本發(fā)明涉及一種心率變異性分析方法、裝置及用途，尤其涉及在迷走神經(jīng)刺激(Vagus Nerve Stimulation，VNS)適應癥患者的心率變異性分析方法。

背景技術：

癲癇作為一種疾病會影響患者的生活，大部分患者可以用一種或多種藥物聯(lián)合治療對發(fā)病加以控制，但仍然會有部分患者對藥物治療并不敏感，這些患者被稱為藥物難治性癲癇患者。迷走神經(jīng)刺激(Vagus Nerve Stimulation，VNS)作為一種輔助治療手段可以有效控制藥物難治性癲癇患者的癲癇發(fā)作，但其療效的個體差異非常大，而且具有很高的不確定性。統(tǒng)計分析結果顯示，僅有5％-9％接受VNS手術的藥物難治性癲癇患者癲癇發(fā)作得到完全控制，另有約10％的患者完全無效，其余表現(xiàn)為不同程度的發(fā)作頻率減少?？傮w而言，50％-60％接受VNS手術的藥物難治性癲癇患者可以達到發(fā)作頻率減少50％的治療效果。針對VNS治療藥物難治性癲癇療效的不確定性和個體差異大的問題，研究人員一直試圖通過術前評估篩選出適合VNS手術的患者。

現(xiàn)在尚無明確的VNS手術適應癥患者篩選方法應用于臨床，而基于腦電(Electroencephalography，EEG)、核磁影像資料(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、患者人口統(tǒng)計學特征(性別、年齡等)、臨床病史(病程)、發(fā)作特征(包括發(fā)作類型、發(fā)作頻率、病灶位置等)進行VNS療效相關性因素的研究，結論也不相一致，甚至相互矛盾。

現(xiàn)有技術中的思路如附圖1所示：藥物難治性癲癇患者在接受VNS手術之前首先需進行系統(tǒng)、全面的術前評估(包括人口統(tǒng)計學特征、病史、發(fā)作特征、MRI、EEG等)，然后進行VNS植入手術，術后2周左右開機，之后根據(jù)每位患者對VNS急性刺激的具體反應情況按照VNS產品的性能、技術特點逐步調整刺激參數(shù)并定期統(tǒng)計所有患者發(fā)作減少情況。在相應的隨訪周期(一般為1年)結束后，根據(jù)患者發(fā)作減少情況即療效對患者進行分類，最后對不同療效分類患者的術前評估數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，尋找不同療效患者組之間有統(tǒng)計學差異的參數(shù)作為VNS手術患者篩選或療效預測的敏感因子。

現(xiàn)有的EEG和MRI的方法存在成本高、操作復雜和對分析人員專業(yè)知識水平要求高的缺點，總體而言，基于上述方法的研究都沒有在臨床得到應用，主要原因是對同一問題的研究結論不相一致，甚至相互矛盾。本發(fā)明提出的基于24小時動態(tài)心電信號的方法，僅需要給被試佩戴一個便攜式動態(tài)心電記錄盒，在被試自由活動的狀態(tài)下采集ECG，操作簡單。一般醫(yī)院門診對24小時動態(tài)心電檢查的收費為240元，與長程視頻腦電及核磁共振影像檢查1000元左右的費用相比，成本相對較低。最為重要的是24小時動態(tài)心電采集不受活動限制，與EEG和MRI相比，采集相對簡單，一致性較好。

心率變異性(Heart Rate Variability,HRV)是指心電(Electrocardiography，ECG)信號中的相鄰心搏間期隨時間的變化，它起源于自主神經(jīng)系統(tǒng)對竇房結自律性的調制，使心搏間期存在幾十毫秒甚至更大的差異或波動。HRV蘊含著神經(jīng)體液調節(jié)的大量信息，是目前評價心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調節(jié)功能的定量、無創(chuàng)、可重復指標，通過HRV分析可間接反映交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)之間的相互作用。

目前還沒有利用心電信號HRV分析技術對VNS患者進行篩選的研究和技術方案。由于癲癇疾病與心臟自主神經(jīng)功能失調有著密切的聯(lián)系。伴隨癲癇的發(fā)病和進展，患者心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡被打破，一般表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增強和迷走神經(jīng)活性降低?；谶@個結論，本發(fā)明考慮利用低成本、便攜、可穿戴式信號采集設備獲取癲癇患者的術前24小時ECG信號，通過程式化的HRV分析方法計算ECG的多尺度熵(Multiscale Entropy，MSE)，并基于MSE曲線提取表征心率復雜度特征參數(shù)，準確、高效地篩選適合VNS手術的藥物難治性癲癇患者。

