本發(fā)明涉及一種羅氟司特包合物及其固體制劑，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。二、
背景技術(shù)：
：慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，以下簡(jiǎn)稱COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發(fā)病率已高達(dá)9～10％。COPD與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關(guān)，支氣管哮喘不屬于COPD。慢性支氣管炎是指在除慢性咳嗽的其它已知原因后，患者每年咳嗽、祛痰3個(gè)月以上，并連續(xù)2年者。肺氣腫是指肺部終末細(xì)支氣管運(yùn)端氣腔出現(xiàn)異常持久的擴(kuò)張并伴有肺泡壁和細(xì)支氣管的破壞而無(wú)明顯的肺纖維化。當(dāng)慢性支氣管炎、肺氣腫患者肺功能檢查出現(xiàn)氣流受限，并且不能完全可逆時(shí)，則能診斷COPD。如果患者只有慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，而無(wú)氣流受限，則不能診斷為COPD。如果只有咳嗽，祛痰癥狀的慢性支氣管炎，這只是COPD的高危期。COPD如果得不到正確的治療，會(huì)發(fā)展成全身性疾病，如部分病人可發(fā)展到肺心病、呼吸衰竭、肺心腦病，及全身多臟器功能受損。羅氟司特(Roflumilast)是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經(jīng)證明能夠抑制與COPD有關(guān)的炎癥，是針對(duì)重癥COPD新型治療的第一個(gè)藥物。也是為COPD患者專門開發(fā)研制的首個(gè)口服抗炎治療藥物，用于治療重性慢性阻塞性肺病。羅氟司特的化學(xué)名稱為3-(環(huán)丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：羅氟司特在水中幾乎不溶，溶解度約為0.55μg/ml，在其他不同pH值緩沖液的溶解度均在0.45μg/ml～0.65μg/ml范圍內(nèi)，為難溶性藥物，其生物利用度取決于羅氟司特從固體制劑中的溶出。因此，羅氟司特制備成固體制劑需解決固體制劑產(chǎn)品的溶出度問(wèn)題。CN101171005A公開了一種含羅氟司特的組合物，其特征在于將羅氟司特微粉化后與其他藥用輔料經(jīng)流化床噴霧干燥制得，該方法需要對(duì)羅氟司特原料進(jìn)行微粉化處理，工藝復(fù)雜，設(shè)備要求高，原料損耗大。CN103127011A公開了一種羅氟司特片及其制備方法，將羅氟司特氣流粉碎微粉化后，直接與輔料混合壓片，但本品規(guī)格較小，主成分僅占0.77％，氣流粉碎后的原料與輔料粒度差別大，難以混合均勻，壓片過(guò)程中易分層，且氣流粉碎存在增加設(shè)備投入、物料損失大、設(shè)備清潔困難等問(wèn)題。CN102274222A公開了一種高生物利用度的羅氟司特藥物組合物及其制備方法，將羅氟司特與β-環(huán)糊精固體狀態(tài)下研磨至一定粒度后與其他輔料混合壓片，固體狀態(tài)下藥物與包合劑混合研磨無(wú)法得到真正的包合物，經(jīng)重復(fù)該方法后發(fā)現(xiàn)，得到的固體制劑溶出度遠(yuǎn)慢于市售普通片三、技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種羅氟司特包合物及其固體制劑，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提高羅氟司特的溶出度以及生物利用度，以克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷。本發(fā)明是根據(jù)分子間相互作用的原理，以環(huán)糊精或其衍生物為主體分子，以羅氟司特為客體分子，在溶劑存在下通過(guò)包合作用，將羅氟司特包合到環(huán)糊精或其衍生物分子內(nèi)，形成包合物。其主要特點(diǎn)是提高了難溶藥物的溶出速度與溶解度，且增加了藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明羅氟司特包合物，由羅氟司特和包合劑組成，羅氟司特和包合劑的質(zhì)量比為1:6～10。其中包合劑選自β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精。本發(fā)明羅氟司特包合物的制備方法，包括如下步驟：將羅氟司特溶于丙酮中，加入包合劑的飽和水溶液，攪拌或超聲包合30min～2h，過(guò)濾，丙酮洗滌，干燥，粉碎并過(guò)篩，即得羅氟司特包合物。其中羅氟司特與丙酮的質(zhì)量體積比為1g:10mL。本發(fā)明含羅氟司特包合物的固體制劑，是將羅氟司特包合物與藥用輔料制備成口服固體制劑。具體制備方法：將羅氟司特包合物和藥用輔料按等量遞增法混合均勻，濕法制粒，壓制成片或填充膠囊。所述藥用輔料為制藥上可接受的賦形劑。所述賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。其中填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇中的一種或幾種；粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇中的一種或幾種；崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸中的一種或幾種。本發(fā)明含羅氟司特包合物的固體制劑的每個(gè)制劑單元含羅氟司特0.5mg。本發(fā)明羅氟司特包合物，在不同pH值的制劑溶出介質(zhì)中，其溶解度明顯高于羅氟司特微粉，結(jié)果見表1。檢測(cè)方法：稱取一定量羅氟司特原料藥以及實(shí)施例1中羅氟司特包合物于錐形瓶中，分別加入100ml純化水，在25±2℃的條件下振搖溶解30分鐘，所得的飽和溶液經(jīng)HPLC測(cè)定其濃度，得溶解度。