技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了一種用于治療偏頭痛及與其相關(guān)的病癥的方法。

背景技術(shù)：

肉毒毒素已經(jīng)用于治療偏頭痛。這在本領(lǐng)域是公知的。僅作為示例，參見美國專利號(hào)為5714468、5721215、6458365、7655244、7704511和7981433的專利。所有這些參考文件都整體地結(jié)合于本文中。這些專利包括：用于偏頭痛的肉毒毒素頭部注射劑(賓德爾)；蝶腭神經(jīng)結(jié)的肉毒毒素注射劑、肉毒毒素的鼻腔入路及血管入路、肉毒毒素的縫線技術(shù)(這些都非小孔或出口點(diǎn)位)(布魯門費(fèi)德)；使用肉毒毒素治療緊張性頭痛(青木)；以及31處FDA批準(zhǔn)的用于慢性頭痛的方案。

肉毒桿菌素A曾被FDA批準(zhǔn)用于慢性偏頭痛的治療，并且使用劑量為155-195單位，每100單位的肉毒桿菌素A稀釋為2cc。25單位-260單位范圍內(nèi)的劑量曾用于治療多種頭痛疾病。這些是曾涉及固定部位和疼痛部位的肌內(nèi)注射。

肉毒毒素的副作用通常由于局部擴(kuò)散至周圍肌肉而產(chǎn)生不必要的虛弱。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種用于治療偏頭痛及與其相關(guān)的病癥的方法，例如，偏頭痛性眩暈(MAV)。特別地，本發(fā)明包含用于治療偏頭痛患者的方法，該方法包含以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素。(應(yīng)注意的是，正如此處所使用的“無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素”既指無脊椎動(dòng)物毒素又指蛋白質(zhì)性無脊椎動(dòng)物毒素的生物活性肽片段。)

本發(fā)明的第一方面中，提供了用于由外因所致的偏頭痛的選定和治療的方法，該方法包含：

識(shí)別患有偏頭痛的患者群；

在已識(shí)別的患者群中，確定患有創(chuàng)傷后偏頭痛的特定患者；以及

以藥用安全形式給予選定的患者治療有效量的無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素，用于選定的患者頭部。

本發(fā)明的第二方面中，提供了用于治療患有偏頭痛的人類患者的方法，該方法包含：

以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素；

三叉神經(jīng)頸系統(tǒng)的給藥方式，用于使神經(jīng)毒素能夠從末梢部位傳輸至中樞部位，該給藥方式包含：對頭皮的深筋膜上的神經(jīng)毒素外肌注射，使神經(jīng)毒素能夠擴(kuò)散至末梢感覺神經(jīng)，并聚集于枕骨-頂骨-額骨的頭部區(qū)域。

本發(fā)明的第三方面中，提供了用于治療患有偏頭痛的人類患者的方法，該方法包含：

以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素；

該給藥方式包含：蝶腭神經(jīng)結(jié)的小孔中的神經(jīng)毒素的口腔內(nèi)外肌注射，用于將神經(jīng)毒素?cái)U(kuò)散至神經(jīng)節(jié)；以及

該三叉神經(jīng)頸系統(tǒng)的給藥方式，使神經(jīng)毒素從末梢部位軸突傳輸至中樞部位。

本發(fā)明的第四方面中，提供了用于治療患有偏頭痛的人類患者的方法，該方法包含：

以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素；

該給藥方式包含：外肌注射神經(jīng)毒素至面部和頸部中新的神經(jīng)位點(diǎn)，包括小孔部位用于使神經(jīng)毒素能夠進(jìn)入小孔出口位點(diǎn)處的聚集神經(jīng)束。

最后，本發(fā)明的第五方面中，提供了用于緩解偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛癥狀的方法，包含以藥用安全形式給予患有眩暈的人類患者治療有效量的突觸前神經(jīng)毒素。

本發(fā)明的上述各方面中，本發(fā)明的方法較好地針對慢性偏頭痛的治療。

下列限定是本發(fā)明的方法的優(yōu)選：

在本發(fā)明的方法中，其中突觸前神經(jīng)毒素為肉毒毒素。更具體地，在本發(fā)明的方法中，肉毒毒素可以是肉毒毒素A、B、C、D、E、F或G。

在本發(fā)明的方法中，其中肉毒毒素為肉毒毒素A。

在本發(fā)明的方法中，其中神經(jīng)毒素包含內(nèi)毒素。

在本發(fā)明的方法中，其中內(nèi)毒素為來源于肉毒毒素的肽鏈內(nèi)切酶。

優(yōu)選地，肉毒毒素用鹽水稀釋，例如，生理鹽水。更優(yōu)選地，肉毒毒素稀釋到至少每100單位的肉毒毒素約1cc鹽水，例如，每100單位的肉毒毒素約1cc到10cc的鹽水。

總而言之，本發(fā)明目的在于將采用現(xiàn)有注射技術(shù)時(shí)出現(xiàn)的肉毒毒素的副作用減至最小，并且通過使用新型注射方法實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。此外，這一發(fā)明目的在于提高貫穿多種頭痛類型的治療功效，包括：慢性和發(fā)作性偏頭痛、創(chuàng)傷后頭痛、開顱術(shù)后頭痛、緊張性頭痛以及藥物使用過度所致頭痛。這一發(fā)明將藥物集中于可發(fā)揮最大效力的部位；即，三叉神經(jīng)頸系統(tǒng)。

因此，本發(fā)明通過調(diào)整毒素濃度和容量以確立毒素在頭部和頸部或其中神經(jīng)的出口點(diǎn)位的非肌肉相關(guān)部位的最優(yōu)擴(kuò)散，較好地針對通過肉毒毒素(和/或肽鏈內(nèi)切酶)治療偏頭痛。這一方法避免副作用，如：肌肉麻痹，以及由于當(dāng)注射的時(shí)候，組織擴(kuò)張沒那么快速，因此將高濃度/小容量的注射用于神經(jīng)出口位點(diǎn)可降低總劑量，同樣也降低了注射的疼痛。

