的肝功能指標(biāo)的水平的方法，所述肝功能指標(biāo)諸如AST、ALT和膽紅素。本發(fā)明還描述了一種通過(guò)將有效降低人類受治療者的紅細(xì)胞沉降率的量的雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來(lái)降低人類受治療者的紅細(xì)胞沉降率的方法。還進(jìn)一步地，本發(fā)明描述了一種通過(guò)將有效減少人類受治療者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度的量的雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉施用至該受治療者來(lái)減少和/或預(yù)防患癲癇的人類受治療者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度的方法。在上述方法中，雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉可以至少400或600mg/天的劑量以片劑形式口服施用至受治療者，和/或持續(xù)至少直到獲得所期望的效果(例如，煩躁不安減輕、持續(xù)至少60天、癲癇的至少一種癥狀減輕、酒精渴望減輕、肝功能指標(biāo)的水平降低、紅細(xì)胞沉降率降低、和/或癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度減少)。在上述方法中，人類受治療者可以是用不同于雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的至少一種抗癲癇藥(例如，德巴金、卡馬西平、利必通、苯甲酰苯巴比妥(Benzonal)、芬來(lái)普辛(Finlepsin)、氯硝西泮、Paglupheral、芬來(lái)普辛緩釋劑(Finlepsin-Retard)、己脒定、痛痙寧、妥泰(Topomax)、二苯乙內(nèi)酰脲、對(duì)羥苯甘氨酸(Glycin)、Biotredin和/或前述的組合物治療的人類受治療者。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了其它[2.2.2]雙環(huán)衍生物調(diào)節(jié)受治療者(動(dòng)物或人類)的生理過(guò)程的用途。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員普遍理解的相同的含義。普遍理解的化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義可以參見OxfordDictionaryofChemistry(牛津化學(xué)詞典),JohnDaintith編輯,OxfordUniversityPress,2008和R.T.Morrisson等人的OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)),第六版,Addison-WesleyPublishingCo.:Boston,Mass.,1992。在本發(fā)明的方法中所使用的化合物可以以“前藥”的形式存在。如本文使用的這一術(shù)語(yǔ)是指藥物的通常無(wú)活性的形式，其在將其轉(zhuǎn)變?yōu)榭捎眯问降捏w內(nèi)的代謝過(guò)程之后變得有活性。在本發(fā)明中，前藥可以包括但不限于式(1)的羧酸酯、磺酸酯和膦酸酯。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指主要由碳和氫組成的分子單元。烷基可以是包含1至12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至6個(gè)碳原子、或更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈。簡(jiǎn)單的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、以及諸如異丙基、異丁基和叔丁基的支化異構(gòu)體。在“烷基”的定義特別包括任選被取代的那些烴鏈。適合的取代包括諸如羥基、烷氧基、烷基氨基和鹵素(氟代是特別優(yōu)選的)的官能團(tuán)。如本文定義中使用的碳數(shù)是指碳主鏈和碳支鏈，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代及類似物。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。當(dāng)在任何組分中或在任何化學(xué)式中的任何變量出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)中的定義與在所有其它的出現(xiàn)時(shí)的定義無(wú)關(guān)。只有當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，這些組合才是允許的。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指具有相同分子式但其在空間中的排列不同的化合物。立體異構(gòu)體的具體形式是對(duì)映體和非對(duì)映體。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“N-氧化物”是指其中芳雜環(huán)或叔胺的堿性氮原子被氧化以得到具有正有效電荷(positiveformalcharge)的四價(jià)氮和具有負(fù)有效電荷的被連接的氧原子的化合物。如本文使用的，短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對(duì)于在人類中使用是藥用有效和安全的那些本發(fā)明化合物的鹽。合適的堿鹽包括但不限于鋁、鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋅和某些銨鹽。關(guān)于對(duì)藥學(xué)上可接受的堿鹽的綜述參見P.H.Stahl和C.G.WermuthHandbookofPharmaceuticalSalts(藥用鹽手冊(cè))(2008)，在此通過(guò)引用并入?！八帉W(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于與人類和動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它有問(wèn)題的并發(fā)癥連同合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指將化合物或組合物直接施用至患者、或?qū)⒃摶衔锏那八幯苌锘蝾愃莆锸┯弥粱颊?