本發(fā)明屬于中藥技術領域，具體涉及一種中藥腸溶性膠囊及其制備工藝。

背景技術：

目前，在藥物的給藥方式選擇上，由于口服藥物的遞送管理簡單，患者依從性高和用藥方便，所以口服給藥仍然是最好的遞送方式。對于口服給藥來說，不同的藥物釋放方式所產生的給藥效果也存在差異。大體來說，持續(xù)可控的釋放藥物的方式能產生理想的治療效果，pH敏感的藥物遞送體系(PSDDS)變得越來越重要。pH敏感的水凝膠是一種新的藥物載體，它可以隨著體內pH環(huán)境的變化而縮脹，通過縮脹過程定點釋放藥物，具有很好的發(fā)展前景。

中藥是祖國的傳統醫(yī)學，在國內外越來越受到重視。在中醫(yī)中，蘇合香：辛，溫，歸心、脾經，開竅、辟穢、止痛，用于中風痰厥、猝然昏倒、胸痹心痛、胸腹冷痛、驚癇。肉桂：辛、甘，大熱，歸腎、脾、心、肝經，補火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫通經脈，用于陽瘺宮冷、腰膝冷痛、腎虛作喘、虛陽上浮、眩暈目赤、心腹冷痛、虛寒吐瀉、寒痛腹痛、痛經經閉。而將傳統的中藥與現代的給藥方式相向結合會是未來的一個研究方向。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種pH可控釋放的中藥腸溶性膠囊及其制備工藝。

為實現上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

一種中藥腸溶性膠囊，該膠囊制備時采用的活性原料為蘇合香油和肉桂油。

中藥腸溶性膠囊的制備工藝，制備時包括以下步驟：

1)將蘇合香油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交聯劑和無水乙醇混合在一起作為油相，取過硫酸銨和亞硫酸氫鈉溶解于水中作為水相，將水相倒入油相中混合均勻，然后在超聲作用下、-3-3℃溫度下反應2-5h，形成凝膠后冷凍干燥、粉碎得到蘇合香油水凝膠；

2)將肉桂油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交聯劑和無水乙醇混合在一起作為油相，取過硫酸銨和亞硫酸氫鈉溶解于水中作為水相，將水相倒入油相中混合均勻，然后在超聲作用下、-3-3℃溫度下反應2-5h，形成凝膠后冷凍干燥、粉碎得到肉桂油水凝膠；

3)將蘇合香油水凝膠與肉桂油水凝膠按蘇合香油與肉桂油質量比8-12∶0.5-2混勻后裝入膠囊。

蘇合香油與肉桂油最佳質量比為10∶1。

最佳反應溫度為0℃，最佳反應時間為3h。

步驟1)中交聯劑為二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯或者二甲基丙烯酸乙二醇酯，優(yōu)選二甲基丙烯酸二乙二醇酯。

步驟2)中蘇合香油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交聯劑、無水乙醇、硫酸銨、亞硫酸氫鈉、水的重量比為3-5∶4-6∶8-12∶0.5-1.5∶8-12∶4-6∶4-6∶8-12，最佳重量比為4∶5∶10∶1∶10∶5∶5∶10。

步驟3)中肉桂油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交聯劑、無水乙醇、硫酸銨、亞硫酸氫鈉、水的重量比為0.5-1.5∶4-6∶8-12∶0.5-1.5∶8-12∶4-6∶4-6∶8-12，最佳重量比為1∶5∶10∶1∶10∶5∶5∶10。

本發(fā)明的制劑在傳統中醫(yī)理論和中藥處方用藥原則指導下，精選藥物組方，蘇合香油與肉桂油的復配組方，具有芳香開竅，活血通經，行氣止痛的功效，對熱昏迷、中風偏癱、中暑、肢體不利等相關癥狀具有良好的作用。

