本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種甲磺酸沙芬酰胺及酒石酸匹莫范色林組合物，可用于治療帕金森病及與帕金森病相關(guān)的精神疾病。

背景技術(shù)：

甲磺酸沙芬酰胺(safinamide mesylate)由致力于開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的制藥公司紐隆(Newron)及其市場(chǎng)合作伙伴贊邦(Zambon)聯(lián)合研制開發(fā)。甲磺酸沙芬酰胺是一種鈉通道和鈣通道復(fù)合阻斷劑，釋放谷氨酸，又是選擇性MAO-B抑制劑，能選擇性影響放電不正常的神經(jīng)元而不改變正常神經(jīng)元的活動(dòng)。

甲磺酸沙芬酰胺與其競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品相比具有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。第一，它對(duì)MAO-B具有高度特異性，因此可以限制或消除飲食限制(dietary restrictions)，這在同類的其它藥品中仍然是一個(gè)很大的問題；第二，甲磺酸沙芬酰胺有雙重作用機(jī)制，除可抑制MAO-B外，還具有抑制谷氨酸釋放(glutamate release)的附加功能，理論上，這可能會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，相比目前只提供對(duì)癥治療的情況，它更能滿足市場(chǎng)上的關(guān)鍵未得到滿足需求，目前的MAO-B抑制劑，特別是的雷沙吉蘭，也已經(jīng)提出了具有神經(jīng)保護(hù)作用，但臨床數(shù)據(jù)并不能充分支持這一假設(shè)。因此，甲磺酸沙芬酰胺很可能會(huì)成為更受醫(yī)生青睞的藥品。無論如何，醫(yī)生對(duì)這個(gè)藥物藥寄予厚望，相信它能減緩疾病的進(jìn)展。

酒石酸匹莫范色林(pimavanserin tartrate)是由美國ACADIA制藥公司研制開發(fā)，通過阻斷新皮質(zhì)上的血清素5-羥色胺2A受體而發(fā)揮作用，新皮質(zhì)為負(fù)責(zé)感覺、清醒時(shí)思維以及語言的腦部區(qū)域，也與視幻覺及錯(cuò)覺有關(guān)。酒石酸匹莫范色林可用于治療帕金森病相關(guān)的精神癥狀，該適應(yīng)癥目前已經(jīng)得到了FDA的認(rèn)可獲批上市；也可用于與阿爾茲海默病相關(guān)的精神疾病，該適應(yīng)癥處于二期臨床研究階段；另外，還可用于治療精神分裂癥等。本品將成為全球首個(gè)專門用于帕金森病相關(guān)精神疾病的藥物。

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀，同時(shí)可合并幻覺、妄想、抑郁等精神病性癥狀。這些神經(jīng)精神癥狀不僅對(duì)患者的身體成嚴(yán)重傷害，而且給患者心理帶來不容忽視的影響，使患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步下降，從而加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。其中，有報(bào)道稱，帕金森合并抑郁的發(fā)病率從2.7％-90％不等，女性患者更容易并發(fā)抑郁。因此，PD患者精神癥狀的治療不容忽視。

目前，國內(nèi)外暫無專門針對(duì)帕金森合并精神疾病的治療藥物，本研究中甲磺酸沙芬酰胺是一種具有多種作用機(jī)制的抗帕金森新藥，酒石酸匹莫范色林為一種新穎的治療帕金森相關(guān)精神疾病的藥物，兩者合用，將為臨床上眾多帕金森并發(fā)精神疾病患者提供有效藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種甲磺酸沙芬酰胺及酒石酸匹莫范色林組合物，解決了帕金森合并精神疾病目前沒有專門治療藥物的問題。帕金森病患者在服用藥物的過程，通常會(huì)出現(xiàn)，幻覺，妄想，抑郁等精神病癥狀，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量及健康狀況。甲磺酸沙芬酰胺與酒石酸匹莫范色林聯(lián)合應(yīng)用，既能改善帕金森癥狀，又能減輕患者的精神疾病癥狀。

該組合物的每一制劑單位含有甲磺酸沙芬酰胺的有效量是25mg～200mg，含有酒石酸匹莫范色林的有效含量為10～60mg。優(yōu)選每一制劑單位含有的甲磺酸沙芬酰胺為50mg，含有酒石酸匹莫范色林為20mg。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，給藥頻次是可以根據(jù)病情狀況，年齡等因素綜合評(píng)價(jià)后確定。

該組合物用于治療帕金森及帕金森相關(guān)疾病，可開發(fā)的劑型有片劑，膠囊劑，分散片，緩釋片，口服溶液等劑型，優(yōu)選片劑、分散片。

上述片劑使用優(yōu)選輔料：聚維酮(PVP)，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，乳糖水合物，硬脂酸鎂，羥丙甲纖維素，聚乙二醇，甘露醇，預(yù)膠化淀粉，交羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素，歐巴代，巴西棕櫚蠟中的一種或多種。