表1溶解度比較介質(zhì)羅氟司特原料藥實(shí)施例1中羅氟司特包合物水0.56μg/ml11.33μg/ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8)0.53μg/ml10.94μg/ml醋酸鹽緩沖液(pH4.5)0.51μg/ml10.03μg/ml0.1mol/L鹽酸溶液0.62μg/ml13.44μg/ml含有本發(fā)明羅氟司特包合物的固體制劑，溶出度明顯快于市售普通片見圖1。含有本發(fā)明羅氟司特包合物的固體制劑與市售普通片經(jīng)穩(wěn)定性(溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％)考察6個(gè)月，按如下方法檢測(cè)含量、溶出度與有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果顯示本發(fā)明的固體制劑含量、溶出度與有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售普通片結(jié)果見表2。表2羅氟司特制劑穩(wěn)定性對(duì)比研究結(jié)果本發(fā)明著重解決了羅氟司特的水溶性問(wèn)題，制備成包合物后，羅氟司特的溶解度增大了約20倍，解決了羅氟司特固體制劑因溶解度低而出現(xiàn)的吸收緩慢、生物利用度低等問(wèn)題，且制備方法簡(jiǎn)單易行，無(wú)需特殊設(shè)備。四、附圖說(shuō)明圖1為羅氟司特紫外吸收?qǐng)D(溶劑：乙醇)。圖2為β-環(huán)糊精紫外吸收?qǐng)D(溶劑：乙醇)。圖3羅氟司特與β-環(huán)糊精混合物紫外吸收?qǐng)D(溶劑：乙醇)。圖4為羅氟司β-環(huán)糊精特包合物紫外吸收?qǐng)D(溶劑：乙醇)。圖5為實(shí)施例1試驗(yàn)片與市售片的溶出曲線比較圖。圖6為實(shí)施例2試驗(yàn)片與市售片的溶出曲線比較圖。圖7為實(shí)施例3試驗(yàn)片與市售片的溶出曲線比較圖。圖8為實(shí)施例4試驗(yàn)片與市售片的溶出曲線比較圖。圖9為實(shí)施例5試驗(yàn)片與市售片的溶出曲線比較圖。圖10為比較例1試驗(yàn)片與市售片的溶出曲線比較圖。圖11為比較例2試驗(yàn)片與市售片的溶出曲線比較圖。從圖1至圖4中可以看出，羅氟司特在約213nm、250nm處有最大吸收，且213nm處的吸收度較250nm處強(qiáng)約3倍(圖1)；β-環(huán)糊精在200-400nm范圍內(nèi)沒(méi)有明顯紫外吸收(圖2)；羅氟司特與β-環(huán)糊精混合物在約213nm、250nm處有最大吸收，且213nm處的吸收度較250nm處強(qiáng)約3倍(圖3)，而羅氟司特β-環(huán)糊精包合物，在213nm處最大吸收峰消失，在200-250nm范圍顯示較弱的末端吸收，與250nm處吸收峰形成平頂?shù)膶捨諑?圖4)，與羅氟司特、β-環(huán)糊精及羅氟司特和β-環(huán)糊精混合物的紫外吸收差異明顯，顯示出明顯的羅氟司特β-環(huán)糊精包合物的鑒別特征。從圖5至圖9中可以看出，采用本發(fā)明的羅氟司特包合物制得的片劑與市售普通片相比，本發(fā)明制得的羅氟司特片溶出度10min均大于50％，60min均大于85％；而未包合的比較例試驗(yàn)片與市售普通片溶出度10min均小于45％，60min均小于80％。這些結(jié)果表明本發(fā)明的羅氟司特片溶出速率明顯快于市售品。五、具體實(shí)施方式以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，但并非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1：1、羅氟司特/β-環(huán)糊精包合物的制備配料：羅氟司特1g，β-環(huán)糊精9g，丙酮10ml。將羅氟司特溶于丙酮中，加入β-環(huán)糊精的飽和水溶液，超聲包合1h，過(guò)濾，丙酮洗滌，干燥，粉碎，過(guò)80目篩，即得羅氟司特/β-環(huán)糊精包合物7.9g，羅氟司特含量12.65％。2、制劑的制備將步驟1制備的羅氟司特包合物與制藥輔料按如下比例混合，制備片劑和膠囊：制備工藝：(1)稱取處方量的羅氟司特/β-環(huán)糊精包合物，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，用聚維酮K90水溶液制軟材，24目篩制粒；(2)步驟(1)所得粒料在50-70℃下鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒；(3)加入處方量的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，混合均勻；(4)壓制成片或填充膠囊。實(shí)施例2：1、羅氟司特/β-環(huán)糊精包合物的制備配料：羅氟司特1g，β-環(huán)糊精10g，丙酮10ml。將羅氟司特溶于丙酮中，加入β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，攪拌包合2h，過(guò)濾，丙酮洗滌，干燥，粉碎，過(guò)100目篩，即得羅氟司特/β-環(huán)糊精包合物8.9g，羅氟司特含量11.20％。2、制劑的制備將步驟1制備的羅氟司特包合物與制藥輔料按如下比例混合，制備片劑和膠囊：制備工藝：(1)稱取處方量的羅氟司特/β-環(huán)糊精包合物，按等量遞增法依次加入處方量的微晶纖維素、淀粉、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和滑石粉，混合均勻，用水制軟材，24目篩制粒；(2)步驟(1)所得粒料在50-70℃下鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒；(3)加入處方量的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，混合均勻；(4)壓制成片或填充膠囊。