附圖說明

當(dāng)結(jié)合附圖考慮時(shí)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征將更好地通過下述說明得以解釋，其中：

圖1是依照本發(fā)明的注射部位的圖表，示出大腦14中的額骨(10)、頂骨(20)，以及枕骨(30)深筋膜；

圖2是依照本發(fā)明的注射部位的圖表；并特指較大的和較小的腭孔(20)，它們是關(guān)于腭神經(jīng)的神經(jīng)出口位點(diǎn)，以及門齒孔(30)，它是關(guān)于鼻腭神經(jīng)的神經(jīng)出口位點(diǎn)；以及

圖3顯示了頭部和頸部合適的神經(jīng)出口位點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

關(guān)于前面提到的本發(fā)明的第一方面，創(chuàng)傷曾被證明可提高偏頭痛發(fā)作頻率并且是發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁云^痛的風(fēng)險(xiǎn)因素。

相比發(fā)作性偏頭痛，焦慮和沮喪常與慢性偏頭痛更相關(guān)，而創(chuàng)傷可能與偏頭痛的引發(fā)和惡化有關(guān)，存在一些可能在該過程中涉及的不同的創(chuàng)傷形式，例如：

1.閉合性顱腦損傷，包括爆發(fā)性損傷

2.開放性顱腦損傷，伴有內(nèi)部薄壁組織損傷，例如，血腫和挫傷

3.后顱骨切開術(shù)伴有對手術(shù)效果的繼發(fā)性創(chuàng)傷以及潛在的病癥

4.心理創(chuàng)傷，例如，沮喪、焦慮、創(chuàng)傷后綜合癥以及創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙(PTSD)

5.頸椎過度屈伸損傷以及頭部和頸部周圍的軟組織損傷

國際頭痛協(xié)會(huì)將創(chuàng)傷后頭痛以及偏頭痛單獨(dú)分類。創(chuàng)傷后頭痛需要符合創(chuàng)傷后的一周內(nèi)開始頭痛的條件。如果頭痛在此之后持續(xù)少于三個(gè)月，則其被稱為急性創(chuàng)傷后頭痛。如果頭痛在此之后持續(xù)多于三個(gè)月，則其被稱為慢性創(chuàng)傷后頭痛。這些頭痛根據(jù)導(dǎo)致頭痛的創(chuàng)傷程度進(jìn)一步細(xì)分為輕度、中度和重度。此外，還存在對頸椎過度屈伸損傷導(dǎo)致的頭痛的分類。創(chuàng)傷后偏頭痛的實(shí)際特征并不在分類中描述，但是可與偏頭痛的特征類似。另外，發(fā)作性偏頭痛可作為頭部創(chuàng)傷的結(jié)果轉(zhuǎn)變成慢性偏頭痛。在先前具有偏頭痛病史的案例中，創(chuàng)傷后發(fā)病率提高。

據(jù)報(bào)道，將近百分之四十(40％)的士兵在其執(zhí)勤的旅途中患有偏頭痛或可能患有偏頭痛，但是在該患者們被調(diào)遣前很少有偏頭痛的病史。依照本發(fā)明，患者群可通過調(diào)查識(shí)別。例如，2687個(gè)執(zhí)勤歸來被調(diào)查的士兵中的百分之十九(19％)符合明確的偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)，百分之十八(18％)可能患有偏頭痛，以及百分之十一(11％)患有非偏頭痛性頭痛。那些患有明確的偏頭痛的士兵平均每月有3.5日患有偏頭痛。

士兵中僅僅百分之五(5％)在其被調(diào)遣至伊拉克之前具有偏頭痛病史。

作為一個(gè)示例，士兵們從伊拉克回國之后被送往醫(yī)療處理場所。一支部隊(duì)的成員完成了具有17個(gè)問題調(diào)查，該調(diào)查關(guān)于頭痛且有效。根據(jù)該患者們的調(diào)查反饋，將士兵們分為三組：明確患有偏頭痛、可能患有偏頭痛或未患有偏頭痛，此分類機(jī)制類似于美國偏頭痛研究中所使用的分類機(jī)制。

調(diào)查對象的平均年齡為27歲。該組有百分之九十五(95％)的男性和百分之五(5％)的女性。

在十分制嚴(yán)重程度度量表中，士兵們的偏頭痛程度評(píng)分平均得分為6.5分，偏頭痛平均持續(xù)5.2小時(shí)。然而僅2％的士兵使用曲普坦類藥物，其為急性偏頭痛治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

三個(gè)月的跟蹤調(diào)查結(jié)果表明士兵們在其回到美國本土后偏頭痛的程度持續(xù)加劇。

依照本發(fā)明的方法用于選定和治療外因所致的偏頭痛通常包括：識(shí)別患有偏頭痛的患者群，并在已識(shí)別的患者群中，確定患有創(chuàng)傷后偏頭痛的特定患者。此后，以藥用安全形式對選定的患者給予治療有效量的無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素，用于選定的患者頭部。

本發(fā)明同樣通過調(diào)整毒素濃度和容量，以確立毒素在頭部和頸部的非肌肉相關(guān)部位的最優(yōu)擴(kuò)散，同樣針對通過肉毒毒素(和/或肽鏈內(nèi)切酶)治療創(chuàng)傷后偏頭痛，例如：對頭皮或口和頸部內(nèi)的神經(jīng)出口位點(diǎn)的筋膜注射。這一提高，例如：將高濃度/小容量的注射用于神經(jīng)出口位點(diǎn)以及降低濃度/大容量的注射用于頭皮上的筋膜中，可避免了副作用，如：肌肉麻痹，并降低總劑量。

