本發(fā)明屬于腹透液
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種抗腹膜纖維化的腹膜透析液，特別涉及一種包含氟非尼酮的抗腹膜纖維化的腹膜透析液。
背景技術(shù)：
：全球的終末期腎病患者日趨增加，腹膜透析作為一種能有效保護(hù)殘腎功能的手段，因其操作方便，易于居家透析等優(yōu)點(diǎn)，已成為一種重要的終末期腎病替代方法受到大力推廣。其原理是利用人體自身腹膜作為半透膜，借助腹膜兩側(cè)毛細(xì)血管內(nèi)血漿和腹腔內(nèi)透析液的滲透壓，清除機(jī)體代謝廢物和多余水分，維持體內(nèi)酸堿電解質(zhì)平衡。目前市售的腹透液為了保持滲透梯度，常采用高濃度的葡萄糖溶液。然而，臨床實(shí)踐表明高濃度的葡萄糖會(huì)刺激腹膜，導(dǎo)致腹膜間皮細(xì)胞損傷，釋放TGF-β，VEGF等生長(zhǎng)因子，使間皮細(xì)胞逐漸失去上皮細(xì)胞表型，出現(xiàn)成纖維細(xì)胞特征，最終發(fā)生纖維化并導(dǎo)致腹膜超濾衰竭。隨著腹膜透析技術(shù)的改進(jìn)，感染率的下降，腹膜纖維化導(dǎo)致的超濾功能喪失已是患者退出腹膜透析治療的主要原因之一，因此，研究新型腹膜透析液，延長(zhǎng)腹膜透析時(shí)限，具有重大的臨床意義。專(zhuān)利號(hào)：ZL201310452564.4，公開(kāi)日：2013年12月25日，公開(kāi)了一種腹膜透析液，通過(guò)向常規(guī)腹膜透析液中添加濃度為0.01－5％w/v的吡非尼酮可延緩現(xiàn)有腹膜透析液中高濃度葡萄糖造成的腹膜纖維化進(jìn)程。氟非尼酮是吡非尼酮的meto藥，由于結(jié)構(gòu)的改變，氟非尼酮具有更好的穩(wěn)定性，而且研究表明其可以明顯抑制TGF-β1誘導(dǎo)的腎，肝，肺和心肌成纖維細(xì)胞增殖，減少膠原表達(dá)，減緩纖維化進(jìn)程，并且其在細(xì)胞水平的效果優(yōu)于吡非尼酮，因而用藥量相對(duì)吡非尼酮來(lái)說(shuō)也更少。但是現(xiàn)在還未出現(xiàn)將氟非尼酮應(yīng)用在腹膜透析液的技術(shù)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種抗腹膜纖維化的腹膜透析液，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，一種抗腹膜纖維化的腹膜透析液，包括濃度為0.01-0.25％w/v的氟非尼酮，氟非尼酮溶于腹膜透析液中且用0.22um無(wú)菌濾膜過(guò)濾。優(yōu)選的，所含氟非尼酮濃度為0.045-0.15％w/v。優(yōu)選的，所述腹膜透析液的pH為4.5-8.0。優(yōu)選的，所述腹膜透析液的滲透壓為284-540mOsm/L。優(yōu)選的，包括氟非尼酮及腹膜透析液中可接受的滲透劑、電解質(zhì)與緩沖鹽。優(yōu)選的，所述滲透劑為葡萄糖、氨基酸、木糖醇、果糖、多聚糖、甘油或山梨糖醇一種或兩種以上。優(yōu)選的，所述電解質(zhì)為氯化鈣、氯化鈉或氯化鎂中的一種或兩種以上。優(yōu)選的，所述緩沖鹽為乳酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、異檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、蘋(píng)果酸鹽及草酰乙酸鹽的一種或兩種以上。優(yōu)選的，包括：鈉離子80-150mmol/L氯離子80-110mmol/L鎂離子0-4.0mmol/L鈣離子0-4.0mmol/L乳酸鹽0-40mmol/L葡萄糖0-5％w/v氟非尼酮0.01-0.15％w/v。優(yōu)選的，所述腹膜透析液中還包括血管擴(kuò)張劑、利尿劑、激素、維生素或抗氧化劑中的一種或兩種以上。本發(fā)明的有益效果是可減輕現(xiàn)有腹膜透析液中高濃度葡萄糖造成的腹膜纖維化的程度，延長(zhǎng)腹膜透析的時(shí)限，并且用量較少。且還具有以下效果：1.氟非尼酮結(jié)構(gòu)上更加穩(wěn)定，腹透液的保質(zhì)期一般為2年，因此藥物穩(wěn)定性很重要。2.通過(guò)SD大鼠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析可知，氟非尼酮生物半衰期明顯長(zhǎng)于吡非尼酮，抗纖維化效果也優(yōu)于吡非尼酮。具體實(shí)施方式下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。下述w/v為質(zhì)量體積比，即每100ml水溶液中溶質(zhì)含有的克數(shù)。本發(fā)明所述一種抗腹膜纖維化腹膜透析液的具體實(shí)施例1-4參見(jiàn)下表1：表1對(duì)比例與實(shí)施例1－4的腹膜透析液配方表對(duì)比例實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4Na+mmol/L132132132132132Ca+mmol/L1.151.151.151.151.15Mg+mmol/L0.250.250.250.250.25Cl-mmol/L9595959595乳酸根離子mmol/L4040404040葡萄糖％w/v4.254.254.254.254.25氟非尼酮％w/v/0.010.0450.15025實(shí)施例5抗腹膜纖維化評(píng)價(jià)一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)比較對(duì)比例和各實(shí)施例大鼠的超濾量、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率、腹膜厚度和腹膜組織中TGF-βmRNA的表達(dá)，評(píng)價(jià)本發(fā)明實(shí)施例1-4中腹膜透析液的抗纖維化效果。