，所述化合物的前藥衍生物或類似物將在患者體內(nèi)形成等量的活性化合物或物質(zhì)?！笆苤委熣摺被颉盎颊摺笔侵竸?dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類?！坝行Я俊被颉坝行А牧俊币庵缸阋灾斡蛑辽俨糠值馗纳萍膊』蚱洳l(fā)癥的癥狀的量。雖然與本文所描述的那些類似或等效的方法和材料可以用于本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試，但是合適的方法和材料在下面描述。本文所提及的全部出版物通過(guò)引用整體并入。在發(fā)生沖突的情況下，將以本說(shuō)明書，包括定義為準(zhǔn)。此外，下面討論的具體實(shí)施方式僅是說(shuō)明性的且不意味著限制。詳述本發(fā)明涵蓋[2.2.2]雙環(huán)衍生物及使用這些衍生物來(lái)調(diào)節(jié)受治療者(動(dòng)物或人類)的生理過(guò)程的方法。在一個(gè)優(yōu)選的安排中，本發(fā)明涉及使用雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-碳酸的鹽來(lái)在人類受治療者中發(fā)揮有益效果而沒(méi)有明顯的副作用的方法。有益效果包括減輕煩躁不安的受治療者的煩躁不安、改善酗酒者的酒精渴望、降低受治療者的紅細(xì)胞沉降率和肝功能指標(biāo)(AST、ALT和膽紅素)的水平、以及減少癲癇患者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度。下面描述的優(yōu)選實(shí)施方案說(shuō)明了這些方法的適應(yīng)性。盡管如此，由這些實(shí)施方式的描述，基于下面提供的描述可以進(jìn)行和/或?qū)嵺`本發(fā)明的其它方面。一般方法本文描述了包括常規(guī)有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、制藥學(xué)以及藥物開發(fā)技術(shù)的方法。這些方法描述于：Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓：藥學(xué)技術(shù)與實(shí)踐),LippincottWilliams&Wilkins,第21版(2005)；DrugDiscoveryandDevelopment(藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)),MukundS.Chorghade(編輯)Wiley-Interscience；第一版(2007)；ThePracticeofMedicinalChemistry(實(shí)用藥物化學(xué)),第三版,CamilleGeorgesWermuth(編輯)AcademicPress；第三版(2008)；以及Clayden等人,OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)),OxfordUniversityPress,第一版(2000)中。[2.2.2]雙環(huán)衍生物本發(fā)明提供了[2.2.2]雙環(huán)衍生物以及使用這些衍生物來(lái)調(diào)節(jié)受治療者(動(dòng)物或人類)的生理過(guò)程的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(1)化合物：其中：R1-R8獨(dú)立地選自由H、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8環(huán)烷基組成的組，其中所述烷基、烯基和炔基各自任選地用選自由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫組成的組的取代基來(lái)取代；連接到式(1)的雙環(huán)骨架上的相同碳或鄰近碳的R1-R8的所有二元組合例如R1和R2或R1和R3等，形成C3-C8環(huán)烷基；R1-R8獨(dú)立地選自由鹵素、羥基、OR9、SR9、NHR9、NR9R10、ONHR9、或ONR9R10組成的組；R1-R8是O-[(CH2)mO]nR9形式的低聚醚鏈，其中m是2-6且n是1-6；X1和X2是H、(CR9R10)nCO2R9、(CR9R10)nC(O)SR9、(CR9R10)nSO2R9、(CR9R10)nP(O)(OR9)(OR10)，其中n是0-6，形成藥學(xué)上可接受的鹽的帶負(fù)電荷的基團(tuán)，其可以包括但不限于草酸根、硝酸根、(CR9R10)nCO2–、(CR9R10)nSO3–、(CR9R10)nPO3–，其中n是0-6；或(CR9R10)nAr1；X3和X4是O、S、N-氧化物、羰基、磺?；嗧炕?sulfoxyl)、氧膦基、膦基(phosphanyl)、NR11、或CR11R12；R9和R10獨(dú)立地選自由H、芳基、雜芳基、芳基-CR11R12、雜芳基-CR11R12、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C2-C8環(huán)烷基組成的組，其中所述烷基和環(huán)烷基各自任選地用選自由鹵素、芳基、雜芳基、羥基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫組成的組的取代基來(lái)取代；Ar1獨(dú)立地選自由包括苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、苯膦酸鹽(benzenephosphonate)、水楊酸鹽、2-煙酸鹽、3-煙酸鹽、或?qū)?肉桂酸鹽(para-cinnamoate)的鄰位-、間位-、對(duì)位-取代的芳基組成的組；R11和R12獨(dú)立地選自由H、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8環(huán)烷基組成的組，其中所述烷基、烯基和炔基各自任選地用選自由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫組成的組的取代基來(lái)取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括式(1)化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的組合物。更具體地，本發(fā)明提供式(1)化合物的用途，其中：X1和X2中的一個(gè)是氫而另一個(gè)是羧酸鹽；X3和X4是CH2。式(1)化合物可以包括導(dǎo)致立體異構(gòu)形式的一個(gè)或多個(gè)手性中心。