因此，在本發(fā)明的第一方面，如上所述，本發(fā)明包括但不限于閉合性顱腦損傷，包括爆發(fā)性損傷；開放性顱腦損傷，伴有內(nèi)部薄壁組織損傷，例如，血腫和挫傷，后顱骨切開術(shù)伴有對手術(shù)效果的繼發(fā)性創(chuàng)傷；心理創(chuàng)傷，例如，沮喪、焦慮以及創(chuàng)傷后緊張障礙；以及頸椎過度屈伸損傷以及頭部和頸部周圍的軟組織損傷。

有利地，給藥方式包括但不限于，對深筋膜的合理稀釋的神經(jīng)毒素的外肌注射(a)，使神經(jīng)毒素能夠擴(kuò)散至末梢感覺神經(jīng)，并聚集于枕骨-頂骨-額骨的頭部區(qū)域，或(b)口腔內(nèi)注射，在蝶腭神經(jīng)結(jié)的小孔中注射，用于將神經(jīng)毒素?cái)U(kuò)散至神經(jīng)節(jié)，或(c)新的神經(jīng)出口位點(diǎn)，包括小孔部位用于使更濃的稀釋液的神經(jīng)毒素能夠進(jìn)入小孔出口位點(diǎn)處的聚集神經(jīng)束。

關(guān)于前面提到的本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明同樣通過調(diào)整毒素濃度和容量，以確立毒素在頭部和頸部的非肌肉相關(guān)部位的最優(yōu)擴(kuò)散，針對通過肉毒毒素(和/或肽鏈內(nèi)切酶)治療偏頭痛，其可以或不可以由創(chuàng)傷后緊張?jiān)斐?，例如：對頭皮的筋膜注射。這一治療方法通過減低濃度/大容量的注射在用于頭皮上的筋膜中以避免副作用，如：肌肉麻痹，并降低總劑量。

總之，稀釋肉毒毒素：每100單位的肉毒毒素約4-10cc鹽水注入深筋膜而非肌肉，使得毒素?cái)U(kuò)散至末梢感覺神經(jīng)的末端，并聚集于枕骨-頂骨-額骨的頭部區(qū)域(此處無肌肉)，由于所有注射均在無肌肉區(qū)域，因此不會(huì)產(chǎn)生肌無力。由于稀釋，毒素可在廣泛的區(qū)域內(nèi)擴(kuò)散；使得注射部位的數(shù)量減少。肉毒毒素釋放至頭皮14中的末梢感覺神經(jīng)的末端10。參見圖1，這些包括無髓鞘的C纖維。

重要的是，本發(fā)明利用近端軸突傳輸將肉毒毒素從末梢傳輸至中樞部位。

關(guān)于前面提到的本發(fā)明的第三方面，稀釋肉毒毒素：每100單位的肉毒毒素約1cc鹽水注射到蝶腭神經(jīng)結(jié)中，使得毒素?cái)U(kuò)散至末梢神經(jīng)末端。這一治療方法可同樣用來治療由創(chuàng)傷后緊張或其方面導(dǎo)致的偏頭痛。(此處無肌肉)。可選擇地，毒素注射到蝶腭神經(jīng)結(jié)的小孔中。由于所有注射均在無肌肉區(qū)域，因此不會(huì)產(chǎn)生肌無力。

在蝶腭神經(jīng)結(jié)的小孔的區(qū)域內(nèi)實(shí)施口腔內(nèi)注射。這使得對神經(jīng)節(jié)的毒素?cái)U(kuò)散無需通過肌肉深度注射。因此，可使用更低的劑量。肌肉創(chuàng)傷不存在風(fēng)險(xiǎn)，包括：與針跡有關(guān)的肌內(nèi)出血，該針跡穿過肌肉到達(dá)蝶腭神經(jīng)結(jié)。這些注射劑的稀釋優(yōu)選每100單位肉毒毒素約1cc的鹽水，以防止擴(kuò)散至其它口腔內(nèi)結(jié)構(gòu)。參見圖2。

存在兩種可能的針對蝶腭神經(jīng)結(jié)的口腔內(nèi)方法。同樣，參見圖2。第一種口腔內(nèi)方法包含：在上頜第二磨牙處的頰粘膜皺襞(未顯示)的區(qū)域內(nèi)插針以及在后側(cè)、上側(cè)和內(nèi)側(cè)方向推進(jìn)針頭至翼腭窩的區(qū)域。第二種口腔內(nèi)方法，蝶腭神經(jīng)結(jié)20穿過腭大管。其入口位于第二磨牙的中部和第三磨牙中部之間。這一部位距離硬腭的末端大約7mm。

關(guān)于前面提到的本發(fā)明的第四方面，這一發(fā)明使用同上述過程相同的給藥方法，釋放內(nèi)毒素至相同的部位以治療由創(chuàng)傷后緊張或其方面導(dǎo)致的偏頭痛。由于內(nèi)毒素針對的是感覺神經(jīng)，因此不會(huì)導(dǎo)致肌無力，但是肌內(nèi)注射的現(xiàn)有技術(shù)仍可導(dǎo)致副作用，該副作用與肌肉的針刺創(chuàng)傷以及需要多重注射相關(guān)。

總而言之，依照本發(fā)明的第四方面，用于治療患有偏頭痛的患者的方法包括以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素。該給藥方式包括外肌注射神經(jīng)毒素至面部和頸部中新的神經(jīng)位點(diǎn)，用于使神經(jīng)毒素能夠進(jìn)入小孔出口位點(diǎn)處的聚集神經(jīng)束。

最后，關(guān)于前面提到的與偏頭痛性眩暈的治療相關(guān)的本發(fā)明的第五方面。偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛為公認(rèn)的疾病，其病癥由頭暈和/或眩暈組成。其它用于描述這一病癥的術(shù)語包括：前庭性偏頭痛、偏頭痛眩暈或偏頭痛相關(guān)的前庭病。雖然認(rèn)為和偏頭痛相關(guān)，但是診斷為偏頭痛性眩暈以及類似病癥的患者未患有典型偏頭痛或患有慢性非特異頭痛不納入國際頭痛學(xué)會(huì)開發(fā)的偏頭痛的分類。

