本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術：
：隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人民生活水平的提高和生活方式的變化，人群平均的血清TC(總膽固醇)水平正逐步升高，與此同時，與血脂異常密切相關的糖尿病和代謝綜合征在我國也十分常見，衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院的楊文英教授公布的一項研究顯示，我國20歲以上人群中，高膽固醇血癥的患病率為9.0％，臨界性高膽固醇血癥的患病率為22.5％，并呈上升趨勢。目前臨床上治療高膽固醇血癥的常用藥物為他汀類藥物，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等，其中，氟伐他汀在肝臟經(jīng)細胞色素P4502C9代謝，較其他他汀類藥物安全性高，毒副作用小，因此，氟伐他汀成為了臨床上治療高血脂癥的一線用藥，現(xiàn)已進入國家醫(yī)保。氟伐他汀(Fluvastatin)為“SANDOS”公司開發(fā)的第一個全合成的羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，臨床上通常以鈉鹽使用，目前國內外市場上只有普通膠囊(規(guī)格：20mg或40mg，以氟伐他汀計)和緩釋片(規(guī)格：80mg，以氟伐他汀計)兩種劑型，其中普通膠囊每天需多次給藥，血藥濃度波動大，不良反應嚴重；而氟伐他汀鈉緩釋片，每日需給藥一次，在一定程度上提高了患者用藥的依從性，但存在緩釋效果不均一、非恒速釋藥的問題。如美國專利US6242003B1公開了市售氟伐他汀鈉緩釋片的藥物組合物，該藥物組合物包含氟伐他汀鈉、羥丙甲基纖維素和其他藥物賦形劑，但以羥丙甲基纖維素為緩釋骨架材料的氟伐他汀鈉緩釋制劑在長期放置后(例如貯存18個月以上)，其緩釋效果明顯降低；專利CN101385729A一種治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物及其制備方法的技術方案2中公開了一種由阿昔莫司、氟伐他汀、滲透促進劑、填充劑、潤滑劑組成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣組成的滲透泵控釋制劑，該制劑中氟伐他汀鈉12h即釋藥完全，但氟伐他汀吸收迅速，空腹服用1h內即能達到峰濃度，且其半衰期短，僅為0.5～0.8h，因此，采用該技術方案制備的日服一次的阿昔莫司和氟伐他汀微孔滲透泵制劑難以維持24h釋藥，藥物有效作用時間短。專利CN102755284A公開了一種氟伐他汀鈉緩釋藥物組合物，該氟伐他汀緩釋藥物組合物采用聚環(huán)氧乙烯作為控釋骨架材料與含有遮光材料的包衣協(xié)同配合，可有效的解決以羥丙甲基纖維素作為控釋骨架材料存在的長期放置緩釋效果明顯降低的問題；上述緩釋片雖然解決了普通制劑給藥頻繁的麻煩，但由于其非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率又會受到患者體內胃腸液pH等因素的影響；此外，由于氟伐他汀鈉具有較高的溶解度，緩釋制劑容易出現(xiàn)藥物突釋，血藥濃度的波動依然較大，有效作用時間和副作用的大小因人而異，具有不可控性；因此，開發(fā)具有恒速釋藥速率的氟伐他汀鈉控釋制劑是很有必要的。技術實現(xiàn)要素：針對以上問題，本發(fā)明的技術方案如下：首先采用在片芯中加入高分子阻滯劑的方式減緩藥物的釋放速率，然后在片芯外依次包半透性控釋衣膜和具有遮光作用的普通衣膜，從而得到符合要求的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。本發(fā)明的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片，包含含藥片芯、包裹在片芯外的半透性控釋衣膜和普通薄膜衣膜，其中半透性控釋衣膜重量為片芯重量的8～12％，普通薄膜衣膜重量為片芯重量的2～4％。本發(fā)明的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片，含藥片芯中各組分的重量百分比為：本發(fā)明中半透性控釋衣膜的組分為：醋酸纖維素、增塑劑、致孔劑，增塑劑重量為醋酸纖維素重量的10～30％，致孔劑重量為醋酸纖維素重量的15～30％；普通薄膜衣膜為薄膜包衣預混劑胃溶型歐巴代。本發(fā)明中的填充劑選自微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、預膠化淀粉中的一種或多種。本發(fā)明中的阻滯劑選自聚氧乙烯WSRN-60KNF、聚氧乙烯WSR-301NF、羥丙甲基纖維素K4M、羥丙甲基纖維素K15M、羥丙基纖維素HPC-H中的一種或多種。本發(fā)明中的滲透壓活性物質選自氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、葡萄糖、甘露醇中的一種或多種。