二、實(shí)驗(yàn)方法1)大鼠超濾量的測(cè)定將雄性SD大鼠60只按隨機(jī)數(shù)字表分為6組，每組10只。A組為正常對(duì)照組，腹腔注射10mL生理鹽水；B組為模型組，腹腔注射10mL4.25％腹膜透析液，即對(duì)比例；C-F組為給藥組，分別腹腔注射10mL上述實(shí)施例1-4所制得的腹膜透析液，每天一次，持續(xù)給藥6周。6周后，向大鼠腹腔注射20mL4.25％透析液，4h后，解剖大鼠，量取剩余腹透液，計(jì)算超濾量，見(jiàn)表2。表2各組大鼠超濾量比較表注：n為統(tǒng)計(jì)分析時(shí)每組的樣本量；P為概率；與空白對(duì)照組相比，*P<0.05；與模型組相比，△P<0.05。由表2可知，與A組(生理鹽水組)相比，B組(模型組)的超濾量明顯降低(P<0.05)，各給藥組(C-F組)超濾量較模型組提高，其中D組、E組、F組與生理鹽水相比無(wú)顯著差異。說(shuō)明0.01％w/v氟非尼酮可緩解長(zhǎng)期透析造成的超濾衰竭，當(dāng)氟非尼酮濃度＝0.045％時(shí)，效果最優(yōu)，而濃度從0.15繼續(xù)增大，效果無(wú)顯著差異。2)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率的測(cè)定上述實(shí)驗(yàn)所得腹水在3000rpm下離心15分鐘，取上清，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定其中葡萄糖的濃度，記為D4，同時(shí)測(cè)定初始葡萄糖濃度，記為D0，見(jiàn)表3。表3各組大鼠葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率比較表組別ND4/D0A90.25±0.05B100.45±0.09*C100.33±0.04*△D90.30±0.09△E100.27±0.04△F100.27±0.03△注：n為統(tǒng)計(jì)分析時(shí)每組的樣本量；P為概率；與空白對(duì)照組相比，*P<0.05；與模型組相比，△P<0.05。由表3可知，與A組(生理鹽水組)相比，B組(模型組)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率明顯降低(P<0.05)，各給藥組(C-F組)轉(zhuǎn)運(yùn)率較模型組提高，除C組外，與生理鹽水相比均無(wú)顯著差異。說(shuō)明當(dāng)氟非尼酮濃度＝0.045時(shí)，效果最優(yōu)，而濃度從0.15繼續(xù)增大，效果無(wú)顯著差異。3)腹膜厚度的測(cè)定上述大鼠解剖后取壁層腹膜，采用MASSON染色觀察組織。將組織常規(guī)梯度乙醇脫水、二甲苯透明，進(jìn)行石蠟包埋，切片機(jī)切片后進(jìn)行MASSON染色，在光鏡下觀察形態(tài)學(xué)改變。MASSON染色后在200倍鏡下對(duì)每張切片隨機(jī)選取10個(gè)不同視野，釆用Image-ProPlus6.0圖像分析系統(tǒng)測(cè)量間皮下紅色的纖維組織厚度，每視野隨機(jī)測(cè)量3個(gè)數(shù)值，取平均值作為判斷厚度的標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表4。表4各組大鼠腹膜厚度比較表組別N腹膜厚度A97.47±1.31B1023.96±2.18*C1013.17±1.36*△D99.5±2.37△E109.46±1.30△F109.85±1.47△由表4可知，與A組(生理鹽水組)相比，B組(模型組)的腹膜厚度明顯增加(P<0.05)，各給藥組(C-F組)較模型組降低，除C組外，與生理鹽水相比均無(wú)顯著差異。說(shuō)明當(dāng)氟非尼酮濃度＝0.045時(shí)，效果最優(yōu)，而濃度繼續(xù)增大，效果無(wú)顯著差異。4)腹膜組織TGF-βmRNA的表達(dá)的測(cè)定逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)測(cè)定壁層腹膜組織中TGF-βmRNA的表達(dá)。應(yīng)用凝膠成像分析系統(tǒng)對(duì)電泳結(jié)果進(jìn)行成像并檢測(cè)各電泳條帶的吸收度，結(jié)果以A(TGF-β)/A(B-actin)表示，見(jiàn)表5。表5TGF-βmRNA的表達(dá)比較表由表5可知，與A組(生理鹽水組)相比，B組(模型組)的TGF-βmRNA相對(duì)表達(dá)量明顯增加(P<0.05)，各給藥組(C-F組)較模型組降低，除C組外，與生理鹽水相比均無(wú)顯著差異。說(shuō)明當(dāng)氟非尼酮濃度＝0.045時(shí)，效果最優(yōu)，且效果可能與TGF-βmRNA的表達(dá)有關(guān)。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3