患有MAV的人通常以“搖擺”感來描述慢性眩暈以及失調(diào)。有時(shí)眩暈效果被描述為旋轉(zhuǎn)性眩暈、視覺變化、眼冒金星、惡心和嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)不耐受的發(fā)作。神經(jīng)系統(tǒng)檢查(包括神經(jīng)影像)通常完全正常?；加新匝灥幕颊咄ǔ２唤?jīng)受急性旋轉(zhuǎn)性眩暈或者甚至偏頭痛的疼痛。用于眩暈的常用藥物包括鹽酸敏克靜(氯苯甲嗪)、苯海拉明(苯那君)、莨菪堿皮膚藥貼(東莨菪堿)以及鹽酸異丙嗪(非那根)。

因此，提供用于緩解偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛的癥狀的方法，包含以藥用安全形式給予患有眩暈的人治療有效量的無脊椎動(dòng)物突觸前神經(jīng)毒素，其中，該方法包含使用第2-4方面中的任意注射技術(shù)以給予突觸前無脊椎動(dòng)物神經(jīng)毒素，例如，肉毒毒素，以緩解偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛的癥狀。

本發(fā)明進(jìn)一步包括偏頭痛治療的以下方法：

本發(fā)明的方法，其中釋放神經(jīng)毒素到面部、頭蓋和頸部。

本發(fā)明的方法，其中外因所致的偏頭痛為創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙(PTSD)。

本發(fā)明的方法，其中外因所致的偏頭痛為外傷性腦損傷(TBI)。

當(dāng)前在本領(lǐng)域已知的注射技術(shù)使用系統(tǒng)，其通過藥物充入涉及偏頭痛發(fā)病機(jī)制的潛在結(jié)構(gòu)，但可能導(dǎo)致有害的副作用。這一發(fā)明通過定位具有可發(fā)揮最大效力的部位避免此問題，即，參見圖1-3，具有最大功效。該技術(shù)同樣利用濃度的調(diào)整確立在非肌肉相關(guān)區(qū)域的藥物擴(kuò)散。

重要的是，本發(fā)明利用近端軸突將肉毒毒素從末梢傳輸至中樞部位。

依照本發(fā)明的技術(shù)，涉及3個(gè)不同的給藥形式以使劑量以及因此對三叉神經(jīng)頸系統(tǒng)和蝶腭骨神經(jīng)系統(tǒng)的影響最大化；而使副作用最小化。

注射形式：

1.稀釋肉毒毒素：每100單位的肉毒毒素約4-10cc鹽水注射到深筋膜而不是肌肉，使得毒素?cái)U(kuò)散至末梢感覺神經(jīng)的末端，并聚集于枕骨-頂骨-額骨的頭部區(qū)域(此處無肌肉)，由于所有注射均在無肌肉部位，因此不會(huì)產(chǎn)生肌無力。由于稀釋，毒素可在廣泛的區(qū)域內(nèi)擴(kuò)散；使得注射部位的數(shù)量減少。肉毒毒素釋放至頭皮中的末梢感覺神經(jīng)的末端。參見圖1。

2.在蝶腭神經(jīng)結(jié)的小孔的區(qū)域內(nèi)實(shí)施口腔內(nèi)注射。這使得對神經(jīng)節(jié)的毒素?cái)U(kuò)散無需通過肌肉深度注射。因此，可使用更低的劑量。肌肉創(chuàng)傷不存在風(fēng)險(xiǎn)，包括：與針跡有關(guān)的肌內(nèi)出血，該針跡穿過肌肉到達(dá)蝶腭神經(jīng)結(jié)。這些注射劑的稀釋優(yōu)選每100單位肉毒毒素約1cc的鹽水，以防止擴(kuò)散至其它口腔內(nèi)結(jié)構(gòu)。參見圖2。

3.新的神經(jīng)位點(diǎn)包括孔的注射部位并且孔的注射部位深入到肌肉層，使得肉毒毒素進(jìn)入到出口位點(diǎn)處的集中神經(jīng)束，并因此可達(dá)到更低的具有提高效力的劑量以及更少的副作用和不良反應(yīng)。頸叢(頸神經(jīng)叢)出現(xiàn)于胸骨乳突肌的后部并且此部位的注射可圍繞頸叢的整體分布展開。這些注射劑的稀釋為每100單位的肉毒毒素約1cc。濃縮溶液防止向局部肌肉的擴(kuò)散并且準(zhǔn)確的進(jìn)針位置使藥物能夠傳輸至將發(fā)揮最大效力的部位。參見圖3。

關(guān)于圖3，三叉神經(jīng)的感覺分支(眼感覺分支V1、上頜感覺分支V2和下頜感覺分支V3)穿過三個(gè)分開的小孔而離開頭蓋骨；以如下的順序：眶上裂、圓孔和卵圓孔。

V1從頭皮(前額到頭頂)、上眼瞼和眼部、鼻部和鼻粘膜、腦膜和額竇中攜帶信息。

V2從下眼瞼、面頰、上唇、齒系、口、腦膜和鼻竇(篩骨和蝶骨)中攜帶信息。

V3從下唇、齒系、頜、外耳、腦膜中攜帶信息。

注意所有三個(gè)組都供給腦膜。

如圖所示，對深筋膜18的每側(cè)上的頭皮14上的部位10進(jìn)行注射，用4-10cc稀釋液使得肉毒毒素廣闊的擴(kuò)散，參見圖1。但是，對于小孔和新的神經(jīng)束的注射，使用1cc稀釋液以防止對周圍肌肉的擴(kuò)散，參見圖2和3。

