本發(fā)明公開了一種腸溶性生物基空心膠囊的制備方法，屬于膠囊制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

膠囊制劑目前作為一種重要的藥物劑型在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應用，而空心膠囊是加工藥物膠囊制劑的主要輔料?？招哪z囊是現(xiàn)代藥品及功能食品最常用的裝填材料，以其獨特優(yōu)勢在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域占據(jù)著重要的地位。腸溶空心膠囊系由膠囊用明膠和適宜的腸溶材料制成，分為普通腸溶膠囊和結(jié)腸溶腸溶膠囊，主要用于盛裝在胃中易被破壞的固體藥物或其他藥物。

目前使用的腸溶空心膠囊是由明膠加工成型后外包抗胃酸的腸溶包衣材料。明膠先用純化水浸泡、溶脹后制膠，后送膠囊生產(chǎn)線經(jīng)蘸膠成型、干燥固化、得到明膠空心膠囊囊材，再于明膠空心膠囊囊材表面進行腸溶包衣處理后形成腸溶空心膠囊囊材，再干燥固化冷卻、切割等工序得到腸溶空心膠囊。所述的制膠就是將溶脹后的明膠與水表面活性劑等一道投入混合釜中升溫攪拌均勻，經(jīng)過濾、除氣泡、調(diào)比重后得到膠料。

盡管明膠在制備空心膠囊時有很好的特性，但近年來，隨著口蹄疫、瘋牛病、禽流感的頻發(fā)，明膠的安全性越來越受到質(zhì)疑，此外，以明膠為原料的空心膠囊，制備過程中由于需要使用大量有機溶劑，往往存在較大的安全隱患，并且制備出的空心膠囊烘干成型緩慢，容易出現(xiàn)在胃液崩解、膠囊易碎的問題，不能滿足市場的需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題：針對目前常見的空心膠囊多是以明膠為原料，制備過程中要使用大量有機溶劑存在安全隱患，并且烘干成型緩慢，抗?jié)裥圆?，使得?nèi)容物易結(jié)塊，且易出現(xiàn)在胃液崩解，膠囊易碎的問題，提供一種腸溶性生物基空心膠囊的制備方法，該方法以桃膠為基膠，將其和豬油復配，經(jīng)植物油改性、混膠蘸膠并干燥切口、套合后最終制得空心膠囊，本發(fā)明以脂肪和蛋白質(zhì)為主要成分的桃膠為基膠，將其和富含脂肪的豬油復配，利用胃液難以消化脂肪和蛋白質(zhì)的原理作為膠體主料，經(jīng)植物油交聯(lián)改性后增加基膠中的疏水性酯基基團，增加膠囊的抗?jié)裥酝瑫r也增強了膠囊的機械性能，再以蛋清為表面活性劑，纖維素衍生物為抗腸溶性包衣劑最終制得，有效解決了常見空心膠囊制備過程中要使用大量有機溶劑存在安全隱患，并且烘干成型緩慢，抗?jié)裥圆?，使得?nèi)容物易結(jié)塊，且易出現(xiàn)在胃液崩解，膠囊易碎的問題。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

（1）稱取400～500g桑樹枝放入火爐中煅燒30～40min后待其自然冷卻，取出桑樹枝燃燒后的灰燼，按固液比為1:10將桑樹枝灰燼倒入去離子水中并超聲振蕩浸漬過夜得到浸漬液，再用離心機以7000～8000r/min轉(zhuǎn)速離心處理10～15min，分離得到濾液；

（2）收集桃樹上的新鮮桃膠并將其浸入其體積5～8倍的上述濾液中，得到混合物并將其轉(zhuǎn)入燒杯，再將燒杯置于陽光下曝曬直至濾液完全蒸發(fā)，得到曬干后的精制桃膠，備用；

（3）稱取400～500g豬板油放入鐵鍋熬制出油，過濾去除油渣得到豬油，再稱取700～800g新鮮橙子皮放入榨汁機中打漿，將得到的橙皮漿狀物裝入水蒸氣蒸餾裝置中，在90～95℃溫度下蒸餾提取1～2h，收集冷凝提取液并靜置分層，分離得到上層橙皮精油；

（4）稱取5～10g氯化鈉和5～8g雞蛋清分散于3.5～4.0L去離子水中得混合液，將混合液移入反應釜中，在30～40℃下邊攪拌邊加入90～100g備用精制桃膠、20～30g上述制得豬油、40～50g橙皮精油和3～5g過氧化苯甲酰，升高溫度至80～85℃繼續(xù)攪拌反應2～3h，得到改性預膠體；

（5）將上述改性預膠體在80～85℃下保溫10～20min后用玻璃棒攪拌，在攪拌的狀態(tài)下再加入400～500g琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素，繼續(xù)攪拌15～20min后轉(zhuǎn)入濃縮罐中，降低罐內(nèi)壓力至1000～1200Pa，減壓濃縮10～20min后得到膠囊膠液；

（6）將上述得到的膠囊膠液通過蘸膠模具蘸膠成型，在25～35℃下干燥60～80min后，再次用蘸膠模具二次蘸膠，繼續(xù)在25～35℃下干燥80～120min后脫模、切口、套合后即得腸溶性生物基空心膠囊。

