本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的，涉及一種可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線的制備方法。

背景技術(shù)：

目前國(guó)內(nèi)臨床上使用的外科手術(shù)縫合線主要分不可吸收縫合線和可吸收縫合線兩種。不可吸收縫合線有尼龍線，聚丙烯線，聚乙烯線等。這些材料作為外科手術(shù)縫合線，張力強(qiáng)度高，組織反應(yīng)低，但是缺點(diǎn)是打結(jié)困難，易脫結(jié)，不能降解吸收，需要拆線。可吸收縫合線有羊絨線，聚乙交酯類，甲殼素，膠原纖維等。先進(jìn)的可吸收縫合線應(yīng)具有較強(qiáng)的張力強(qiáng)度，良好的操作性能，材料均一、穩(wěn)定，無(wú)抗原性，組織反應(yīng)低，優(yōu)于不可吸收縫合線。目前我國(guó)的可吸收縫合線還面臨三大問(wèn)題：(1)制備工藝有限，制品力學(xué)性能不盡如意。(2)較為先進(jìn)的可吸收縫合線大都價(jià)格不菲；(3)需要提高作為可吸收縫合線的聚合物的強(qiáng)度及解決植入人體后期的不良反應(yīng)和并發(fā)癥等。由于這些原因，可吸收縫合線在我國(guó)臨床上的應(yīng)用還比較局限。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線的制備方法。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：一種可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線的制備方法，將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球分散在可降解聚乳酸乙醇酸的水溶液中，通過(guò)使用紡絲方法將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球包埋在可降解聚乳酸乙醇酸纖維中制成可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線手術(shù)縫合線；

所述可降解聚乳酸乙醇酸的制備步驟包括：

1)將工業(yè)級(jí)乳酸水溶液和乙醇酸為原料，在真空條件下進(jìn)行脫水精制，得到乳酸乙醇酸低聚物；

2)將步驟1)得到的乳酸乙醇酸低聚物與催化劑混合，加入反應(yīng)容器中，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物；

3)在步驟2)中的反應(yīng)容器中加入擴(kuò)鏈劑MDI，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到高分子量聚乳酸乙醇酸。

進(jìn)一步，步驟1)中的真空度為2-4kPa，脫水時(shí)間為0.5-10小時(shí)，脫水溫度范圍45-100℃，所述乳酸與乙醇酸的摩爾比為1:1-3。

進(jìn)一步,步驟2)中的真空度為0.5-2kPa，反應(yīng)溫度范圍150-180℃，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

進(jìn)一步，步驟2)中的催化劑為氯化亞錫、辛酸亞錫、對(duì)甲苯磺酸中的兩種或三種的混合物，其總質(zhì)量為乳酸乙醇酸低聚物質(zhì)量的0.5％～1％。

進(jìn)一步，步驟3)中的真空度為1-3kPa，反應(yīng)溫度范圍130-160℃，反應(yīng)時(shí)間為1-4小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

進(jìn)一步，步驟3)中的擴(kuò)連劑MDI的質(zhì)量為聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物質(zhì)量的0.5％-1.3％。

進(jìn)一步，步驟3)中擴(kuò)鏈劑的添加方法，是直接加入反應(yīng)體系，熔融混合后，再發(fā)生擴(kuò)鏈反應(yīng)。

進(jìn)一步，步驟3)中擴(kuò)鏈劑的添加方法，是將擴(kuò)鏈劑溶于溶劑中注射加入，混合過(guò)程中，溶劑被真空系統(tǒng)排出。

進(jìn)一步，所述的裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球制備方法為：將中空二氧化硅亞微米球浸泡在水溶性藥物的水溶液中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了水溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球；或?qū)⒅锌斩趸鑱單⒚浊蚪菰谥苄运幬锏挠袡C(jī)溶劑中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了脂溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球。

進(jìn)一步，所述的治療性藥物選自新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、多西環(huán)素、氯霉素、甲砜霉素、紅霉素、白霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、林可霉素、氯林可霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、灰黃霉素、絲裂霉素、博萊霉素、環(huán)孢素、甲硝唑、青霉素、青霉素鈉、青霉素鉀、氨芐西林鈉、阿莫西林、哌拉西林、青霉素鉀中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物與上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上的混合物。

本發(fā)明的有益效果是：得到一種分子量高、拉伸強(qiáng)度好、可降解并且裝載有藥物的聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

一種可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線的制備方法，將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球分散在可降解聚乳酸乙醇酸的水溶液中，通過(guò)使用紡絲方法將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球包埋在可降解聚乳酸乙醇酸纖維中制成可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線手術(shù)縫合線；

所述可降解聚乳酸乙醇酸的制備步驟包括：

1)將工業(yè)級(jí)乳酸水溶液和乙醇酸為原料，在真空條件下進(jìn)行脫水精制，得到乳酸乙醇酸低聚物；

2)將步驟1)得到的乳酸乙醇酸低聚物與催化劑混合，加入反應(yīng)容器中，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物；