小孔的解剖如下：

額部區(qū)域-眶上孔-眶上骨神經(jīng)

滑車上孔-滑車上神經(jīng)

上頜骨-門齒孔-鼻腭神經(jīng)(隔膜)

腭-較大的和較小的腭孔-較大的和較小的腭神經(jīng)

上頜骨-眶下裂/孔-顴骨和眶下神經(jīng)以及翼腭神經(jīng)節(jié)的眶支(SPG)

存在兩種可能的針對蝶腭神經(jīng)結(jié)的口腔內(nèi)方法。同樣，參見圖2。第一種口腔內(nèi)方法包含：在上頜第二磨牙處的頰粘膜皺襞(未顯示)的區(qū)域內(nèi)插針以及在后側(cè)、上側(cè)和內(nèi)側(cè)方向推進(jìn)針頭至翼腭窩的區(qū)域。第二種口腔內(nèi)方法，蝶腭神經(jīng)結(jié)20穿過腭大管。其入口位于第二磨牙的中部和第三磨牙中部之間。這一部位距離硬腭的末端大約7mm。

以下實(shí)施例旨在闡明但不限于本發(fā)明。

臨床實(shí)施例：

第一方面

案例1

18歲男性，該患者從伊拉克返回時(shí)遭受爆發(fā)性閉合顱腦損傷，且從那個(gè)時(shí)候開始，每日伴有頭痛，該頭痛具有偏頭痛的提示特征。該患者對三環(huán)抗憂郁藥和生物反饋過程均無反應(yīng)。通過使用FDA批準(zhǔn)的肉毒桿菌素A的方案注射肉毒桿菌毒素。該患者很好地耐受該過程并沒有產(chǎn)生副作用。10周后，該患者報(bào)導(dǎo)不再頭痛。

案例2

22歲男性，該患者從伊拉克返回時(shí)遭受爆發(fā)性閉合顱腦損傷，且從那個(gè)時(shí)候開始，每日伴有頭痛，該頭痛具有偏頭痛的提示特征。該患者對三環(huán)抗憂郁藥和生物反饋過程無反應(yīng)。其符合慢性偏頭痛并發(fā)藥物使用過度所致頭痛的標(biāo)準(zhǔn)，同樣，該患者對許多預(yù)防性藥物沒有反應(yīng)，如：托吡酯和心得安。該患者通過使用肉毒桿菌素A對固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案進(jìn)行治療。所給定的總劑量195單位。該患者顯示出頸部疼痛、眉毛下垂并在三個(gè)治療周期后對其頭痛發(fā)作頻率無改善。

此后，該患者通過使用本發(fā)明中列出的可變濃度的集中注射方案治療。

肉毒桿菌素A稀釋如下：每100單位肉毒桿菌素A8cc的生理鹽水(每0.1ml包含1.25單位)以及每100單位肉毒桿菌素A1cc的生理鹽水(每0.1ml包含10單位)。

注射部位和用量如下：

8cc稀釋

額骨深筋膜，每側(cè)5單位

頂骨深筋膜，每側(cè)5單位

枕骨腱膜，每側(cè)5單位

小計(jì)：30單位

1cc稀釋

眶脊上內(nèi)側(cè)角之上的滑車上和上眼眶神經(jīng)，每側(cè)5單位

眶下孔，每側(cè)5單位

頦孔，每側(cè)5單位

后側(cè)部分，胸鎖乳突肌的中段，每側(cè)5單位

枕骨孔，每側(cè)5單位

僅在耳珠的前方和下方的耳顳神經(jīng)，每側(cè)5單位

優(yōu)于第二磨牙口腔內(nèi)注射的口腔內(nèi)粘膜注射，每側(cè)5單位

小計(jì)：60單位

總劑量：100單位。

較低劑量的肉毒桿菌素A用作藥物，該藥物釋放到可發(fā)揮最大效力的的聚焦點(diǎn)；即：無需將藥物充入不需要的部位。20針即可完成而非常規(guī)方法所需的39針。這些部位沒有與用于治療偏頭痛的批準(zhǔn)的PREEMPT注射方案相匹配。該患者很好地耐受該過程并沒有產(chǎn)生副作用。由于沒有注射頸部肌肉，該患者沒有出現(xiàn)頸部無力或疼痛的癥狀，由于額肌沒有注射，該患者沒有出現(xiàn)眉毛下垂的癥狀。10周后，該患者報(bào)導(dǎo)不再頭痛。

案例3

19歲男性，該患者從伊拉克返回時(shí)，具有每周發(fā)作4次偏頭痛的病史。該患者在伊拉克一年多，但是在此期間他沒有受到任何傷害，特別是頭部傷害。被調(diào)遣之前，該患者并沒患頭痛。其現(xiàn)如今產(chǎn)生的，本質(zhì)上講是悸動(dòng)性頭痛，伴有惡心和畏光癥。這些癥狀干擾其工作能力。該患者被評(píng)估為患有由與其調(diào)遣有關(guān)的緊張引起的慢性偏頭痛。該患者依照前述的案例1提出的注射方法，成功地使用肉毒桿菌素A治療。

案例4

28歲女性，遭遇車禍?zhǔn)鹿识加锈g器顱腦損傷，導(dǎo)致急性左硬腦膜外血腫。該患者接受緊急顱骨切開術(shù)，經(jīng)過頂顳葉顱骨切開術(shù)使其血腫消退。該患者逐漸康復(fù)但是該過程由于其持續(xù)的左側(cè)偏頭痛而變得復(fù)雜。這些從本質(zhì)上講是悸動(dòng)性頭痛，并干擾該患者的活動(dòng)且伴有惡心和嘔吐。這些頭痛幾乎每天都會(huì)出現(xiàn)。該患者依照前述的案例1提出的注射方法，成功地使用肉毒桿菌素A治療。