式(1)涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體形式，特別是具有本文所討論的活性的那些立體異構(gòu)體形式。這些形式包括單個(gè)對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、以及非對(duì)映體的混合物。在本方法中使用的化合物可以以光學(xué)活性形式或消旋形式來(lái)分離。因此，除非特別指明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)形式，否則意指結(jié)構(gòu)的所有的手性形式、非對(duì)映體形式、消旋形式和所有的幾何異構(gòu)形式。式(1)化合物的立體異構(gòu)體可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的立體選擇性反應(yīng)和對(duì)映體選擇性反應(yīng)來(lái)選擇性地合成?？蛇x擇地，單個(gè)異構(gòu)體可以使用眾所周知的技術(shù)以純的形式來(lái)分離，所述技術(shù)包括但不限于用手性的和非手性的鹽重結(jié)晶以及使用包括手性介質(zhì)的多種介質(zhì)的色譜法。本發(fā)明還包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式(1)化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子用它們的較不常見的同位素來(lái)替代。適于包括在本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括但不限于氫的同位素例如氘和氚；碳的同位素例如11C、13C和14C；氮的同位素例如13N和15N；氧的同位素例如15O、17O和18O；氟的同位素例如18F；碘的同位素例如123I和125I；以及磷的同位素例如32P。某些同位素標(biāo)記的式(1)化合物，例如結(jié)合放射性同位素的那些，在藥物代謝和組織分布的研究中是有用的。放射性同位素氚和碳-14對(duì)于此目的特別有用，因?yàn)樗鼈兺ǔＨ菀字苽洳⑶以隗w內(nèi)低濃度時(shí)就能夠容易地檢測(cè)。用氘取代式(1)化合物中的氫也包括在本發(fā)明中。這樣的取代可以導(dǎo)致本發(fā)明的治療化合物的更高的代謝穩(wěn)定性，可能增加其治療潛力。使用諸如11C、15O和13N以及特別是18F的正電子發(fā)射同位素的取代可以用于正電子發(fā)射斷層(PET)醫(yī)學(xué)成像分析。這些分析通常用來(lái)研究治療化合物的藥物代謝和組織分布。式(1)化合物可以使用包括下面說(shuō)明的一般合成途徑的有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。諸如溫度、試劑、溶劑和其它變量的具體條件是適于下面給出的反應(yīng)且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的那些。式(1)化合物可以按反應(yīng)方案1中所說(shuō)明地制備。式(4)的雙環(huán)烯烴可以通過(guò)通常在熱和壓力下的二烯(2)和親二烯體(3)的Diel-Alder或相關(guān)的[4+2]加成反應(yīng)來(lái)制備。這些反應(yīng)經(jīng)常可以在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行。隨后將化合物(5)加成到(4)的雙鍵，得到式(1)化合物。當(dāng)R5和R7是氫時(shí)，此加成作用被稱為加氫反應(yīng)且通常通過(guò)諸如鈀或鉑的催化劑來(lái)引發(fā)。方案1式(1)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)用一分子當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的堿處理相應(yīng)的游離酸來(lái)制備。更具體地，在式(1)化合物中，當(dāng)X1是CO2R9時(shí)，水解至羧酸是可能的，如在方案2中所說(shuō)明的。這些水解反應(yīng)通常通過(guò)用金屬氫氧化物處理，隨后酸的后處理來(lái)完成。隨后用諸如金屬氫氧化物的堿處理羧酸得到羧酸鹽(X1＝CO2M)。方案2在上面的程序和方案中描述的試劑和原料是商業(yè)上可獲得的，或使用對(duì)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的方法由已知化合物容易地獲得。產(chǎn)生式(1)化合物的中間體可以通過(guò)典型程序諸如硅膠色譜法、蒸餾、重結(jié)晶、或使用手性、反相、或正相柱的制備HPLC色譜法來(lái)純化。雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鹽上述化合物的特別優(yōu)選的實(shí)例是式(1)的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體：其中：M獨(dú)立地選自由以下組成的組：一價(jià)陽(yáng)離子Li、Na和K；或二價(jià)陽(yáng)離子Ca、Mg和Zn。本發(fā)明的具體實(shí)施方式包括下面的式(1)化合物、其所有藥學(xué)上可接受的鹽、其絡(luò)合物、以及其衍生物，它們?cè)谑┯煤筠D(zhuǎn)化為藥學(xué)活性的化合物：(S)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鋰鹽；(R)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鋰鹽；(S)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鈉鹽；(R)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鈉鹽；(S)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鉀鹽；(R)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鉀鹽；(S)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鈣(II)鹽；(R)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鈣(II)鹽；(S)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鎂(II)鹽；(R)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鎂(II)鹽；(S)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鋅(II)鹽；(R)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸鋅(II)鹽。雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的制備可以通過(guò)將0.2摩爾雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸(m.p.84-86℃)添加到0.18摩爾NaOH或NAHCO3、或0.9摩爾Na2CO3的水溶液。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)之后，濾出或用有機(jī)溶劑萃取過(guò)量的酸，并在120-140℃在真空中蒸干水溶液，得到鈉鹽。收率為93％，m.p440-450℃有分解。該鹽具有白色片狀晶體的外觀，具有弱吸濕性，且不形成穩(wěn)定的結(jié)晶水合物。水溶液有中性反應(yīng)。在合成中使用純的酸和堿得到98-99％純度的鹽，且消除了在合成的最終步驟的額外純化的需求。干燥的完全性通過(guò)鹽的紅外譜中缺少3430cm-1的譜帶來(lái)檢查。純度通過(guò)缺少紅外光譜中接近3040cm-1處的吸收和核磁共振波譜中的6.5-7.0ppm處信號(hào)來(lái)確認(rèn)。結(jié)構(gòu)特征是羧基陰離子的伸縮頻率—IR譜(凡士林油)中的1570-1554cm-1和1420-1411cm-1雙峰；NMR譜(200.13MHz,D2O)中與α-質(zhì)子相關(guān)的2.42ppm多重峰；碳NMR譜(50.31MHz,D2O)中在21.72、23.71(C4)、24.75、24.96、26.03、27.71(C1)、29.03、44.22和185.65(COO-)ppm處的九個(gè)信號(hào)。使用此方法制備的鹽沒(méi)有光學(xué)活性。雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鎂的制備可以通過(guò)在惰性氣氛下伴隨加熱將0.05g活化的鎂溶于50ml無(wú)水甲醇中。所得的溶液分批與0.1摩爾雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸在50ml甲醇中混合。在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)之后，將所得的沉淀物濾出并在真空中干燥以得到鎂鹽，收率為約99％。該鹽具有白色片狀物的外觀，m.p.432-436℃有分解。用此方法制備的鹽沒(méi)有光學(xué)活性。應(yīng)理解，除非另外說(shuō)明，否則在典型的或優(yōu)選的過(guò)程條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)給定時(shí)，還可以使用其它過(guò)程條件。最佳反應(yīng)條件可以隨所使用的具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但是這些條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)優(yōu)化過(guò)程來(lái)確定。此外，如對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是明顯的，可以使用常規(guī)保護(hù)基來(lái)保護(hù)某些官能團(tuán)免于經(jīng)歷不希望的反應(yīng)。用于多種官能團(tuán)的合適的保護(hù)基以及用于保護(hù)和脫保護(hù)特定官能團(tuán)的合適的條件在本領(lǐng)域是眾所周知的。參見：例如，T.W.Greene和G.M.Wuts，protectingGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基),第三版,Wiley,NewYork,1999,以及本文所引用的參考文獻(xiàn)。對(duì)于包含一個(gè)或多個(gè)手性中心的化合物，如果需要，這些化合物可以被制備或分離為純立體異構(gòu)體(即為單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體)、或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體富集的混合物。除非另外說(shuō)明，否則所有這些立體異構(gòu)體(以及富集的混合物)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。純立體異構(gòu)體(或富集的混合物)可以使用例如本領(lǐng)域眾所周知的光學(xué)活性原料或立體選擇性試劑來(lái)制備?？蛇x擇地，這些化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色譜、手性拆分劑等來(lái)分離。用于下述反應(yīng)的原料通常是已知化合物或是可以通過(guò)已知程序或其明顯的修改來(lái)制備。例如，原料中很多是從諸如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wis.,USA)、Bachem(Torrance,Calif.,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Mo.,USA)的商業(yè)供應(yīng)商處獲得。其它原料可以通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)參考書如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis(Fieser和Fieser的有機(jī)合成試劑),1-15卷(JohnWileyandSons,1991)、Rodd'sChemistryofCarbonCompounds(羅德氏碳化合物化學(xué)),1-5卷及增刊(ElsevierSciencePublishers,1989)、OrganicReactions(有機(jī)反應(yīng)),1-40卷(JohnWileyandSons,1991)、March'sAdvancedOrganicChemistry(March的高等有機(jī)化學(xué)),(JohnWileyandSons,第四版)和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(Larock的有機(jī)轉(zhuǎn)換大全)(VCHPublishersInc.,1989)中描述的程序或其明顯的修改來(lái)制備。