本發(fā)明涉及凝膠劑，具體涉及一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)宮頸粘膜的凝膠。

背景技術(shù)：

陰道炎和慢性宮頸炎(宮頸糜爛)是當(dāng)前婦科臨床上最常見(jiàn)的兩大婦科炎癥疾病，具有明顯的高發(fā)病率、低治愈率的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)女性整體發(fā)病率約41％(約2.8億人)，已婚育齡婦女發(fā)病率70％，由于不規(guī)范的治療和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生使得婦科炎癥疾病的復(fù)發(fā)率高達(dá)50％。由于陰道炎和慢性宮頸炎患者在感染細(xì)菌等致病菌的同時(shí)，常伴有出血、陰道、宮頸粘膜的不同程度的受損而形成創(chuàng)面，因此治療婦科炎癥疾病，不僅要?dú)缂?xì)菌等病原菌，同時(shí)要止血、滋養(yǎng)保護(hù)受損粘膜，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

中國(guó)專(zhuān)利201010135036.2公開(kāi)了一種用于修復(fù)皮膚創(chuàng)面或?qū)m頸粘膜的誘導(dǎo)凝膠，成分包括卡波姆、三氯生、重組人表皮生長(zhǎng)因子，解決皮膚傷口、切口及潰瘍創(chuàng)面的治療問(wèn)題，同時(shí)改善陰道微生態(tài)，修復(fù)陰道微損傷，對(duì)宮頸糜爛進(jìn)行良好治療。然而其對(duì)創(chuàng)面愈合的效果并不十分顯著。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)宮頸粘膜的凝膠。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)宮頸粘膜的凝膠，成分由卡波姆、三氯生、透明質(zhì)酸、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、氫氧化鈉、純水組成，卡波姆1％-3％、三氯生0.1％-0.5％、透明質(zhì)酸0.05％-0.1％、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子0.000001％-0.00005％、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β0.000001％-0.00005％、氫氧化鈉0.05％-0.1％、純水余量。上述濃度均為質(zhì)量百分比。

一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)宮頸粘膜的凝膠，成分由卡波姆、三氯生、透明質(zhì)酸、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、氫氧化鈉、純水組成，各成分的最佳濃度為，卡波姆2％、三氯生0.3％、透明質(zhì)酸0.08％、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子0.000005％、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β0.000005％、氫氧化鈉0.07％、純水余量。

上述成分中：

卡波姆是一類(lèi)聚烯基聚醚交聯(lián)的丙烯酸聚合物，在水中溶脹后形成具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物，經(jīng)堿中和后形成清晰透明的凝膠，與羧甲基纖維素(CMC)、甲基纖維素(MC)等水凝膠基質(zhì)相比，卡波姆凝膠具有用量低，手感好，產(chǎn)品清晰度好，是水凝膠制劑中最常用的基質(zhì)?？ú芬蚱鋸V泛的用途，現(xiàn)有技術(shù)中，已有相關(guān)產(chǎn)品采用卡波姆為原料，制成凝膠產(chǎn)品，用于婦科疾病的治療上。

三氯生，是一種極難溶于水的物質(zhì)，又名“三氯新”、“三氯沙”等，化學(xué)名2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚，是一種安全的廣譜抑菌劑。對(duì)引起感染或病原性革蘭式陽(yáng)性菌、真菌、酵母菌及病毒等都具有廣泛的殺滅及抑制作用。三氯生廣泛應(yīng)用于高效藥皂/衛(wèi)生香皂、衛(wèi)生洗液、除腑臭/腳氣霧劑、消毒洗手液、傷口消毒噴霧劑、醫(yī)療器消毒劑、衛(wèi)生洗面奶/膏、空氣清新劑及冰箱除臭劑等，也用于衛(wèi)生織物的整理和塑料的防腐和處理，更高純度的三氯生還廣泛用于治療牙齦炎、牙周炎及口腔潰瘍等療效牙膏及漱口水中。長(zhǎng)期廣泛的動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)也證明了三氯生在建議使用范圍及用量下，能夠達(dá)到當(dāng)今世界對(duì)化學(xué)毒性的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，是目前國(guó)際上推崇的安全高效廣譜抗菌劑。

透明質(zhì)酸(Hyaluronan；HA)，又稱(chēng)玻尿酸，是一種酸性粘多糖，1934年美國(guó)哥倫比亞大學(xué)眼科教授Meyer等首先從牛眼玻璃體中分離出該物質(zhì)。透明質(zhì)酸是一種高分子的聚合物，由直鏈(1→3)-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D葡糖-(1→4)-O-β-D葡糖醛酸雙糖重復(fù)單位組成的直鏈多糖。透明質(zhì)酸以其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)在機(jī)體內(nèi)顯示出多種重要的生理功能，如調(diào)節(jié)血管壁的通透性，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，水電解質(zhì)擴(kuò)散及運(yùn)轉(zhuǎn)，潤(rùn)滑修復(fù)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合等。

堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Basic fibroblast growth factor，簡(jiǎn)寫(xiě)為bFGF)在體內(nèi)可參與多種組織的創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程，是重要的創(chuàng)傷愈合因子之一，它能誘導(dǎo)微血管的形成、發(fā)育和分化，同時(shí)直接刺激成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白合成，以形成膠原纖維，增加創(chuàng)面的抗張力強(qiáng)度，并促進(jìn)真皮細(xì)胞的移行、分裂、分化，以完成皮膚的修復(fù)過(guò)程，并能促進(jìn)皮膚軟骨組織、骨組織和神經(jīng)組織損傷修復(fù)和肢體再生。大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)證實(shí)，bFGF對(duì)燒傷、外傷及各種慢性難愈合創(chuàng)面具有顯著的促修復(fù)作用，并且安全、有效、無(wú)不良反應(yīng)。

創(chuàng)傷愈合是一復(fù)雜的過(guò)程，分為3個(gè)階段：炎癥期、肉芽組織形成期、瘢痕形成期，整個(gè)過(guò)程涉及細(xì)胞、ECM及細(xì)胞因子間的相互作用。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β是創(chuàng)傷愈合過(guò)程中重要的調(diào)控因子，組織損傷后，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β首先由血小板脫顆粒釋放到傷口周?chē)?，通過(guò)與ECM相結(jié)合，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β被活化，活化的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β具有單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的強(qiáng)烈化學(xué)趨化作用，從而導(dǎo)致傷口處的炎癥反應(yīng)，而這些細(xì)胞又可產(chǎn)生、分泌更多轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β對(duì)上皮細(xì)胞也有趨化作用，促進(jìn)上皮細(xì)胞分裂、增殖，增加角質(zhì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，刺激角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)特異的角蛋白。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β作用于損傷組織的成纖維細(xì)胞，促使其合成大量的Ⅰ，Ⅲ型膠原蛋白、FN、彈性蛋白、整合素、蛋白多糖等多種ECM成分，抑制基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生、促進(jìn)該酶降解物的合成并加強(qiáng)基質(zhì)與細(xì)胞的結(jié)合，促使傷口張力增加和局部纖維化，從而促進(jìn)創(chuàng)傷的愈合。

本發(fā)明將上述幾種成分按照最佳比例制成凝膠制劑，經(jīng)化學(xué)修飾，使其生物相容性大大增強(qiáng)，具有良好的組織相容性，首先針對(duì)糜爛創(chuàng)面形成隔離保護(hù)，起到生物屏障作用，同時(shí)凝膠具有較強(qiáng)的吸附作用，能吸附大量的組織滲出液，為組織細(xì)胞的修復(fù)提供良好的生長(zhǎng)環(huán)境。

本發(fā)明凝膠產(chǎn)品可以促進(jìn)傷口愈合又具有高效抗菌、抑菌性能，生物安全無(wú)毒，性能穩(wěn)定，對(duì)陰道炎(細(xì)菌性陰道病、念珠菌性陰道炎、混合性陰道炎、外陰炎)和宮頸糜爛等婦科疾病具有治療作用，并且可清潔護(hù)理女性陰部、止血止痛、消炎抑菌和促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用；該凝膠為酸性聚合物，釋放于陰道內(nèi)層細(xì)胞，調(diào)節(jié)陰道PH值水平，并且在陰道內(nèi)具有良好的抑菌活性，對(duì)金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等多種病原體均有明顯的抑制作用，可用于預(yù)防和治療細(xì)菌性陰道炎癥，并減少陰部異味，緩解瘙癢、疼痛等癥狀，使女性陰道環(huán)境不受損傷。本配方產(chǎn)品不僅具有現(xiàn)在市場(chǎng)上相關(guān)產(chǎn)品的殺菌功能，同時(shí)具有治愈時(shí)間短、恢復(fù)迅速、減少瘢痕等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)皮膚及粘膜無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)超敏反應(yīng)，具有護(hù)膚作用，值得推廣應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不能用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)宮頸粘膜的凝膠，成分由卡波姆、三氯生、透明質(zhì)酸、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、氫氧化鈉、純水組成，卡波姆2％、三氯生0.3％、透明質(zhì)酸0.08％、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子0.000005％、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β0.000005％、氫氧化鈉0.07％、純水余量。