技術實現(xiàn)要素：

申請人發(fā)現(xiàn)，癲癇疾病與心臟自主神經(jīng)功能失調有著密切的聯(lián)系。伴隨癲癇的發(fā)病和進展，患者心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡被打破，一般表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增強和迷走神經(jīng)活性降低。而且，還發(fā)現(xiàn)其中心率變異性(Heart Rate Variability,HRV)這一指標非常重要，HRV是指心電(Electrocardiography，ECG)信號中的相鄰心搏間期隨時間的變化，它起源于自主神經(jīng)系統(tǒng)對竇房結自律性的調制，使心搏間期存在幾十毫秒甚至更大的差異或波動。HRV蘊含著神經(jīng)體液調節(jié)的大量信息，是目前評價心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調節(jié)功能的定量、無創(chuàng)、可重復指標，通過HRV分析可間接反映交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)之間的相互作用。

基于這一研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明利用低成本、便攜、可穿戴式信號采集設備獲取癲癇患者的術前24小時ECG信號，通過程式化的HRV分析方法計算ECG的MSE，并基于MSE曲線提取表征心率復雜度特征參數(shù)，準確、高效地篩選適合VNS手術的藥物難治性癲癇患者，避免不必要的經(jīng)費支出和避免耽誤最佳治療時機，同時通過ECG的MSE心率復雜度特征參數(shù)明確選擇VNS手術適應癥患者，可以從整體上提高VNS療法的療效。

本發(fā)明提供一種心率變異性分析方法，包括如下步驟：

1)體外采集心電數(shù)據(jù)；

2)對心電數(shù)據(jù)進行數(shù)字化、去噪處理；

3)將處理后的心電數(shù)據(jù)形成竇性NN間期序列；

4)選取清醒狀態(tài)下4個小時的竇性NN間期數(shù)據(jù)；

5)對清醒狀態(tài)下4個小時竇性NN間期序列進行MSE計算；

6)通過MSE曲線提取表征心率復雜度的參數(shù)。

第5)-6)步的具體方法如下：

i.對步驟4)中得到的NN間期序列{x₁,...,x_i,...,x_N}進行粗粒化處理得到不同尺度的重構序列τ為尺度因子；

ii.針對每個尺度的序列計算樣本熵；

iii.將不同尺度因子對應的樣本熵繪制曲線，并獲取心率復雜度特征參數(shù)。

心率復雜度特征參數(shù)獲取方法如下：

步驟iii中獲取的曲線，對尺度1-n1的點進行線性擬合得到斜率Slope n1；對尺度n2-n3進行分段，計算每一段尺度曲線與橫坐標構成區(qū)域的面積得到參數(shù)Areal。

進一步，n1<n2<n3,n3≤40；Areal參數(shù)的個數(shù)在1～7之間。

進一步，n1＝5,斜率參數(shù)Slope為Slope 5，n2＝6、n3＝20，Areal參數(shù)為Areal1-5、Areal6-15、Areal6-20。

進一步，Slope參數(shù)以及Areal參數(shù)進行閾值判斷。

進一步，Slope 5的閾值為0.071±0.002，Areal 1-5閾值為4.32±0.04，Areal 6-15

的閾值為10.57±0.2，Areal 6-20的閾值為15.85±0.3。

本發(fā)明還提供一種心率變異性分析裝置，其特征在于包括心率復雜度計算模塊，所述心率復雜度計算模塊采用上述的方法進行計算。

進一步，其包括數(shù)據(jù)采集模塊、數(shù)字化處理模塊、去噪模塊、判斷模塊中的一個或多個。

本發(fā)明還提供一種可穿戴心電監(jiān)測設備，其特征在于包含上述心率變異性分析裝置。

附圖說明：

圖1 是現(xiàn)有技術篩選VNS適應癥患者流程圖

圖2 12導聯(lián)ECG采集示意圖

圖3 ECG信號具體處理流程圖

圖4 MSE分析方法步驟流程圖

圖5 MSE復雜度指標提取圖

圖6 閾值選擇ROC曲線圖

圖7 判斷流程圖

圖8 有效組和無效組的MSE曲線

具體實施方式：

實施例1

如圖2所示，于術前的24小時標準12導聯(lián)ECG采集：要求心電采集裝置的采樣率要大于或等于500Hz，ECG記錄期間避免劇烈運動、服藥等可能影響心臟功能的活動，記錄時間長度為24小時。受試對象、個體的記錄環(huán)境和條件應基本類似。并要求確保用于HRV分析的數(shù)據(jù)是正常竇性NN間期。在進行HRV分析時，從24小時長程心電記錄中選擇4個小時被試清醒狀態(tài)下的正常竇性NN間期用于MSE分析。ECG信號具體處理流程如圖3所示。

1)采集ECG信號，并對信號數(shù)字化處理；

2)對數(shù)字信號進行去噪聲、去偽跡處理；

3)對其中的QRS波自動檢測

4)對檢測后的信號進行QRS波人工檢視；

5)再對異位起搏QRS波信號進行剔除；

6)形成竇性NN間期序列；

7)選取被試清醒狀態(tài)下4個小時竇性NN間期序列；

8)基于4個小時竇性NN間期序列計算MSE；

9)以尺度因子為橫坐標、尺度因子對應的熵值為縱坐標描記MSE曲線；

10)根據(jù)MSE曲線提取表征心率復雜度的特征參數(shù)。

本發(fā)明擬采用的HRV分析中的MSE計算方法，提取表征心率復雜度的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特征參數(shù)。