經(jīng)檢測，本發(fā)明制得的腸溶性生物基空心膠囊含水量低，含水量在1～3%，抗?jié)裥院?，?nèi)容物不易出現(xiàn)結(jié)塊，膠囊在胃液崩解時限為5h以上，在腸液中崩解時限為1～3min，制備過程中膠囊烘干時間縮短了2～4倍，烘干成型快。

本發(fā)明的有益效果是：

（1）本發(fā)明制備的腸溶性生物基空心膠囊烘干成型快，膠囊殼穩(wěn)定性高、與藥物相容性好，不會產(chǎn)生相互作用，能有效保存藥物的藥性；

（2）本發(fā)明制備的腸溶性生物基空心膠囊有機溶劑用量少，膠囊殼含水量低、，抗?jié)裥詮?，使得?nèi)容物不易結(jié)塊，且囊殼不易變形、硬化和胃液崩解。

具體實施方式

首先稱取400～500g桑樹枝放入火爐中煅燒30～40min后待其自然冷卻，取出桑樹枝燃燒后的灰燼，按固液比為1:10將桑樹枝灰燼倒入去離子水中并超聲振蕩浸漬過夜得到浸漬液，再用離心機以7000～8000r/min轉(zhuǎn)速離心處理10～15min，分離得到濾液；隨后收集桃樹上的新鮮桃膠并將其浸入其體積5～8倍的上述濾液中，得到混合物并將其轉(zhuǎn)入燒杯，再將燒杯置于陽光下曝曬直至濾液完全蒸發(fā)，得到曬干后的精制桃膠，備用；隨后稱取400～500g豬板油放入鐵鍋熬制出油，過濾去除油渣得到豬油，再稱取700～800g新鮮橙子皮放入榨汁機中打漿，將得到的橙皮漿狀物裝入水蒸氣蒸餾裝置中，在90～95℃溫度下蒸餾提取1～2h，收集冷凝提取液并靜置分層，分離得到上層橙皮精油；再稱取5～10g氯化鈉和5～8g雞蛋清分散于3.5～4.0L去離子水中得混合液，將混合液移入反應釜中，在30～40℃下邊攪拌邊加入90～100g備用精制桃膠、20～30g上述制得豬油、40～50g橙皮精油和3～5g過氧化苯甲酰，升高溫度至80～85℃繼續(xù)攪拌反應2～3h，得到改性預膠體；再將上述改性預膠體在80～85℃下保溫10～20min后用玻璃棒攪拌，在攪拌的狀態(tài)下再加入400～500g琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素，繼續(xù)攪拌15～20min后轉(zhuǎn)入濃縮罐中，降低罐內(nèi)壓力至1000～1200Pa，減壓濃縮10～20min后得到膠囊膠液；最后將上述得到的膠囊膠液通過蘸膠模具蘸膠成型，在25～35℃下干燥60～80min后，再次用蘸膠模具二次蘸膠，繼續(xù)在25～35℃下干燥80～120min后脫模、切口、套合后即得腸溶性生物基空心膠囊。

實例1

首先稱取400g桑樹枝放入火爐中煅燒30min后待其自然冷卻，取出桑樹枝燃燒后的灰燼，按固液比為1:10將桑樹枝灰燼倒入去離子水中并超聲振蕩浸漬過夜得到浸漬液，再用離心機以7000r/min轉(zhuǎn)速離心處理10min，分離得到濾液；隨后收集桃樹上的新鮮桃膠并將其浸入其體積5倍的上述濾液中，得到混合物并將其轉(zhuǎn)入燒杯，再將燒杯置于陽光下曝曬直至濾液完全蒸發(fā)，得到曬干后的精制桃膠，備用；隨后稱取400g豬板油放入鐵鍋熬制出油，過濾去除油渣得到豬油，再稱取700g新鮮橙子皮放入榨汁機中打漿，將得到的橙皮漿狀物裝入水蒸氣蒸餾裝置中，在90℃溫度下蒸餾提取1h，收集冷凝提取液并靜置分層，分離得到上層橙皮精油；再稱取5g氯化鈉和5g雞蛋清分散于3.5L去離子水中得混合液，將混合液移入反應釜中，在30℃下邊攪拌邊加入90g備用精制桃膠、20g上述制得豬油、40g橙皮精油和3g過氧化苯甲酰，升高溫度至80℃繼續(xù)攪拌反應2h，得到改性預膠體；再將上述改性預膠體在80℃下保溫10min后用玻璃棒攪拌，在攪拌的狀態(tài)下再加入400g琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素，繼續(xù)攪拌15min后轉(zhuǎn)入濃縮罐中，降低罐內(nèi)壓力至1000Pa，減壓濃縮10min后得到膠囊膠液；最后將上述得到的膠囊膠液通過蘸膠模具蘸膠成型，在25℃下干燥60min后，再次用蘸膠模具二次蘸膠，繼續(xù)在25℃下干燥80min后脫模、切口、套合后即得腸溶性生物基空心膠囊。