實(shí)施例2

一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)宮頸粘膜的凝膠，成分由卡波姆、三氯生、透明質(zhì)酸、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、氫氧化鈉、純水組成，卡波姆1％、三氯生0.1％、透明質(zhì)酸0.05％、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子0.000001％、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β0.000001％、氫氧化鈉0.05％、純水余量。

實(shí)施例3

一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)宮頸粘膜的凝膠，成分由卡波姆、三氯生、透明質(zhì)酸、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、氫氧化鈉、純水組成，卡波姆3％、三氯生0.5％、透明質(zhì)酸0.1％、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子0.00005％、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β0.00005％、氫氧化鈉0.1％、純水余量。

實(shí)施例4

一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)宮頸粘膜的凝膠，成分由卡波姆、三氯生、透明質(zhì)酸、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、氫氧化鈉、純水組成，卡波姆2.5％、三氯生0.2％、透明質(zhì)酸0.07％、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子0.00003％、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β0.00002％、氫氧化鈉0.07％、純水余量。

對(duì)比例1

中國(guó)專(zhuān)利201010135036.2實(shí)施例1凝膠劑。

實(shí)驗(yàn)例1：創(chuàng)傷實(shí)驗(yàn)

1，對(duì)照組設(shè)計(jì)：實(shí)施例產(chǎn)品和對(duì)比例1產(chǎn)品。

2，模型的制備及治療方法：

創(chuàng)傷模型：將小鼠背部皮膚剃毛，用細(xì)砂紙輕輕摩擦造成直徑為2cm的圓形創(chuàng)傷，皮膚表皮完全破損，并出血。將所列各組所述物質(zhì)在小鼠的破損皮膚上均勻涂敷，每天早晚兩次清洗創(chuàng)面并涂藥，觀察小鼠皮膚愈合情況。

3，實(shí)驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)下表。

表1：創(chuàng)傷模型2天治療情況

表2：創(chuàng)傷模型5天治療情況

實(shí)驗(yàn)例2：燒燙傷實(shí)驗(yàn)

1，對(duì)照組設(shè)計(jì)：實(shí)施例產(chǎn)品和對(duì)比例1產(chǎn)品。

2，模型的制備及治療方法：

燒燙傷模型：將小鼠背部皮膚剃毛，用90℃開(kāi)水燙傷5秒，制造直徑為2cm的圓形II度燒燙傷模型。將所列各組所述物質(zhì)在小鼠的破損皮膚上均勻涂敷，每天早晚兩次清洗創(chuàng)面并涂藥，觀察小鼠皮膚愈合情況。

3，實(shí)驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)下表

表3：燒燙傷模型2天治療情況

表4：燒燙傷模型5天治療情況

實(shí)驗(yàn)例3：陰道用藥刺激性試驗(yàn)結(jié)果：

實(shí)施例1凝膠劑給大鼠塞陰道局部用藥，實(shí)驗(yàn)觀察期間動(dòng)物進(jìn)食、活動(dòng)、大小便等均未見(jiàn)異常，7天內(nèi)大鼠全部存活，無(wú)一死亡。陰道內(nèi)肉眼所見(jiàn)粘膜面完整，陰道壁未見(jiàn)缺損、穿孔、出血改變。病理組織學(xué)檢查鏡下示：涂敷陰道24小時(shí)、48小時(shí)實(shí)施例組上皮各層細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，無(wú)角化不全現(xiàn)象，鱗狀上皮未見(jiàn)明顯增生，各層細(xì)胞未見(jiàn)變性壞死。真皮淺層輕度水腫，有少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。涂敷陰道7天陰道粘膜鱗狀上皮各層細(xì)胞形態(tài)正常，未見(jiàn)增生、壞死，真皮無(wú)明顯水腫或呈細(xì)胞浸潤(rùn)。上述結(jié)果表明該藥塞陰道局部用藥未引起明顯毒性及不良反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)例4：治療宮頸糜爛效果

患者常規(guī)消毒外陰、陰道，用窺器充分暴露宮頸并消毒，用無(wú)菌干紗布擦凈宮頸表面分泌物，將本發(fā)明實(shí)施例1涂抹在糜爛面。視糜爛程度而定，7-10天為一個(gè)療程。

治療684例，總有效率達(dá)100％，治愈680例，治愈率達(dá)99％。用藥前宮頸糜爛程度及治療情況見(jiàn)下表。

表5：用藥前宮頸糜爛程度及類(lèi)型分布

表6：宮頸糜爛用藥后的療效

總有效率＝治愈+顯效+有效

表7：宮頸糜爛療效與療程的關(guān)系