第二方面。

案例1

43歲女性，具有悠久的偏頭痛病史，每月20天受到頭痛的困擾并且每月12天需要用曲普坦來試圖并控制其具致殘性的頭痛。該患者符合慢性偏頭痛并發(fā)藥物使用過度所致頭痛的標(biāo)準(zhǔn)。同樣，該患者對許多預(yù)防性藥物無反應(yīng)，如：托吡酯和心得安。該患者通過使用肉毒桿菌素A對固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案進(jìn)行治療。所給定的總劑量為195單位。該患者顯示出頸部疼痛、眉毛下垂并在三個(gè)治療周期后對頭痛發(fā)作頻率無改善。

此后，該患者通過使用本發(fā)明中列出的可變濃度的集中注射方案治療。

肉毒桿菌素A稀釋如下：每100單位肉毒桿菌素A8cc的生理鹽水(每0.1ml包含1.25單位)

注射部位和用量如下：

8cc稀釋

額骨深筋膜，每側(cè)5單位(每側(cè)0.4cc)

頂骨深筋膜，每側(cè)5單位(每側(cè)0.4cc)

枕骨腱膜，每側(cè)5單位(每側(cè)0.4cc)

小計(jì)：30單位

經(jīng)報(bào)道，很少的患者患有偏頭痛，偏頭痛的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度更小。由于沒有注射頸部肌肉，該患者沒有出現(xiàn)頸部無力或疼痛的癥狀，由于額肌沒有注射，該患者沒有出現(xiàn)眉毛下垂的癥狀。

較低劑量的肉毒桿菌素A用作藥物，其釋放到可發(fā)揮最大效力的聚焦點(diǎn)；即：無需將藥物充入不需要的部位。

案例2

38歲男性，具有慢性偏頭痛病史，通過將肉毒桿菌素A用于PREEMPT注射部位成功地進(jìn)行治療。不幸的是，該患者出現(xiàn)了顳肌消瘦的癥狀，由于毒素對顳肌區(qū)域的不利影響，使其出現(xiàn)沙漏狀的外觀。該患者被認(rèn)為應(yīng)咨詢并以其它的治療方法進(jìn)行評(píng)估。因?yàn)樗晒νㄟ^使用肉毒桿菌素A治療，因此該患者希望繼續(xù)使用該方法，但想避免其經(jīng)受的副作用。最終通過上述發(fā)明中列出的肉毒桿菌素A的方法，該患者成功地獲得治療。

100單位的肉毒桿菌素A稀釋于4cc的生理鹽水中。在本例中選擇更多濃縮液以抑制向顳肌區(qū)域的任何可能的擴(kuò)散。每0.1ml包括2.5單位的肉毒桿菌素A。

額骨深筋膜，每側(cè)(0.2cc)5單位(兩處，每處約1英寸，每處2.5單位)

頂骨深筋膜，每側(cè)(0.2cc)5單位(兩處，每處約1英寸，每處2.5單位)

枕骨腱膜，每側(cè)(0.2cc)5單位(兩處，每處約1英寸，每處2.5單位)

總計(jì)：30單位

該治療方法耐受性良好并且患者不會(huì)出現(xiàn)任何顳肌消瘦。

案例3：

64歲男性，禿頂，具有可追溯至其青少年時(shí)代的長期偏頭痛病史。該患者現(xiàn)如今所患頭痛主要涉及頭頂部。這些癥狀每月出現(xiàn)約8天。它們是致殘性的，并且頭部移動(dòng)會(huì)使其惡化且伴有對光和噪音的敏感。這些頭痛癥狀被診斷為發(fā)作性偏頭痛。該患者的神經(jīng)學(xué)檢查和腦部成像研究均符合其年齡。僅有的例外是其患有老年性上瞼下垂。

該患者對治療方法進(jìn)行評(píng)估。他想嘗試用預(yù)防性方法避免致殘性的頭痛。該患者想嘗試使用肉毒桿菌素A。但是由于會(huì)使老年性上瞼下垂以及頭頂部的頭痛惡化，因此，額肌的注射不適合。

通過使用本發(fā)明描述的方法，肉毒桿菌素A成功地用于治療該患者的頭痛。

將100單位的肉毒桿菌素A用10cc生理鹽水稀釋。毒素被吸入具有30號(hào)半英寸的1cc注射器中用于頭頂部的給藥。頂部被劃分成網(wǎng)格狀區(qū)域，注射區(qū)域位于每個(gè)方格的中心。

每次注射量為0.2cc，其包含2單位的肉毒桿菌素A：每100單位10cc稀釋液(0.1單位每1cc)。當(dāng)其包圍此稀釋的毒素的擴(kuò)散區(qū)域的時(shí)候，方格的寬度為一英寸。網(wǎng)格由9個(gè)類似井字圖表的方格組成，每個(gè)方格測量范圍是一英寸，所以總治療區(qū)域?yàn)?英寸×3英寸。每個(gè)方格的中心以及4處角落共13處用于注射。將針頭深深插入深筋膜?？偨o藥劑量為26單位?；颊叩念^痛發(fā)作頻率和強(qiáng)度得以改善并且不存在其老年性上瞼下垂的惡化。

第三方面

案例1

43歲女性，具有長期持續(xù)偏頭痛病史，每月有20天頭痛發(fā)作并且每月有12天需要通過曲普坦藥物以控制其更具致殘性的頭痛。該患者符合慢性偏頭痛并發(fā)藥物使用過度所致頭痛的標(biāo)準(zhǔn)。同樣，該患者對許多預(yù)防性藥物無反應(yīng)，如：托吡酯和心得安。該患者通過使用肉毒桿菌素A對固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案進(jìn)行治療。所給定的總劑量為195單位。該患者顯示出頸部疼痛、眉毛下垂并在三個(gè)治療周期后對頭痛發(fā)作頻率無改善。