3)在步驟2)中的反應(yīng)容器中加入擴(kuò)鏈劑MDI，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到高分子量聚乳酸乙醇酸。

步驟1)中的真空度為4kPa，脫水時(shí)間為10小時(shí)，脫水溫度范圍100℃，所述乳酸與乙醇酸的摩爾比為1:3。

步驟2)中的真空度為2kPa，反應(yīng)溫度范圍180℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

步驟2)中的催化劑為氯化亞錫、辛酸亞錫、對(duì)甲苯磺酸中的兩種或三種的混合物，其總質(zhì)量為乳酸乙醇酸低聚物質(zhì)量的1％。

步驟3)中的真空度為3kPa，反應(yīng)溫度范圍160℃，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

步驟3)中的擴(kuò)連劑MDI的質(zhì)量為聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物質(zhì)量的1.3％。

步驟3)中擴(kuò)鏈劑的添加方法，是直接加入反應(yīng)體系，熔融混合后，再發(fā)生擴(kuò)鏈反應(yīng)。

進(jìn)一步，所述的裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球制備方法為：將中空二氧化硅亞微米球浸泡在水溶性藥物的水溶液中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了水溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球；或?qū)⒅锌斩趸鑱單⒚浊蚪菰谥苄运幬锏挠袡C(jī)溶劑中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了脂溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球。

進(jìn)一步，所述的治療性藥物選自新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、多西環(huán)素、氯霉素、甲砜霉素、紅霉素、白霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、林可霉素、氯林可霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、灰黃霉素、絲裂霉素、博萊霉素、環(huán)孢素、甲硝唑、青霉素、青霉素鈉、青霉素鉀、氨芐西林鈉、阿莫西林、哌拉西林、青霉素鉀中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物與上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上的混合物。

實(shí)施例2

一種可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線的制備方法，將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球分散在可降解聚乳酸乙醇酸的水溶液中，通過(guò)使用紡絲方法將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球包埋在可降解聚乳酸乙醇酸纖維中制成可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線手術(shù)縫合線；

所述可降解聚乳酸乙醇酸的制備步驟包括：

1)將工業(yè)級(jí)乳酸水溶液和乙醇酸為原料，在真空條件下進(jìn)行脫水精制，得到乳酸乙醇酸低聚物；

2)將步驟1)得到的乳酸乙醇酸低聚物與催化劑混合，加入反應(yīng)容器中，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物；

3)在步驟2)中的反應(yīng)容器中加入擴(kuò)鏈劑MDI，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到高分子量聚乳酸乙醇酸。

步驟1)中的真空度為2kPa，脫水時(shí)間為0.5小時(shí)，脫水溫度范圍45℃，所述乳酸與乙醇酸的摩爾比為1:1。

步驟2)中的真空度為0.5kPa，反應(yīng)溫度范圍130℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

步驟2)中的催化劑為氯化亞錫、辛酸亞錫、對(duì)甲苯磺酸中的兩種或三種的混合物，其總質(zhì)量為乳酸乙醇酸低聚物質(zhì)量的0.5％。

步驟3)中的真空度為1kPa，反應(yīng)溫度范圍130℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

步驟3)中的擴(kuò)連劑MDI的質(zhì)量為聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物質(zhì)量的0.5％。

步驟3)中擴(kuò)鏈劑的添加方法，是將擴(kuò)鏈劑溶于溶劑中注射加入，混合過(guò)程中，溶劑被真空系統(tǒng)排出。

進(jìn)一步，所述的裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球制備方法為：將中空二氧化硅亞微米球浸泡在水溶性藥物的水溶液中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了水溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球；或?qū)⒅锌斩趸鑱單⒚浊蚪菰谥苄运幬锏挠袡C(jī)溶劑中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了脂溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球。

進(jìn)一步，所述的治療性藥物選自新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、多西環(huán)素、氯霉素、甲砜霉素、紅霉素、白霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、林可霉素、氯林可霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、灰黃霉素、絲裂霉素、博萊霉素、環(huán)孢素、甲硝唑、青霉素、青霉素鈉、青霉素鉀、氨芐西林鈉、阿莫西林、哌拉西林、青霉素鉀中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物與上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上的混合物。

實(shí)施例3

一種可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線的制備方法，將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球分散在可降解聚乳酸乙醇酸的水溶液中，通過(guò)使用紡絲方法將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球包埋在可降解聚乳酸乙醇酸纖維中制成可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線手術(shù)縫合線；

所述可降解聚乳酸乙醇酸的制備步驟包括：

1)將工業(yè)級(jí)乳酸水溶液和乙醇酸為原料，在真空條件下進(jìn)行脫水精制，得到乳酸乙醇酸低聚物；

2)將步驟1)得到的乳酸乙醇酸低聚物與催化劑混合，加入反應(yīng)容器中，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物；

3)在步驟2)中的反應(yīng)容器中加入擴(kuò)鏈劑MDI，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到高分子量聚乳酸乙醇酸。