藥物制劑可以將式I化合物及其衍生物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括在一起來(lái)制作藥物組合物，所述藥物組合物可以通過(guò)包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)的多種途徑來(lái)施用。用于本發(fā)明的合適的制劑可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓的藥物科學(xué)),MacePublishingCompany,Philadelphia,Pa.,(1985)。通常，活性成分與賦形劑混合、被賦形劑稀釋、和/或包封在可以以膠囊、囊劑、紙或其它容器的形式存在的這樣的載體中。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以是作為活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。因此，組合物可以呈如下形式：片劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏、軟明膠膠囊和硬明膠膠囊、栓劑、無(wú)菌注射液、用于鼻內(nèi)施用(例如，噴霧裝置)的無(wú)菌液體以及無(wú)菌包裝粉劑。在制備制劑時(shí)，在與其它成分結(jié)合之前，將活性化合物碾磨以提供適當(dāng)?shù)牧６瓤赡苁潜匾?。合適的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑可以另外包括：潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤(rùn)濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；增甜劑；以及調(diào)味劑。可以配制本發(fā)明的組合物，以便在通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的程序施用至患者之后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。該組合物優(yōu)選配制為單位劑型，每個(gè)劑量含有25mg至約1200mg(例如，25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg和1200mg單位劑型)的活性成分?；钚曰衔镌趧┝糠秶鷥?nèi)是有效的，且通常以藥學(xué)上有效量來(lái)施用(例如，每個(gè)患者50mg/天至1200mg/天或是約1-20mg/kg/天；或優(yōu)選地，每個(gè)患者400mg/天至600mg/天或是約5-8mg/kg/天)。然而，應(yīng)理解，實(shí)際施用的化合物的量將由醫(yī)師按照有關(guān)的情況，包括將要治療的病況、選擇的施用途徑、所施用的實(shí)際化合物、單個(gè)患者的年齡、重量和響應(yīng)、患者的癥狀的嚴(yán)重性以及類似情況來(lái)確定。對(duì)于制備諸如片劑的固體組合物，主要活性成分與藥物賦形劑混合以形成含有化合物的均相混合物的固體預(yù)制劑組合物。片劑或丸劑可以被包衣或另外復(fù)合以供應(yīng)提供長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是以包封前者的外殼形式存在。兩種組分可以通過(guò)腸衣層來(lái)分開，腸衣層用來(lái)抵抗在胃中的崩解并允許內(nèi)部組分完整地穿過(guò)進(jìn)入十二指腸或在釋放時(shí)延遲。多種材料可以用于這樣的腸衣層或包衣，這些材料包括許多聚合酸以及聚合酸和諸如蟲膠、十六醇和醋酸纖維素的材料的混合物。液體形式可以被結(jié)合用于口服、頰部、鼻內(nèi)或通過(guò)注射施用，包括適當(dāng)?shù)卣{(diào)味的糖漿的水溶液、水懸浮劑或油懸浮劑，和用諸如棉子油、麻油、椰子油或花生油的食用油調(diào)味的乳劑、以及酏劑和類似的藥用媒介物。為了提高血清半衰期，該化合物可以被包入膠囊、引入到脂質(zhì)體的管腔中、制備為膠體，或者可以使用提供該化合物的延長(zhǎng)的血清半衰期的其它常規(guī)技術(shù)。許多方法可用于制備脂質(zhì)體，如在例如Szoka等人，美國(guó)專利第4,235,871、4,501,728和4,837,028號(hào)中所描述的，這些專利中的每一個(gè)在此通過(guò)引用并入。施用至患者的量將根據(jù)施用的物質(zhì)、施用的目的如預(yù)防或治療、患者的狀態(tài)、施用的方式以及類似情況而變化，所有這些在取得資格的醫(yī)師和藥劑師的技能范圍內(nèi)。在治療應(yīng)用中，以足以治愈或至少部分地阻止疾病及其并發(fā)癥的癥狀的量將組合物施用至已經(jīng)患有疾病的患者。有效用于此應(yīng)用的量將取決于待治療的疾病狀況以及根據(jù)主治醫(yī)師依據(jù)諸如患者的癥狀的嚴(yán)重性、年齡、重量和一般狀況等的因素的判斷。其它活性成分也可以包括在藥物組合物中，例如其它神經(jīng)病學(xué)的活性藥物。使用方法本發(fā)明描述了通過(guò)以有效減輕疾病或病癥的癥狀的量將式(1)化合物或其衍生物施用至受治療者來(lái)治療具有神經(jīng)病學(xué)、心理學(xué)、或者其它的疾病或病癥的患者(例如，人類受治療者或諸如狗或貓的動(dòng)物)的方法。例如，可以通過(guò)將有效減輕受治療者的煩躁不安的量的式(1)化合物或其衍生物施用至受治療者來(lái)減輕煩躁不安?？梢酝ㄟ^(guò)將減輕受治療者的酒精渴望的量的式I化合物及其衍生物施用至受治療者來(lái)治療酒精成癮?？梢酝ㄟ^(guò)將有效減少受治療者的癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度的量的式I化合物及其衍生物施用至受治療者來(lái)治療癲癇。此外，本發(fā)明描述了用于受治療者中與疾病相關(guān)的病況的方法。例如，諸如AST、ALT和膽紅素的肝功能指標(biāo)的水平可以通過(guò)將有效降低受治療者的該肝功能指標(biāo)的水平的量的式I化合物及其衍生物施用至受治療者來(lái)降低。