經(jīng)實例檢測，本發(fā)明制得的腸溶性生物基空心膠囊含水量低，含水量在1%，抗?jié)裥院?，?nèi)容物不易出現(xiàn)結(jié)塊，膠囊在胃液崩解時限為6h，在腸液中崩解時限為1min，制備過程中膠囊烘干時間縮短了2倍，烘干成型快。

實例2

首先稱取450g桑樹枝放入火爐中煅燒35min后待其自然冷卻，取出桑樹枝燃燒后的灰燼，按固液比為1:10將桑樹枝灰燼倒入去離子水中并超聲振蕩浸漬過夜得到浸漬液，再用離心機以7500r/min轉(zhuǎn)速離心處理13min，分離得到濾液；隨后收集桃樹上的新鮮桃膠并將其浸入其體積7倍的上述濾液中，得到混合物并將其轉(zhuǎn)入燒杯，再將燒杯置于陽光下曝曬直至濾液完全蒸發(fā)，得到曬干后的精制桃膠，備用；隨后稱取450g豬板油放入鐵鍋熬制出油，過濾去除油渣得到豬油，再稱取750g新鮮橙子皮放入榨汁機中打漿，將得到的橙皮漿狀物裝入水蒸氣蒸餾裝置中，在93℃溫度下蒸餾提取1.5h，收集冷凝提取液并靜置分層，分離得到上層橙皮精油；再稱取8g氯化鈉和7g雞蛋清分散于3.8L去離子水中得混合液，將混合液移入反應釜中，在35℃下邊攪拌邊加入95g備用精制桃膠、25g上述制得豬油、45g橙皮精油和4g過氧化苯甲酰，升高溫度至83℃繼續(xù)攪拌反應2.5h，得到改性預膠體；再將上述改性預膠體在83℃下保溫15min后用玻璃棒攪拌，在攪拌的狀態(tài)下再加入450g琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素，繼續(xù)攪拌18min后轉(zhuǎn)入濃縮罐中，降低罐內(nèi)壓力至1100Pa，減壓濃縮15min后得到膠囊膠液；最后將上述得到的膠囊膠液通過蘸膠模具蘸膠成型，在30℃下干燥70min后，再次用蘸膠模具二次蘸膠，繼續(xù)在30℃下干燥100min后脫模、切口、套合后即得腸溶性生物基空心膠囊。

經(jīng)實例檢測，本發(fā)明制得的腸溶性生物基空心膠囊含水量低，含水量在2%，抗?jié)裥院?，?nèi)容物不易出現(xiàn)結(jié)塊，膠囊在胃液崩解時限為7h，在腸液中崩解時限為2min，制備過程中膠囊烘干時間縮短了3倍，烘干成型快。

實例3

首先稱取500g桑樹枝放入火爐中煅燒40min后待其自然冷卻，取出桑樹枝燃燒后的灰燼，按固液比為1:10將桑樹枝灰燼倒入去離子水中并超聲振蕩浸漬過夜得到浸漬液，再用離心機以8000r/min轉(zhuǎn)速離心處理15min，分離得到濾液；隨后收集桃樹上的新鮮桃膠并將其浸入其體積8倍的上述濾液中，得到混合物并將其轉(zhuǎn)入燒杯，再將燒杯置于陽光下曝曬直至濾液完全蒸發(fā)，得到曬干后的精制桃膠，備用；隨后稱取500g豬板油放入鐵鍋熬制出油，過濾去除油渣得到豬油，再稱取800g新鮮橙子皮放入榨汁機中打漿，將得到的橙皮漿狀物裝入水蒸氣蒸餾裝置中，在95℃溫度下蒸餾提取2h，收集冷凝提取液并靜置分層，分離得到上層橙皮精油；再稱取10g氯化鈉和8g雞蛋清分散于4.0L去離子水中得混合液，將混合液移入反應釜中，在40℃下邊攪拌邊加入100g備用精制桃膠、30g上述制得豬油、50g橙皮精油和5g過氧化苯甲酰，升高溫度至85℃繼續(xù)攪拌反應3h，得到改性預膠體；再將上述改性預膠體在85℃下保溫20min后用玻璃棒攪拌，在攪拌的狀態(tài)下再加入500g琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素，繼續(xù)攪拌20min后轉(zhuǎn)入濃縮罐中，降低罐內(nèi)壓力至1200Pa，減壓濃縮20min后得到膠囊膠液；最后將上述得到的膠囊膠液通過蘸膠模具蘸膠成型，在35℃下干燥80min后，再次用蘸膠模具二次蘸膠，繼續(xù)在35℃下干燥120min后脫模、切口、套合后即得腸溶性生物基空心膠囊。

經(jīng)實例檢測，本發(fā)明制得的腸溶性生物基空心膠囊含水量低，含水量在3%，抗?jié)裥院?，?nèi)容物不易出現(xiàn)結(jié)塊，膠囊在胃液崩解時限為8h，在腸液中崩解時限為3min，制備過程中膠囊烘干時間縮短了4倍，烘干成型快。