本發(fā)明中的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種；堿穩(wěn)定劑選自碳酸氫鉀。本發(fā)明中控釋衣膜中增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、甘油三酯中的一種或多種；控釋衣膜中致孔劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇600、蔗糖、甘露醇中的一種或多種。本發(fā)明提供的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片的制備方法包括如下步驟：(1)、片芯制備：將處方量的氟伐他汀鈉、填充劑、阻滯劑、滲透壓活性物質和堿穩(wěn)定劑過60目篩混合均勻，加入適量無水乙醇制軟材，20目篩制粒，40℃干燥，18目篩整粒，加入潤滑劑混勻后壓片，即得片芯；(2)、包控釋衣膜：將處方量的醋酸纖維素、增塑劑和致孔劑溶于丙酮-純化水的混合溶液中配制成固含量為4～6％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至所需重量，將包衣片置于40℃烘箱中固化12小時；(3)、包薄膜衣膜：將薄膜包衣預混劑胃溶型歐巴代溶于無水乙醇-純化水溶液中配制成固含量為7～10％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至所需重量，停止噴漿，將包衣片在包衣鍋中于40℃干燥30min，即得氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。該制備方法步驟(2)中所述丙酮-純化水的重量比為95：5～98：2。該制備方法步驟(3)中所述無水乙醇-純化水的重量比為6：4～8：2。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀鈉易溶于水，藥物溶解后自身會產生較高的滲透壓，導致釋放速率過快，很容易產生突釋現(xiàn)象，因此，需在片芯中加入高分子阻滯劑以減緩藥物的釋放速率。本申請的高分子阻滯劑聚氧乙烯WSRN-60KNF、聚氧乙烯WSR-301NF、羥丙甲基纖維素K4M、羥丙甲基纖維素K15M、羥丙基纖維素HPC-H為親水性聚合物，遇水后會發(fā)生水化作用形成凝膠層，通過凝膠的屏障作用來延緩藥物的釋放速度。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，本技術方案中阻滯劑的粘度對藥物釋放速率有顯著影響，聚合物的粘度大，藥物的擴散速率減小，藥物釋放減慢，因此，需采用合適粘度的高分子聚合物調節(jié)藥物的釋放速率，使制備的氟伐他汀鈉微孔滲透泵片能達到24小時釋藥的目的。發(fā)明人通過大量試驗發(fā)現(xiàn)，采用分子量為200萬的聚氧乙烯WSRN-60KNF、分子量為400萬的聚氧乙烯WSR-301NF，粘度(20℃，2％w/v水溶液中的粘性)為4000cps的羥丙甲纖維素K4M、粘度為15000cps的羥丙甲纖維素K15M以及粘度為1000～4000cps的羥丙基纖維素HPC-H為高分子阻滯劑時，可以獲得具有良好釋藥行為的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明采用在片芯中加入高分子阻滯劑的方式，可以很好的減緩藥物釋放速率，使氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片維持24小時釋藥，從而可有效延長藥物的作用時間。本發(fā)明制備的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片，具有零級釋藥特征，血藥濃度更加平穩(wěn)，避免了峰谷現(xiàn)象，毒副作用小，患者順應性好，且藥物釋放不受pH值和胃腸道蠕動等因素的影響，個體差異小。本發(fā)明制備的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片，無需激光打孔，制備工藝簡單，生產成本低，更易工業(yè)化生產。附圖說明圖1為實施例1-5氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片和市售緩釋片在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線圖；圖2為實施例1-5氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片和市售緩釋片在純化水中的釋放曲線圖；具體實施方式本發(fā)明通過以下實施例對氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片及其制備方法作進一步具體說明，但本發(fā)明并不僅限于以下實施例。