本發(fā)明在復配組方的基礎上，按照現代藥物制劑工藝對藥物載體進行優(yōu)化，制成基于丙烯酸蔗糖酯的pH敏感水凝膠。一般情況下，基于丙烯酸蔗糖酯的pH敏感水凝膠在胃內的酸性環(huán)境(pH＜3)下凝膠網狀系統溶脹率很低，凝膠上藥物的釋放受限于最初的溶脹。由于腸道內的中性環(huán)境pH增大，凝膠網狀系統開始電離，溶脹率不斷增大，而且溶脹度的增加使得凝膠上藥物釋放的增加。這種顯著的差異使本制劑表現出在低pH值藥物釋放慢、高pH值藥物釋放快的pH敏感性。

本發(fā)明所制成的中藥腸溶性膠囊具有pH可控釋放、腸溶性、用藥方便、患者依從性高等特點，對熱性昏迷、中風偏癱、中暑、肢體不利等相關癥狀具有良好的作用。

附圖說明

圖1為水凝膠在不同pH下溶脹率隨時間變化的曲線圖；

圖2為水凝膠溶脹/退溶脹研究曲線；

圖3為蘇合香油水凝膠釋放曲線；

圖4為肉桂油水凝膠釋放曲線。

具體實施方式

空白水凝膠的制備：以5份丙烯酸蔗糖酯，10份甲基丙烯酸(MAA)，1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)和10份無水乙醇混合在一起作為油相。取5份過硫酸銨和5份的亞硫酸氫鈉溶解于10份水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶內，并使其充分混合均勻。標記密封后在超聲作用下、0℃溫度下反應3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎得空白水凝膠。

實施例1

中藥腸溶性膠囊的制備：

取4份蘇合香油、5份丙烯酸蔗糖酯、10份甲基丙烯酸(MAA)、1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)和10份無水乙醇混合在一起作為油相。取5份過硫酸銨和5份亞硫酸氫鈉溶解于10份水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶內，并使其充分混合均勻。標記密封后在超聲作用下、0℃溫度下反應3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至0.8mm得蘇合香油水凝膠。

取1份肉桂油，5份丙烯酸蔗糖酯，10份甲基丙烯酸(MAA)，1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)溶于10份無水乙醇混合在一起作為油相。取5份過硫酸銨和5份亞硫酸氫鈉溶于10份去離子水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶內，并使其充分混合均勻。標記密封后在超聲作用下、0℃溫度下反應3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至0.8mm得肉桂油水凝膠。

按蘇合香油與肉桂油質量比10∶1的比例將蘇合香油水凝膠與肉桂油水凝膠混勻后裝入膠囊得到中藥腸溶性膠囊。

實施例2

中藥腸溶性膠囊的制備：

取3份蘇合香油、6份丙烯酸蔗糖酯、8份甲基丙烯酸(MAA)、1.5份二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TRGDAMA)和8份無水乙醇混合在一起作為油相。取4份過硫酸銨和6份亞硫酸氫鈉溶解于8份水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶內，并使其充分混合均勻。標記密封后在超聲作用下、-3℃溫度下反應5h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至1.0mm得蘇合香油水凝膠。

取0.5份肉桂油，6份丙烯酸蔗糖酯，8份甲基丙烯酸(MAA)，1.5份二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TRGDAMA)溶于8份無水乙醇混合在一起作為油相。取4份過硫酸銨和6份亞硫酸氫鈉溶于8份去離子水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶內，并使其充分混合均勻。標記密封后在超聲作用下、-3℃溫度下反應5h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至1.0mm得肉桂油水凝膠。

按蘇合香油與肉桂油質量比8∶2的比例將蘇合香油水凝膠與肉桂油水凝膠混勻后裝入膠囊得到中藥腸溶性膠囊。

實施例3

中藥腸溶性膠囊的制備：

取5份蘇合香油、4份丙烯酸蔗糖酯、12份甲基丙烯酸(MAA)、0.5份二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和12份無水乙醇混合在一起作為油相。取6份過硫酸銨和4份亞硫酸氫鈉溶解于12份水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶內，并使其充分混合均勻。標記密封后在超聲作用下、3℃溫度下反應3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至1.2mm得蘇合香油水凝膠。