實(shí)施例3：1、羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備配料：羅氟司特1g，羥丙基-β-環(huán)糊精10g，丙酮10ml。將羅氟司特溶于丙酮中，加入羥丙基-β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，超聲包合2h，過(guò)濾，丙酮洗滌，干燥，粉碎，過(guò)100目篩，即得羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物8.6g，羅氟司特含量11.62％。2、制劑的制備將步驟1制備的羅氟司特包合物與制藥輔料按如下比例混合，制備片劑和膠囊：制備工藝：(1)稱取處方量的羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，按等量遞增法依次加入處方量的甘露醇、乳糖、聚維酮K30、羧甲基淀粉鈉，混合均勻，用水制軟材，24目篩制粒；(2)步驟(1)所得粒料在50-70℃下鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒；(3)加入處方量的潤(rùn)滑劑硬脂酰富馬酸鈉，混合均勻；(4)壓制成片或填充膠囊。實(shí)施例4：1、羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備配料：羅氟司特1g，羥丙基-β-環(huán)糊精6g，丙酮10ml。將羅氟司特溶于丙酮中，加入羥丙基-β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，攪拌包合1h，過(guò)濾，丙酮洗滌，干燥，粉碎，過(guò)100目篩，即得羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物5.2g，羅氟司特含量19.23％。2、制劑的制備將步驟1制備的羅氟司特包合物與制藥輔料按如下比例混合，制備片劑和膠囊：制備工藝：(1)稱取處方量的羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素和滑石粉，混合均勻，用水制軟材，24目篩制粒；(2)步驟(1)所得粒料在50-70℃下鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒；(3)加入處方量的潤(rùn)滑劑硬脂酸，混合均勻；(4)壓制成片或填充膠囊。實(shí)施例5：1、羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備配料：羅氟司特1g，羥丙基-β-環(huán)糊精8g，丙酮10ml。將羅氟司特溶于丙酮中，加入羥丙基-β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，超聲包合1h，過(guò)濾，丙酮洗滌，干燥，粉碎，過(guò)100目篩，即得羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物5.9g，羅氟司特含量16.95％。2、制劑的制備將步驟1制備的羅氟司特包合物與制藥輔料按如下比例混合，制備片劑和膠囊：制備工藝：(1)稱取處方量的羅氟司特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、聚維酮K30、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，用水制軟材，24目篩制粒；(2)步驟(1)所得粒料在50-70℃下鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒；(3)加入處方量的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，混合均勻；(4)壓制成片或填充膠囊。比較例1：1、處方6：(處方量為1000片)2、制備工藝：(1)將微晶纖維素102、乳糖、硬脂酸鎂在80℃條件下干燥4小時(shí)，備用；(2)將處方量的β-環(huán)糊精與羅氟司特置于容器中，混合均勻，研磨至粒度在80μm±10μm，備用；(3)將(2)項(xiàng)與處方量的微晶纖維素102、乳糖、硬脂酸鎂混合均勻；(4)壓片。比較例2：1、處方7：(處方量為1000片)2、制備工藝：(1)將處方量的聚維酮K30、預(yù)膠化淀粉、淀粉、乳糖混合均勻，加入濕法制粒機(jī)中；(2)稱取處方量的羅氟司特用95％乙醇配制成濃度為25mg/ml的溶液；(3)將(2)項(xiàng)加入濕法制粒機(jī)中，制軟材，24目制粒，50-70℃下鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒；(4)加入處方量的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，混合均勻；(5)壓片。實(shí)施例6：溶出行為測(cè)定分別取實(shí)施例1-5、比較例1-2項(xiàng)與市售普通片按照下列條件測(cè)定溶出行為，結(jié)果見表3。溶出條件：方法：中國(guó)藥典2015年版四部通則0931第二法介質(zhì)：水1000ml轉(zhuǎn)速：50rpm溫度：37℃±0.5℃取樣時(shí)間點(diǎn)：10min、20min、30min、45min、60min、90min、120min檢測(cè)條件：安捷倫1100高效液相色譜儀色譜柱：AgilentTCC18(150×4.6mm，5μm)流動(dòng)相：乙腈-水(65∶35)檢測(cè)波長(zhǎng)：215nm柱溫：25℃流速：1.0ml/min進(jìn)樣量：100μl表3溶出曲線結(jié)果結(jié)果顯示：實(shí)施例1-5中組合物的溶出速率快于市售普通片比較例1和比較例2試驗(yàn)片溶出溶出速率明顯慢于市售普通片當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3