實施例1處方組成：(1)片芯組成：(2)半透性控釋衣膜組成：(3)外層薄膜衣膜組成：組分重量/g歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)6.75制備工藝：(1)、片芯制備：將處方量的氟伐他汀鈉、淀粉、糊精、聚氧乙烯WSR-301NF、氯化鉀、碳酸氫鉀過60目篩混合均勻，加入適量無水乙醇制軟材，20目篩制粒，40℃干燥，18目篩整粒，加入微粉硅膠混勻后壓片，即得片芯；(2)、包控釋衣膜：將處方量醋酸纖維素、檸檬酸三乙酯和PEG600溶于丙酮-純化水(重量比為98:2)的混合溶液中配制成固含量為4％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的8％，將包衣片置于40℃烘箱中固化12小時；(3)、包薄膜衣膜：將歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)溶于無水乙醇-純化水(重量比為8:2)溶液中配制成固含量為7％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的2％，停止噴漿，將包衣片在包衣鍋中于40℃干燥30min，即得氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。實施例2處方組成：(1)片芯組成：(2)半透性控釋衣膜組成：(3)外層薄膜衣膜組成：組分重量/g歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)10.10制備工藝：(1)、片芯制備：將處方量氟伐他汀鈉、微晶纖維素、乳糖、聚氧乙烯WSRN-60KNF、氯化鈉、碳酸氫鉀過60目篩混合均勻，加入適量無水乙醇制軟材，20目篩制粒，40℃干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片，即得片芯；(2)、包控釋衣膜：將處方量醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和PEG400溶于丙酮-純化水(重量比為95:5)的混合溶液中配制成固含量為5％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的10％，將包衣片置于40℃烘箱中固化12小時；(3)、包薄膜衣膜：將歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)溶于無水乙醇-純化水(重量比為7:3)溶液中配制成固含量為8％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的3％，停止噴漿，將包衣片在包衣鍋中于40℃干燥30min，即得氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。實施例3處方組成：(1)片芯組成：(2)半透性控釋衣膜組成：(3)外層薄膜衣膜組成：組分重量/g歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)10.10制備工藝：(1)、片芯制備：將處方量氟伐他汀鈉、預膠化淀粉、乳糖、羥丙甲纖維素K15M、氯化鈉、葡萄糖、碳酸氫鉀過60目篩混合均勻，加入適量無水乙醇制軟材，20目篩制粒，40℃干燥，18目篩整粒，加入滑石粉和硬脂酸鎂混勻后壓片，即得片芯；(2)、包控釋衣膜：將處方量醋酸纖維素、甘油三酯和甘露醇溶于丙酮-純化水(重量比為97:3)的混合溶液中配制成固含量為6％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的11％，將包衣片置于40℃烘箱中固化12小時；(3)、包薄膜衣膜：將歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)溶于無水乙醇-純化水(重量比為7:3)溶液中配制成固含量為9％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的3％，停止噴漿，將包衣片在包衣鍋中于40℃干燥30min，即得氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。實施例4處方組成：(1)片芯組成：(2)半透性控釋衣膜組成：(3)外層薄膜衣膜組成：組分重量/g歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)13.50制備工藝：(1)、片芯制備：將處方量氟伐他汀鈉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M、氯化鉀、蔗糖、碳酸氫鉀過60目篩混合均勻，加入適量無水乙醇制軟材，20目篩制粒，40℃干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片，即得片芯；(2)、包控釋衣膜：將處方量醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