取2份肉桂油，4份丙烯酸蔗糖酯，12份甲基丙烯酸(MAA)，0.5份二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)溶于12份無水乙醇混合在一起作為油相。取6份過硫酸銨和4份亞硫酸氫鈉溶于12份去離子水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶內，并使其充分混合均勻。標記密封后在在超聲作用下、3℃溫度下反應3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至1.2mm得肉桂油水凝膠。

按蘇合香油與肉桂油質量比12∶0.5的比例將蘇合香油水凝膠與肉桂油水凝膠混勻后裝入膠囊得到中藥腸溶性膠囊。

效果實驗一，空白水凝膠的pH敏感性測定

取6塊空白水凝膠每塊分別平均分成四等份做平行實驗，分別在浸泡在pH＝1.2、2.0、4.0、6.8、7.4及9.0的6種磷酸緩沖溶液(PBS)中，然后分別在0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h測定每一pH值下空白水凝膠的溶脹率并計算每個平行試驗的平均值，實驗結果見圖1。由圖1可知，同一pH值時，隨時間的增加，空白水凝膠溶脹率不斷增大，但pH≤4.0時溶脹率變化不大；溶脹時間相同時，隨外界pH的增加，溶脹率不斷增大；可見本實驗制備的空白水凝膠具有明顯的pH敏感性。

效果試驗二，空白水凝膠的溶脹-縮退曲線的測定

將制得的空白水凝膠平均分成四等份，分別置于盛有等量pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中浸泡，分別在0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h和24.0h測量凝膠的質量，進而求出其平均溶脹率。24h后將溶液換成pH為1.2的緩沖溶液，分別在第26.0h、28.0h、30.0h、32.0h、34.0h、36.0h和48.0h時測定凝膠的質量，求平均溶脹率。同樣的實驗循環(huán)做兩次，繪制出溶脹率和時間的關系如圖2。

由圖2可知，水凝膠在浸泡后24小時溶脹率最大，在24-26h間由于換成pH為1.2的PBS，水凝膠溶脹率不斷下降，最后趨于平衡。隨后因為PBS的變化溶脹率又開始不斷上升。對比兩個周期的溶脹率變化，說明該水凝膠具有良好的溶脹可逆性。

效果試驗三，體外釋放的測定

取3批含蘇合香油水凝膠(分別由實施例1、2、3制得)，每批樣品精密稱取粉末0.5g，置于20ml離心管中，注入15ml磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)，放入水浴恒溫振蕩器，水浴溫度37℃，依次分別在0h、2h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h和24.0h，從離心管中量取10ml溶液，并向原離心管中補充10ml緩沖溶液繼續(xù)振蕩。將各個時間點的樣品溶液濾過，稀釋后采用分光光度法在波長312nm處測定吸光度，繪制肉桂酸(蘇合香藥效成分)釋放曲線，如圖3，其中實施例1實施例2實施例3

取3批肉桂油水凝膠(分別由實施例1、2、3制得)，按上述同法操作，并在波長290nm處測定吸光度，繪制桂皮醛(肉桂油藥效成分)釋放曲線，如圖4，其中實施例1實施例2實施例3

由圖3、圖4可知，三個實施例的重復性良好，在pH大于6時穩(wěn)定釋放，適應于腸溶環(huán)境。

效果試驗四，水凝膠的藥效試驗

取小鼠20只，雌雄各半，體質量20±2g，隨機分為對照組和給藥組，每組10只，對照組灌服生理鹽水，給藥組灌服本發(fā)明膠囊(實施例1制得)的水溶液。給藥7天后，在溫度34.5±1.0℃、相對濕度60±5％的恒溫恒濕條件下暴露3h，獲得實驗性中暑小鼠模型，分別測定對照組和給藥組小鼠存活時間、肛溫上升速率和3h死亡率，實驗結果見表1。

表1 小鼠熱暴露實驗結果

由表1可知給藥組的存活時間明顯高于對照組(P＜0.05)，且肛溫上升速率明顯低于對照組(P＜0.05)；3h死亡率給藥組只有30％，與對照組相比具有顯著性差異(P＜0.05)，說明本發(fā)明的膠囊對熱中暑和熱昏迷等相關癥狀具有良好的預防和治療作用。