本發(fā)明提供的一種甲磺酸沙芬酰胺及酒石酸匹莫范色林組合物，其中甲磺酸沙芬酰胺是一種鈉通道和鈣通道復(fù)合阻斷劑，釋放谷氨酸，又是選擇性MAO-B抑制劑，能選擇性影響放電不正常的神經(jīng)元而不改變正常神經(jīng)元的活動(dòng)，副作用小。酒石酸匹莫范色林通過阻斷新皮質(zhì)上的血清素5-羥色胺2A受體而發(fā)揮作用，新皮質(zhì)為負(fù)責(zé)感覺、清醒時(shí)思維以及語言的腦部區(qū)域，也與視幻覺及錯(cuò)覺有關(guān)。該組合物能夠給臨床患者提供更好的用藥選擇，填補(bǔ)臨床空白。

具體實(shí)施方式

為了更好的理解本發(fā)明，下面通過對(duì)發(fā)明較佳具體實(shí)施例的描述，詳細(xì)解釋本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。

實(shí)施例1片劑的制備

制備工藝：甲磺酸沙芬酰胺、酒石酸匹莫范色林和交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻，加入適量的純化水制成軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60℃干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹?，壓片，既得。甲磺酸沙芬酰胺及酒石酸匹莫范色林組合物用于帕金森患者精神病的臨床研究：

研究對(duì)象：本試驗(yàn)共207例患者進(jìn)人篩選期，參與隨機(jī)化分組完成基線評(píng)估者共207例，在雙輸人數(shù)據(jù)盲態(tài)審核無誤，并鎖定數(shù)據(jù)庫后開盲，進(jìn)人治療期的患者207例，甲磺酸沙芬酰胺及酒石酸匹莫范色林組合組(A組)69例，甲磺酸沙芬酰胺組(B組)69例，酒石酸匹莫范色林(C組)69例?；€期男女比例為140:67，A組的平均年齡為(63.95±9.84)歲，平均病程(63.29±50.76)個(gè)月；B組的平均年齡(65.64±8.16)歲，平均病程(65.26±48.45)個(gè)月，C組的平均年齡(63.64±9.16)歲，平均病程(64.26±45.45)個(gè)月。基線狀況兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

實(shí)驗(yàn)分組：甲磺酸沙芬酰胺及酒石酸匹莫范色林組合組(A組)、甲磺酸沙芬酰胺組(B組)、酒石酸匹莫范色林(C組)。

給藥方案：A組：50mg/20mg組合物，片劑；B組：50mg片劑；C組：20mg片劑。服藥周期4周，無需調(diào)整劑量。在患者既往服用的藥物的基礎(chǔ)上加用A、B、C組藥物。

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：主要指標(biāo)為統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的運(yùn)動(dòng)檢查總評(píng)分相對(duì)基線的變化；第Ⅱ部分的日常生活活動(dòng)能力總評(píng)分相對(duì)基線的變化。次要指標(biāo)為UPDRSⅠ(精神、行為和情感)和Ⅳ(治療的并發(fā)癥)總評(píng)分相對(duì)基線的變化；UPDRSⅡ至Ⅳ中任一部分總分相對(duì)基線的變化30％的患者的比例；左旋多巴每日劑量相對(duì)基線的變化；對(duì)合用左旋多巴出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”的患者，基于患者日記，評(píng)價(jià)“開”期時(shí)間、“關(guān)”期占覺醒時(shí)間百分?jǐn)?shù)以及臨床療效的整體評(píng)價(jià)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：本研究療效分析按意向性治療(IT)人群分析和符合治療方案(PP)人群分析。研究人群的基線資料進(jìn)行相應(yīng)的描述性統(tǒng)計(jì)量(連續(xù)變量的均值和分類變量的頻數(shù)分布)的計(jì)算。療效是通過比較兩組從基線到各觀察期，療效評(píng)定指標(biāo)的變化進(jìn)行分析。以治療組和研究中心為因子，對(duì)兩組治療前后的變化進(jìn)行方差分析和協(xié)方差分析。

采用排除研究中心與治療交互影響的模型對(duì)治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。將主要變量UPDRSⅡ、Ⅲ總評(píng)分的等效界限分別定為1.0與2.0，進(jìn)行非劣效分析。通過卡方檢驗(yàn)對(duì)兩組之間有效患者的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較分析。確認(rèn)治療后出現(xiàn)的異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的患者數(shù)和不良反應(yīng)相對(duì)頻率，并用Fisher精確檢驗(yàn)對(duì)兩組的差異進(jìn)行比較分析。

結(jié)果分析：意向性治療人群中，治療4周后與基線比較，A組、B組和C組的UPDRSⅢ總評(píng)分均值分別下降11.60分、10.01分和9.86分；UPDRSⅡ總評(píng)分均值分別下降3.79分、2.22分和2.60分；A組優(yōu)效于B組和C組。在UPDRSⅡ～Ⅳ總評(píng)分變化≥30％的受試者比例、研究者整體臨床評(píng)價(jià)和藥物的起效時(shí)間等方面，A組均優(yōu)于B組和C組(P<0.05)。

ABC三組治療前后UPDRS評(píng)分的比較

注：與基線比較，^*P<0.01，^#P<0.05，—：未做。