此后，該患者成功地通過本發(fā)明所列出的使用肉毒桿菌素A的注射方案治療，肉毒桿菌素A被稀釋如下：每100單位稀釋于1cc生理鹽水。所屬注射劑通過1英寸30號(hào)針頭附于1cc的注射器而完成。以左上頜骨第二磨牙鄰近的頰粘膜皺襞處為進(jìn)針點(diǎn)，以45度角向后、居中和向前調(diào)整針頭，并將針頭插入，將45單位的注射劑注入左蝶腭神經(jīng)結(jié)的區(qū)域，并以此類推，將45單位的注射劑注入右蝶腭神經(jīng)結(jié)；總劑量為90單位。由于沒有注射頸部肌肉，該患者沒有出現(xiàn)頸部無力或疼痛的癥狀，由于額肌沒有注射，該患者沒有出現(xiàn)眉毛下垂的癥狀。

案例2

38歲男性，具有高頻發(fā)作性偏頭痛長期病史。該患者平均每月頭痛發(fā)作10-14天。該患者的頭痛為固定一側(cè)且只包含右眶周區(qū)域。該患者的工作是魔術(shù)師，因而他不愿使用任何會(huì)干擾其注意力、敏捷度和面部表情的藥物。因此對于該患者而言，口服預(yù)防性藥物并非一個(gè)好的選擇，預(yù)防性藥物，如：可導(dǎo)致認(rèn)知緩慢的托吡酯，可導(dǎo)致睡意的阿米替林以及使用PREEMPT方案的肉毒桿菌毒素對額肌、皺眉肌和降眉間肌的注射，可導(dǎo)致面部表情的一些損失。該患者成功地通過本發(fā)明所列出的使用肉毒桿菌素A的注射方案治療，如下：

將100單位的肉毒桿菌素A用1cc生理鹽水稀釋。該患者躺下，其頭部遠(yuǎn)遠(yuǎn)向后傾側(cè)并且口部大張，以便口部的上顎完全可見。1.5英寸長的27號(hào)針頭，在硬腭的邊緣后部，第二和第三磨牙之間的斜上方將其插入7mm。將25單位釋放于蝶腭神經(jīng)結(jié)的區(qū)域，雙側(cè)共50單位。將針頭深深插入硬腭以使所有腭的缺點(diǎn)受到抑制。患者使用本方法釋放肉毒桿菌素A時(shí)不再有面部表情的損失。

較低劑量的肉毒桿菌素A用作藥物，其釋放到可發(fā)揮最大效力的的聚焦點(diǎn)；即：無需將藥物充入不需要的部位。

第四方面

案例1

43歲女性，具有悠久的偏頭痛病史，每月20天受到頭痛的困擾并且每月12天需要用曲普坦來試圖并控制其具致殘性的頭痛。該患者符合慢性偏頭痛并發(fā)藥物使用過度所致頭痛的標(biāo)準(zhǔn)。同樣，該患者對許多預(yù)防性藥物無反應(yīng)，如：托吡酯和心得安。該患者通過使用肉毒桿菌素A對固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案進(jìn)行治療。所給定的總劑量為195單位。該患者顯示出頸部疼痛、眉毛下垂并在三個(gè)治療周期后對頭痛發(fā)作頻率無改善。

此后，該患者通過使用本發(fā)明中列出的可變濃度的集中注射方案治療。

1cc稀釋：100單位肉毒桿菌毒素A稀釋于1cc鹽水

眶脊上內(nèi)側(cè)角之上的上滑車和上眼眶神經(jīng)，每側(cè)5單位

眶下孔，每側(cè)5單位

頦孔，每側(cè)5單位

后側(cè)部分，胸鎖乳突肌的中段，每側(cè)5單位

枕骨孔，每側(cè)5單位

僅在耳珠的前方和下方的耳顳神經(jīng)，每側(cè)5單位

優(yōu)于第二磨牙口腔內(nèi)注射的口腔內(nèi)粘膜注射，每側(cè)5單位

總劑量：60單位。

由于沒有注射頸部肌肉，該患者沒有出現(xiàn)頸部無力或疼痛的癥狀，由于額肌沒有注射，該患者沒有出現(xiàn)眉毛下垂的癥狀。相比傳統(tǒng)的治療，此注射使患者經(jīng)受較少的疼痛?；颊叩钠^痛癥狀由于其頻率和強(qiáng)度降得更低而得以改善。

較低劑量的肉毒桿菌素A用作藥物，其釋放到可發(fā)揮最大效力的的聚焦點(diǎn)；即：無需將藥物充入不需要的部位。

案例2

60歲女性，患有高頻發(fā)作性偏頭痛以及嚴(yán)重的注射恐懼癥，該患者過去曾經(jīng)使用PREEMPT方案通過肉毒桿菌素A治療。由于該患者的注射恐懼癥，她的治療方式有所變化，該變化通過在新的神經(jīng)位點(diǎn)上集中釋放肉毒桿菌素A。選擇這一方法以抑制肌內(nèi)注射副作用并且以最少的針頭刺入達(dá)到高效力。患者需伏臥治療。肉毒桿菌素A以每100單位1cc生理鹽水稀釋；即：每0.1cc包含10單位。每個(gè)注射部位僅釋放0.05cc。由于組織擴(kuò)散減慢，肉毒桿菌素A的較低劑量注射可減少不適。31號(hào)半英寸的針頭用于給藥。但是30號(hào)或32號(hào)針頭也可使用。可用于注射下述部位：

觸摸眶骨脊。可在脊的觸摸過程之中，觸及眶上切跡。存在壓痛點(diǎn)并與新的眶上骨神經(jīng)有關(guān)。在此部位注射后，可在正好緊鄰鼻子的內(nèi)側(cè)表面上觸到該脊，壓痛點(diǎn)位于與滑車上神經(jīng)有關(guān)的部位。注射此部位。這兩個(gè)部位的劑量是：眶骨脊眶上神經(jīng)多于滑車上和眶上神經(jīng)，每處5單位(0.05cc)并且在對側(cè)重復(fù)操作。此處給定的總劑量為20單位。