步驟1)中的真空度為2.5kPa，脫水時(shí)間為4小時(shí)，脫水溫度范圍80℃，所述乳酸與乙醇酸的摩爾比為1:1.5。

步驟2)中的真空度為2kPa，反應(yīng)溫度范圍150℃，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

步驟2)中的催化劑為氯化亞錫、辛酸亞錫、對(duì)甲苯磺酸中的兩種或三種的混合物，其總質(zhì)量為乳酸乙醇酸低聚物質(zhì)量的0.5％。

步驟3)中的真空度為1.2kPa，反應(yīng)溫度范圍140℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

步驟3)中的擴(kuò)連劑MDI的質(zhì)量為聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物質(zhì)量的0.8％。

步驟3)中擴(kuò)鏈劑的添加方法，是將擴(kuò)鏈劑溶于溶劑中注射加入，混合過(guò)程中，溶劑被真空系統(tǒng)排出。

進(jìn)一步，所述的裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球制備方法為：將中空二氧化硅亞微米球浸泡在水溶性藥物的水溶液中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了水溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球；或?qū)⒅锌斩趸鑱單⒚浊蚪菰谥苄运幬锏挠袡C(jī)溶劑中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了脂溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球。

進(jìn)一步，所述的治療性藥物選自新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、多西環(huán)素、氯霉素、甲砜霉素、紅霉素、白霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、林可霉素、氯林可霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、灰黃霉素、絲裂霉素、博萊霉素、環(huán)孢素、甲硝唑、青霉素、青霉素鈉、青霉素鉀、氨芐西林鈉、阿莫西林、哌拉西林、青霉素鉀中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物與上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上的混合物。

實(shí)施例4

一種可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線的制備方法，將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球分散在可降解聚乳酸乙醇酸的水溶液中，通過(guò)使用紡絲方法將裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球包埋在可降解聚乳酸乙醇酸纖維中制成可降解載藥聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線手術(shù)縫合線；

所述可降解聚乳酸乙醇酸的制備步驟包括：

1)將工業(yè)級(jí)乳酸水溶液和乙醇酸為原料，在真空條件下進(jìn)行脫水精制，得到乳酸乙醇酸低聚物；

2)將步驟1)得到的乳酸乙醇酸低聚物與催化劑混合，加入反應(yīng)容器中，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物；

3)在步驟2)中的反應(yīng)容器中加入擴(kuò)鏈劑MDI，在真空條件下，加熱反應(yīng)，得到高分子量聚乳酸乙醇酸。

步驟1)中的真空度為2.2kPa，脫水時(shí)間為6小時(shí)，脫水溫度范圍80℃，所述乳酸與乙醇酸的摩爾比為1:2。

步驟2)中的真空度為1.2kPa，反應(yīng)溫度范圍160℃，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

步驟2)中的催化劑為氯化亞錫、辛酸亞錫、對(duì)甲苯磺酸中的兩種或三種的混合物，其總質(zhì)量為乳酸乙醇酸低聚物質(zhì)量的1％。

步驟3)中的真空度為1.5kPa，反應(yīng)溫度范圍150℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，反應(yīng)時(shí)伴隨機(jī)械攪拌。

步驟3)中的擴(kuò)連劑MDI的質(zhì)量為聚乳酸乙醇酸中間產(chǎn)物質(zhì)量的0.7％。

步驟3)中擴(kuò)鏈劑的添加方法，是直接加入反應(yīng)體系，熔融混合后，再發(fā)生擴(kuò)鏈反應(yīng)。

進(jìn)一步，所述的裝載藥物的中空二氧化硅亞微米球制備方法為：將中空二氧化硅亞微米球浸泡在水溶性藥物的水溶液中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了水溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球；或?qū)⒅锌斩趸鑱單⒚浊蚪菰谥苄运幬锏挠袡C(jī)溶劑中，在溫度為4℃下攪拌1天～4天，然后在溫度為4℃下離心，用去離子水清洗所得固體產(chǎn)物，冷凍干燥，得到裝載了脂溶性藥物的中空二氧化硅亞微米球。

進(jìn)一步，所述的治療性藥物選自新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、多西環(huán)素、氯霉素、甲砜霉素、紅霉素、白霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、林可霉素、氯林可霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、灰黃霉素、絲裂霉素、博萊霉素、環(huán)孢素、甲硝唑、青霉素、青霉素鈉、青霉素鉀、氨芐西林鈉、阿莫西林、哌拉西林、青霉素鉀中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上；或選自上述治療性藥物與上述治療性藥物的衍生物中的一種或大于一種以上的混合物。

對(duì)比例1

市售聚乳酸乙醇酸手術(shù)縫合線。

分別將實(shí)施例1-4中得到的樣品1-4進(jìn)行分子量，拉伸強(qiáng)度和降解性能的測(cè)試，其數(shù)據(jù)見(jiàn)下表：

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。