類似地，受治療者的紅細(xì)胞沉降率可以通過(guò)將有效降低受治療者的紅細(xì)胞沉降率的量的式I化合物及其衍生物施用至受治療者來(lái)降低。在上述方法中，雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉可以以至少400或600mg/天的劑量以片劑形式口服施用至受治療者，和/或持續(xù)至少直到獲得所期望的效果(例如，煩躁不安減輕、持續(xù)至少60天、癲癇的至少一種癥狀減輕、酒精渴望減輕、肝功能指標(biāo)的水平降低、紅細(xì)胞沉降率降低、和/或癲癇發(fā)作的次數(shù)或強(qiáng)度減少)。實(shí)施例實(shí)施例1-使用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的臨床試驗(yàn)。在人體臨床試驗(yàn)中，顯示雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉表現(xiàn)出極好的同化作用而沒(méi)有明顯的負(fù)面的副作用。在莫斯科的兩個(gè)診所中對(duì)30位癲癇患者和20位自愿者進(jìn)行包括施用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的臨床試驗(yàn)。癲癇組中的受治療者具有多種形式的不同病因的癲癇?；颊叩姆诸惛鶕?jù)InternationalClassificationofEpilepticSyndromes(癲癇和癲癇綜合征的國(guó)際分類)(ILAE,1989)來(lái)進(jìn)行。一些受治療者還患有成癮病癥(酒精中毒、藥物成癮)。在73％的試驗(yàn)受治療者中，施用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉減少了癲癇發(fā)作的頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉顯示出對(duì)具有急性形式的部分性癲癇的患者的特別的解痙效果。其使腦血循環(huán)正?；⒃黾踊颊叩慕桓猩窠?jīng)緊張。其還抑制癲癇發(fā)作的繼發(fā)全身化，并改善受治療者的情緒、工作效率和總的良好健康的感覺(jué)。使用下述來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)受治療者：●視覺(jué)檢查●EEG●CT●MRT●臨床血液和尿檢驗(yàn)-常規(guī)血液檢驗(yàn)-生化血液檢驗(yàn)-常規(guī)尿檢驗(yàn)●器官和系統(tǒng)的檢測(cè)和檢查：-呼吸系統(tǒng)-心血管系統(tǒng)-消化系統(tǒng)-泌尿系統(tǒng)●神經(jīng)學(xué)狀態(tài)●并發(fā)癥狀態(tài)。實(shí)施例2-對(duì)雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的安全性、耐受性和施用效果的隨機(jī)開放性對(duì)照研究在成年癲癇患者的組中進(jìn)行對(duì)雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉作為基本治療的補(bǔ)充的研究。在10周的期間施用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉。該研究包括兩家醫(yī)院中的30位患者(26位男性和4位女性)。表1.患者人口統(tǒng)計(jì)。參數(shù)男性女性年齡(歲)，平均值3532重量(kg)，平均值71.560高度(cm)，平均值176165病期(年)3-293-29根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的推薦方法(1989)進(jìn)行基本治療。在研究期間，患者連續(xù)接受發(fā)病學(xué)治療(pathogenetictreatment)。藥劑名稱、劑量和任何治療的持續(xù)時(shí)間登記在患者的醫(yī)療記錄(MR)中。患者連續(xù)接受其標(biāo)準(zhǔn)處方藥并且在研究期間的任何時(shí)期不轉(zhuǎn)換為另外的藥物。在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉階段之前的基本治療包括按單一藥物服用或聯(lián)合服用的以下藥物：1)德巴金(丙戊酸)。2)卡馬西平(芬來(lái)普辛，痛痙寧)。3)利必通(拉莫三嗪)+氯硝西泮。4)德巴金+苯甲酰苯巴比妥(benzonalum)。5)德巴金+芬來(lái)普辛。6)卡馬西平+氯硝西泮。7)卡馬西平+Paglupheral。8)芬來(lái)普辛+苯甲酰苯巴比妥。9)芬來(lái)普辛緩釋劑+己脒定。10)痛痙寧+妥泰(托吡酯)。11)二苯乙內(nèi)酰脲(苯妥英)+對(duì)羥苯甘氨酸。12)己脒定+芬來(lái)普辛。13)Biotredin+對(duì)羥苯甘氨酸。14)對(duì)羥苯甘氨酸+卡馬西平。在7至10天的引導(dǎo)期(introductoryperiod)內(nèi)，檢查患者；最后定下基本治療方案并在標(biāo)準(zhǔn)草案中描述基本治療方案。根據(jù)該草案，根據(jù)入選/排除因素篩選患者。只有簽名知情同意且滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的那些患者包括在該研究中。接受雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉基本治療之前的患者的癲癇性發(fā)作的頻率在一個(gè)月1至16次范圍內(nèi)變化。在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉草案開始時(shí)，所有患者開始接受一天四次100mg雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉。如果到第14天沒(méi)有臨床效果，那么將雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的劑量增加至150mg。選擇具有多種形式的癲癇的患者進(jìn)行研究(表2)。表2.患者組。如表2中可看到的，五位患者被診斷為具有單獨(dú)的全身性癲癇發(fā)作的原發(fā)性全身性癲癇。剩余患者患有具有單純或復(fù)雜的癥狀的部分性癲癇。在這一組中，四位患者被診斷為具有單純性部分性的且繼發(fā)性的全身癲癇發(fā)作，十二位患者具有復(fù)雜性部分性繼發(fā)性全身癲癇發(fā)作，以及九位患者患有多形態(tài)的癲癇發(fā)作。在一些患者中，癲癇發(fā)作和所經(jīng)受的過(guò)去的顱腦損傷之間存在明顯的聯(lián)系，這通過(guò)成像(CAT掃描、MRI)確認(rèn)。