觸摸眶下骨脊。與虹膜中間點(diǎn)一致，隨著垂直的線向下到僅低于眶緣的壓痛區(qū)域。這與新的眶下神經(jīng)相關(guān)。此部位的注射劑量為5單位(0.05cc)并且在對側(cè)重復(fù)操作，此處給定的總劑量為10單位。

要求該患者向她的肩部旋轉(zhuǎn)她的頭以及向下并朝其胸部傾斜她的頭部。這使得胸鎖乳突肌得以激活。肌肉可觸于檢查者的拇指和食指之間。

當(dāng)患者旋轉(zhuǎn)頭部回到中線位置時(shí)，檢查者掐住其肌肉。觸摸肌肉的后緣,并且在胸鎖乳突肌的中間部分有一壓痛點(diǎn)。這與新的頸支相關(guān)，在此部位注入10單位(0.1)并且在對側(cè)重復(fù)操作。此處給定的總劑量為20單位。

沿著枕骨隆突和乳突的背脊中路，觸摸枕骨孔。同樣存在壓痛點(diǎn)并與枕大神經(jīng)的出現(xiàn)相關(guān)，5單位的肉毒桿菌素A，以相同的方式注射0.05cc到每側(cè)。此處給定的總劑量為10單位。

注射新的耳顳神經(jīng)，該耳顳神經(jīng)僅位于耳珠的前方和下方(一指尖的距離)，且給予每側(cè)5單位(0.05cc)的肉毒桿菌素A。此處給定的總劑量為10單位。

給定患者用于治療的總劑量為70單位。

針頭越小，肉毒桿菌素A溶液的濃度越高并且集中的注射部位使與給藥相關(guān)的疼痛受到抑制。該注射過程耐受性良好并且成功地治療偏頭痛癥狀。

第五方面

案例1：偏頭痛性眩暈

54歲男性，具有長期眩暈病史。該患者在大學(xué)期間，眩暈開始較少地發(fā)作。此后，顯現(xiàn)出難以忍受的急劇性發(fā)作。第二年，眩暈則呈階段性復(fù)發(fā)。此后，該患者的偏頭痛發(fā)作持續(xù)1個(gè)月并伴有旋轉(zhuǎn)和不安定的癥狀。該患者經(jīng)由耳科專家、兒科醫(yī)生和神經(jīng)病學(xué)家診斷。其過敏測試結(jié)果呈陰性。許多電子計(jì)算機(jī)X射線斷層成像(CT)和核磁共振成像(MRI)掃描以及內(nèi)耳測試結(jié)果經(jīng)證明均為正常，且無腫瘤和血管損傷的證據(jù)。經(jīng)許多專家的診斷，確定為偏頭痛性眩暈或可能由血管引起的偏頭痛性眩暈。治療方法包括各種各樣的抗組胺藥，例如：苯海拉明、鹽酸敏克靜和莨菪堿，但其不能控制眩暈的癥狀。

過去的12個(gè)月間，在最初的咨詢前，眩暈有時(shí)偶爾變得難以忍受，據(jù)此，該患者被限制臥床24-48小時(shí)。在過去的6個(gè)月中，該患者經(jīng)歷了每個(gè)月兩次的發(fā)作頻率，每次持續(xù)2-3天，此后，該患者歷經(jīng)了長時(shí)間殘余失衡。該患者近期嘗試用高劑量的強(qiáng)的松治療，但以失敗告終。

起初的治療包括使用經(jīng)每100單位4cc的稀釋的肉毒桿菌素A。每次注射包含0.1cc(2.5單位)-0.2cc(5單位)的劑量，其應(yīng)用于多部位上，如：頭和頸部的眉間、前額、顳骨、枕骨和枕骨下區(qū)域。此外，注射應(yīng)用于頸部區(qū)域，包括斜方肌。用于起初治療的總量約為150單位的肉毒桿菌素A。3個(gè)月后看望該患者，并且被報(bào)導(dǎo)眩暈癥狀完全消除。此后，該患者以不同的肉毒桿菌素A劑量進(jìn)行3個(gè)月時(shí)間的連續(xù)治療，該劑量在150-175單位之間。通過每次治療，眩暈不斷消除。當(dāng)治療延長超過4個(gè)月時(shí)，報(bào)導(dǎo)該患者僅發(fā)作一次。該患者繼續(xù)使用肉毒桿菌素A注射作為眩暈的預(yù)防性治療。

案例2

58歲女性，患有慢性致殘性眩暈并正在進(jìn)行評(píng)估和治療。該患者曾被診斷在其半規(guī)管患有耳石，且任何頭部位置的改變都可引起眩暈。如果該患者在床上翻滾，該患者會(huì)被嚴(yán)重的眩暈喚起。該患者曾嘗試口服藥物，例如：氯苯甲嗪，但都無效。該患者通過耳鼻喉科專家的離心力治療，但無變化。該患者的大腦核磁共振影像均為正常。

該患者通過肉毒桿菌素A的治療：每100單位2cc的稀釋。給予的注射如下：每塊顳肌及其區(qū)域中5個(gè)部位注射0.1cc(5單位)以及每塊枕肌及其區(qū)域中5個(gè)部位注射0.1cc(5單位)。該過程耐受良好，無副作用。六周后，該患者指出她的眩暈有持續(xù)性改善。起初，需要更大的刺激源以緩解癥狀。在第12周時(shí)，該患者以相同的部位和劑量進(jìn)行了該患者的第二次肉毒桿菌素A治療。此后，該患者有逐漸增多地不受眩暈困擾的日子。因此，該患者能夠重返收銀員的工作崗位。

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