油三酯和蔗糖溶于丙酮-純化水(重量百分比為96:4)的混合溶液中配制成固含量為4％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的12％，將包衣片置于40℃烘箱中固化12小時；(3)、包薄膜衣膜：將歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)溶于無水乙醇-純化水(重量百分比為6:4)溶液中配制成固含量為10％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的4％，停止噴漿，將包衣片在包衣鍋中于40℃干燥30min，即得氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。實施例5處方組成：(1)片芯組成：(2)半透性控釋衣膜組成：(3)外層薄膜衣膜組成：組分重量/g歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)10.10制備工藝：(1)、片芯制備：將處方量氟伐他汀鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙基纖維素HPC-H、聚氧乙烯WSRN-60K、氯化鈉、甘露醇、碳酸氫鉀過60目篩混合均勻，加入適量無水乙醇制軟材，20目篩制粒，40℃干燥，18目篩整粒，加入滑石粉混勻后壓片，即得片芯。(2)、包控釋衣膜：將處方量醋酸纖維素、檸檬酸三乙酯和PEG400溶于丙酮-純化水(重量比95:5)的混合溶液中制成固含量為5％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的10％，將包衣片置于40℃烘箱中固化12小時。(3)、包薄膜衣膜：將歐巴代(胃溶型，型號：95F620004)溶于無水乙醇-純化水(重量比7:3)溶液中制成固含量為8％的包衣液，將片芯置于包衣鍋中包衣，增重至片芯重量的3％，停止噴漿，將包衣片在包衣鍋中于40℃干燥30min，即得氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。實施例6釋放度考察按照中國藥典2015版四部通則0931溶出度與釋放度測定法第二法槳法，檢測氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片的體外釋放度，釋放度方法如下：取實施例1-5制得的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片和市售緩釋片各6片，按照溶出度與釋放度測定法第二法(槳法，加沉降籃)進行測定：測定溫度為(37±0.5)℃，介質體積為900ml，轉速為50轉/分鐘，依法操作，于2、4、6、8、10、12、16、20、24小時分別取溶液5.0ml，經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過濾，并及時補充等溫，同體積溶出介質。然后取續(xù)濾液2.0ml至10ml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度作為供試品溶液；另取氟伐他汀鈉對照品適量，用溶出介質稀釋制成1ml約含20μg的溶液作為對照品溶液，照分光光度法(中國藥典2015版四部通則0401紫外-可見分光光度法)在302nm處分別測定吸收度，計算累計釋放度。采用上述釋放度方法分別測定實施例1-5中的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片和市售緩釋片在pH6.8磷酸鹽緩沖液和純化水中的釋放行為，并繪制釋放曲線，結果如圖1-2所示，線性擬合度R2如表1。表1氟伐他汀鈉微孔滲透泵片在pH6.8磷酸鹽緩沖液和純化水中的線性擬合度R2線性擬合度R2pH6.8磷酸鹽緩沖液純化水實施例10.98920.9849實施例20.99130.9893實施例30.96440.9791實施例40.97470.9873實施例50.97990.9901由釋放曲線和線性擬合度R2可知，實施例1-5中的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片在pH6.8磷酸鹽緩沖液和純化水中零級釋藥行為顯著，釋藥曲線的線性擬合度R2均在0.95以上，其中，實施例1和2中的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片釋放過程與零級釋放模型擬合度最高，且24小時藥物釋放較完全，釋放度均在95％以上；與市售緩釋片相比，本發(fā)明制備的氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片在pH6.8磷酸鹽緩沖液和純化水中的釋藥速率更加緩慢、平穩(wěn)，能達到24小時釋藥，且釋藥行為不受介質pH的影響，血藥濃度更加平穩(wěn)。當前第1頁1 2 3