MSE方法步驟(見圖4)：

(1)通過被試清醒狀態(tài)下的4個小時正常竇性NN間期序列{x₁,...,x_i,...,x_N}進行粗?；幚淼玫讲煌叨鹊闹貥嬓蛄笑訛槌叨纫蜃?；

(2)針對每個尺度的序列計算樣本熵(Sample Entropy)；

(3)將不同尺度因子對應的樣本熵繪制曲線，如圖5，通過對尺度1-5的點進行線性擬合得到斜率Slope5、然后分別計算尺度1-5、尺度6-15、和尺度6-20曲線與橫坐標構成區(qū)域的面積Area1-5、Area6-15、Area6-20，上述4個參數(shù)為MSE的心率復雜度特征參數(shù)。

對藥物難治性癲癇患者進行術前24小時心電采集，采集到的24小時心電數(shù)據(jù)按上述處理方法得到患者清醒狀態(tài)下的4個小時正常竇性NN間期序列。對上述4個小時NN間期序列按上述方法進行MSE分析并提取Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20等表征心率復雜度的特征參數(shù)，通過相應的閾值判斷進行綜合判斷選擇(如圖6所示)，將訓練集的VNS手術患者根據(jù)術后一段時間隨訪的療效進行分類(有效組和無效組)，對有效組和無效組上述心率復雜度指標進行統(tǒng)計學分析并對Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20指標分 別畫受試者工作特征(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲線，每個指標的閾值是根據(jù)每條曲線上與左上角即坐標(1,1)距離最近的點(尤登指數(shù))，最后根據(jù)相應的閾值區(qū)分出適合VNS手術的患者和不適合VNS手術的患者(如圖7所示)。利用表征心率復雜度的4個特征參數(shù)Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20分別單獨進行適合VNS手術和不適合VNS手術患者的區(qū)分時，其對應閾值的選擇及其相應的篩選準確率如下：

Slope5＝0.071時，此時將大于該值的患者作為適合VNS手術的患者，其篩選的準確率為67.9％；

Area1-5＝4.32時，此時將大于該值的患者作為適合VNS手術的患者，其篩選的準確率為71.4％；

Area6-15＝10.57時，此時將大于該值的患者作為適合VNS手術的患者，其篩選的準確率為92.9％；

Area6-20＝15.85時，此時將大于該值的患者作為適合VNS手術的患者，其篩選的準確率為96.4％。

實施例2

實施例1的MSE分析方法中尺度因子擴大到n后的復雜度指標Area6-n指標亦可用于上述VNS患者篩選。

本發(fā)明通過藥物難治性癲癇患者術前24小時ECG的采集和HRV的MSE分析，可以對藥物難治性癲癇患者進行術前篩選，指導不適合VNS療法的患者接受該手術而選擇其他療法以避免不必要的經(jīng)費支出和避免耽誤最佳治療時機，同時通過ECG的MSE曲線提取表征心率復雜度的特征參數(shù)明確選擇VNS手術適應癥患者，可以從整體上提高VNS療法的療效。

實施例3

根據(jù)上述篩選方法，選取于2014年8月13日至2014年12月31日期間在北京天壇醫(yī)院完成VNS手術的32例藥物難治性癲癇患者進行驗證。32例藥物難治性癲癇患者在VNS術前進行了完整的評估(包括人口統(tǒng)計學特征、臨床病史、抗癲癇藥物史、24小時視頻腦電、MRI以及24小時動態(tài)心電等)。

通過術前24小時動態(tài)心電數(shù)據(jù)按上述ECG信號處理方法進行MSE分析，基于每位患者的MSE曲線提取了相應的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特征參數(shù)。術 后1年隨訪結束時，32例接受VNS治療的藥物難治性癲癇患者中，有28例患者有不同程度的發(fā)作減少(其中6例患者發(fā)作完全控制)視為有效組，其余4例患者發(fā)作次數(shù)和VNS術前相比沒有變化視為無效組。有效組和無效組的MSE曲線如圖8所示，兩組MSE曲線差別很大，提示通過MSE方法可以進行VNS手術適應癥患者的篩選。進一步通過每位患者術前的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特征參數(shù)對其療效進行預測，結果表明上述4個參數(shù)中Area6-20預測的最為準確：將其閾值設定為15.85時，28例有效的患者中僅有1例患者的Area6-20＝15.09，如表1所示，其余患者的Area6-20均大于15.85，篩選的準備率超過96％，從而證明上述HRV分析的MSE方法可以準確、有效的進行VNS手術適應癥患者的篩選。

表1

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。此外，盡管本說明書中使用了一些特定的術語，但這些術語僅僅是為了方便說明，并不對本發(fā)明構成任何限制。