在一個(gè)患者中，癲癇發(fā)作開始前有開放性顱腦損傷(伴隨有額竇損傷的額骨骨折)。此患者經(jīng)受了整形外科手術(shù)。通過(guò)CAT掃描和MRI斷層照片，檢測(cè)了多種創(chuàng)傷后變化(創(chuàng)傷后囊腫、創(chuàng)傷后萎縮性改變、創(chuàng)傷后腦病的征兆和高血壓綜合征)。在四個(gè)患者中，在神經(jīng)感染(neuro-infection)后開始癲癇發(fā)作。在兩個(gè)患者中，診斷出伴隨非癲癇發(fā)作的陣發(fā)(seizurelessparoxysm)的具有混合和復(fù)雜的成因的部分性癲癇。在剩余的患者中，在慢性毒性多發(fā)性神經(jīng)病和神經(jīng)系統(tǒng)的中毒性變性的背景下發(fā)展復(fù)雜性部分性且繼發(fā)性全身癲癇發(fā)作。下面總結(jié)了具有部分性癲癇的患者組的結(jié)構(gòu)。為了實(shí)施治療計(jì)劃表，藥療法由研究醫(yī)師直接傳達(dá)給患者，且將施用日期和劑量記錄在研究文件中和患者的醫(yī)療記錄(MR)中。不考慮此信息與該研究之間的關(guān)聯(lián)，將關(guān)于患者及其當(dāng)前的醫(yī)療狀況的綜合信息記錄在患者的MR中。在每個(gè)排定的就診期間內(nèi)和在該研究完成時(shí)，進(jìn)行每個(gè)患者的完整的身體檢查。身體檢查包括患者的一般狀態(tài)，皮膚、ENT、肺、心臟、胃、淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的檢查。將在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療開始之前獲得的有效數(shù)據(jù)記入MR的適當(dāng)部分中。將在治療期間收集的數(shù)據(jù)(包括觀察到的副作用)記入MR的簡(jiǎn)述部分中。主要研究參數(shù)包括效力標(biāo)準(zhǔn)如癲癇發(fā)作的次數(shù)和嚴(yán)重性、以及安全性標(biāo)準(zhǔn)如臨床和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)。完整的檢查包括：1)神經(jīng)學(xué)檢查。2)計(jì)算機(jī)輔助斷層攝影(CAT掃描)。3)腦的MRI。4)常規(guī)血液檢查(Generalbloodwork)：雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療之前的基線，治療開始之后的2周和1.5個(gè)月。5)常規(guī)尿分析。6)血生化。7)ECG。8)EEG和藥物EEG。身體檢查和檢驗(yàn)結(jié)果由研究醫(yī)師登記在MR中并通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。研究藥物是50mg劑量的雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉，其配制為0.2g重量的白色片劑。允許的最大存儲(chǔ)時(shí)間是3年。該藥物在最高溫度25℃下、避光存儲(chǔ)在干燥、涼爽的地方。結(jié)果的分析顯示出雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉是沒(méi)有明顯副作用的有效的抗癲癇藥物。確定有效治療劑量為在60％的患者中400mg/天，以及在剩余的40％的患者中600mg/天。在治療期間和在治療后通過(guò)監(jiān)測(cè)臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)評(píng)價(jià)雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的安全性方面。沒(méi)有觀察到雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉對(duì)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血生化的不利影響(見表3和4)。表3.常規(guī)血液檢查數(shù)據(jù)。表4.血液化學(xué)數(shù)據(jù)。之前—在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療之前之后—在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療之后。沒(méi)有檢測(cè)到在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療之前和之后任何其它參數(shù)的統(tǒng)計(jì)上顯著的差異。為了評(píng)價(jià)治療效果，監(jiān)測(cè)癲癇性發(fā)作的頻率和嚴(yán)重性。通過(guò)雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉的治療導(dǎo)致癲癇發(fā)作減弱和其頻率降低2至2.5次。在22位患者(73.3％)中觀察到癲癇發(fā)作頻率降低。在大多數(shù)患有部分性癲癇的患者中，癲癇發(fā)作變得不太嚴(yán)重且不太頻繁發(fā)生?；颊邎?bào)告感覺(jué)更好，伴隨情緒、工作效率和睡眠質(zhì)量的改善。在用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療的六周的期間，患有混合病因的腦病和患有帶有復(fù)雜性-部分繼發(fā)性全身抽搐發(fā)作的癥狀性部分性癲癇的患者僅有很少發(fā)展成伴有自動(dòng)運(yùn)動(dòng)和抓搔而無(wú)繼發(fā)性全身化的復(fù)雜性-部分癲癇發(fā)作。在用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療的六周的期間，一些患者沒(méi)有顯示顯著的改善。具有在腦中的腦積水和彌散性萎縮(KT)和患有癥狀性部分性癲癇的兩位患者沒(méi)有表明任何改善。在另一位患者中，在1.5個(gè)月的治療期間癲癇發(fā)作的類型、持續(xù)時(shí)間和頻率沒(méi)有變化。此患者經(jīng)受產(chǎn)前病理學(xué)的后果且具有癥狀性部分性癲癇。MRI揭示出腦中的結(jié)構(gòu)上的結(jié)疤(structuralscarring)和萎縮性變化。在患有部分性癲癇的五位患者中，癲癇發(fā)作的頻率保持不變。然而，在這些患者中癲癇發(fā)作變得更短且不太嚴(yán)重，這些患者報(bào)告感覺(jué)更好，具有更好的情緒、工作效率和睡眠質(zhì)量。重要地，在過(guò)去患有酒精成癮的患者中，用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療1.5個(gè)月之后，EEG上的煩躁不安和陣發(fā)性活動(dòng)消失或減少。此效果與酒精成癮消失相關(guān)聯(lián)。雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉對(duì)EEG參數(shù)的影響的研究揭示出以下內(nèi)容：1)癲癇性發(fā)作的頻率降低。2)在聲音刺激期間和聲音刺激之后，電生理復(fù)合波及其多樣性(刺波(pike-wave)、棘波或尖波-慢波)的絕對(duì)數(shù)量減少。3)α-節(jié)律的阻抑降低。4)β-、δ-和θ-活動(dòng)的定位信號(hào)(localizationsign)消失。5)聲音刺激后發(fā)生有意義的改變。6)換氣過(guò)度后局部活動(dòng)減少。表5中總結(jié)了EEG參數(shù)的平均變化。表5.基于對(duì)癲癇患者的視覺(jué)評(píng)價(jià)和EEG的功率譜分析(spectrumpoweranalysis)，允許根據(jù)患者的EEG類型鑒別三個(gè)主要的患者組。在第一組的患者中，EEG具有區(qū)域性差異并顯示碎裂的和微弱調(diào)節(jié)的α-節(jié)律。在第二組患者中，EEG的基本節(jié)律(baserhythm)是紊亂的。在第三組患者中，EEG沒(méi)有α-節(jié)律且具有低振幅的生物電活動(dòng)。為了評(píng)價(jià)EEG上的特定頻率成分與大腦不同區(qū)域的相干性，進(jìn)行復(fù)相干函數(shù)(complexcoherencefunction)(COH)的計(jì)算。此方法允許研究在大腦的兩個(gè)不同區(qū)域中的電過(guò)程的統(tǒng)計(jì)學(xué)線性聯(lián)系并基于在每個(gè)單獨(dú)的頻率(不考慮振幅)上的聯(lián)鎖值評(píng)價(jià)它們。根據(jù)大腦中電活動(dòng)的類型，通過(guò)分成上述的組的EEG來(lái)進(jìn)行相干性分析。在第一組的患者中，EEG顯示出區(qū)域性差異，以及碎裂的和微弱調(diào)節(jié)的α-節(jié)律。用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療1.5個(gè)月之后，在右側(cè)和左側(cè)上的半球內(nèi)連接減少。還注意到短的半球間連接的減少，且在前中部區(qū)域中α-節(jié)律COH值減小。在大多數(shù)第二組的患者中，獲得穩(wěn)定的臨床效果。在治療期間，觀察到關(guān)于半球內(nèi)連接和短的半球間連接的α-節(jié)律-COH值和θ-節(jié)律-COH值的減小，該減小在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療的1.5個(gè)月期間結(jié)束時(shí)達(dá)到其最大值。在顯示出“平緩(flat)”型生物電活動(dòng)的第三組的患者中，單獨(dú)施用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉導(dǎo)致關(guān)于半球內(nèi)連接(病灶處)的δ-和θ-活動(dòng)的COH值的減小，該減小在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療的1.5個(gè)月期間結(jié)束時(shí)達(dá)到其最大值。在治療期間，通過(guò)α-節(jié)律的半球間連接連續(xù)地減少并在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到正常值。此外，第一次施用雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉之后立即觀察到通過(guò)β-節(jié)律的半球內(nèi)連接的明顯減少。因此，癲癇患者顯示出主要在δ-和θ-范圍內(nèi)的相干性的減少，這反映了在陣發(fā)性活動(dòng)的病灶的異常的神經(jīng)元連接的減少。在開始治療之前記錄ECG、在研究過(guò)程期間(定期地)記錄ECG、以及在研究完成之后立即記錄ECG。大多數(shù)患者沒(méi)有顯示心臟活動(dòng)的任何變化。在這些患者中觀察到正常的竇性節(jié)律。在具有期外收縮(extrasystolia)和心動(dòng)過(guò)速的患者中，在第一個(gè)治療月結(jié)束時(shí)沒(méi)有觀察到期外收縮，而心率為平均從88/min下降到80/min。在具有心動(dòng)過(guò)緩的患者中，竇性節(jié)律進(jìn)一步下降。總的來(lái)說(shuō)：1)雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉顯示出在癲癇患者中的明顯的抗驚厥活性。在所有病例的73.3％中觀察到癲癇發(fā)作頻率的統(tǒng)計(jì)上顯著的降低。大多數(shù)患者經(jīng)歷了較短的、不太嚴(yán)重的和較低頻率的癲癇發(fā)作。2)雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉被證明在所有病例的93.3％中有效治療了煩躁不安或類似煩躁不安的病況。在這些患者中，情緒困擾減少，伴隨有行為和思維速率的正?；?。3)雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉并不引起血液和尿檢驗(yàn)的任何變化。4)雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉顯示出對(duì)心臟的一些影響。5)在雙環(huán)-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸鈉治療10周的期間，患者的行為以及主要器官和系統(tǒng)的功能沒(méi)受到負(fù)面影響。其它實(shí)施方式應(yīng)理解，雖然結(jié)合本發(fā)明的詳述描述了本發(fā)明，上述描述旨在說(shuō)明而不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求的范圍來(lái)限定。其它方面、優(yōu)勢(shì)和修改在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3