本發(fā)明涉及一組抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的保健食品，該保健食品由可以作為食品應(yīng)用的中藥橘紅和山楂組成，具有抗菌，抗炎及促進骨形成作用，對防治牙周炎具有較好的療效，該配方可通過創(chuàng)新的或常規(guī)的生產(chǎn)工藝分別制成橘紅山楂果皮片，橘紅山楂含片，橘紅山楂口香糖，橘紅山楂果糖和橘紅山楂飲料保健產(chǎn)品，屬醫(yī)學(xué)保健的技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

牙周炎是一種常見的以牙周結(jié)締組織和骨組織破壞為特征的慢性炎癥疾病，常累及牙齦、牙周膜、牙槽骨和牙骨質(zhì)四種牙周支持組織，可以引發(fā)牙周支持組織的炎性破壞，導(dǎo)致牙齒脫落、消化不良及全身感染等損害。牙周炎早期自覺癥狀不明顯，常只有牙齦出血或口臭的表現(xiàn)，與齦炎癥狀相似，齦緣、齦乳頭和附著齦的腫脹、質(zhì)松軟，呈深紅色或暗紅色，探診易出血；隨著炎癥的進一步擴散，可出現(xiàn)牙周袋形成，牙周溢膿，牙齒松動等，此時患者常感咬合無力、鈍痛，牙齦出血和口臭加重。當機體抵抗力降低、牙周袋滲液引流不暢時，可形成牙周脹腫，患者感局部劇烈跳痛，有時同時出現(xiàn)多個部位的膿腫，稱多發(fā)性牙周膿腫。此時患者可有體溫升高、全身不適，頜下淋巴結(jié)腫大、壓痛等癥狀。牙周炎的病因主要是細菌感染，細菌感染導(dǎo)致局部慢性炎癥是主要原因，現(xiàn)已證明，粘附于牙齒表面的微生物群，即菌斑是牙周病的始動因子，是引起牙周病的主要致病因素，菌斑不能用漱口、水沖洗等去除。當各種原因?qū)е聶C體免疫能力下降是，就可以誘發(fā)牙周炎，牙周炎是一種慢性炎癥疾病，其損害以牙周結(jié)締組織和骨組織破壞為特征，牙槽骨的骨吸收最終導(dǎo)致牙齒的丟失，在未控制的炎癥狀態(tài)下，牙槽骨的再生和重建不可能實現(xiàn)，因此，治療牙周炎首先是要抗菌治療，控制細菌滋生以及過度炎癥反應(yīng)，然后再選擇藥物誘導(dǎo)牙槽骨再生，保持牙槽骨不丟失，從而保護牙齒不丟失。目前臨床上主要是應(yīng)用抗菌藥物來治療牙周炎，而應(yīng)用促進成骨的藥物治療牙周炎的研究還很少，特別是藥物在抗菌，抗炎治療后，應(yīng)用一些具有促進牙槽骨的再生和改建的保健食品或藥品，幫助牙周組織產(chǎn)生有序分布的新生牙周組織，促進牙槽骨的再生及改建，保證牙齒不脫落的研究還沒有受到重視，這將是未來牙周炎康復(fù)研究的重點。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)中藥橘紅，山楂和甘草組成的復(fù)方制劑，同時具有抗菌，抗炎及促進牙槽骨再生等作用，是預(yù)防及治療牙周病，促進牙槽骨再生及康復(fù)的良好的保健食品。

橘紅為蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥外層果皮，具有理氣化痰，健胃消食，用于脾胃氣滯所致脘腹脹滿，疼痛、惡心嘔吐、不思飲食之證。因其性偏溫燥，可治療風寒咳嗽、喉癢痰多、食積傷酒和嘔惡痞悶等癥?；蓍偌t主要有效成分為柚皮苷，柚皮苷為黃酮類化合物，研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷能促進多種骨相關(guān)細胞增殖和分化，包括小鼠和大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞，大鼠類成骨細胞UMR-106，人牙周韌帶干細胞，和小鼠類成骨細胞MC3T3-E1，在體外和體內(nèi)實驗研究均證明柚皮苷能刺激骨的生成；柚皮苷促進骨形成的機制包括：①通過激活PI3K、Akt、c-Fos/c-Jun和AP1信號通路，刺激BMP-2的表達；②模擬雌激素的功能，通過雌激素受體，刺激成骨細胞的增殖，ALP的分泌以及調(diào)節(jié)OPG和RNAKL的表達，從而抑制破骨細胞生成過程。③激活Wnt/β-catenin信號通路，調(diào)節(jié)骨代謝平衡，防止骨質(zhì)疏松。動物體內(nèi)實驗研究證明柚皮苷可以修復(fù)牙槽骨缺損，誘導(dǎo)幼鼠牙槽骨發(fā)育，促進新骨形成，同時可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。有實驗者將大腸桿菌隔天注射到SD大鼠左側(cè)上頜第一磨牙處牙槽骨粘膜中，連續(xù)注射大腸桿菌4次，制作牙周炎模型，模型成功后，給予大鼠灌胃柚皮苷(400mg/kg/d)，給藥20天和給藥30天后，柚皮苷組與對照組相比能夠提高大鼠牙槽骨骨密度，減少破骨細胞數(shù)量(P＜0.05)。有人以出生21天幼年SD大鼠為實驗對象，用含柚皮苷的食物每天飼喂，42天后，發(fā)現(xiàn)大鼠磨牙牙槽嵴頂和釉牙骨質(zhì)界之間的距離減小，預(yù)示牙槽骨再生，證明柚皮苷可以促進幼年SD大鼠牙槽骨的發(fā)育。還有人將6周裸鼠隨機分為兩組，給藥組接種柚皮苷誘導(dǎo)過的人牙周韌帶細胞于裸鼠背部，對照組只接種人牙周韌帶細胞，8周后，取出接種物，免疫組化檢測結(jié)果顯示給藥組中接種物成骨相關(guān)蛋白骨鈣蛋白分泌量與對照組相比有明顯的升高(P＜0.05)。柚皮苷可以增加去卵巢SD大鼠骨礦物質(zhì)密度，骨小梁厚度，防止其骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，同時柚皮苷還能夠促進骨缺損新西蘭兔新骨的形成，可作為植骨材料。柚皮苷也有明顯的抑制炎癥反應(yīng)的作用，有研究者用柚皮苷與強的松進行對照研究，從組織學(xué)上觀察兩者治療慢性支氣管炎豚鼠模型的肺部炎癥和氣道損傷方面有無明顯差異，結(jié)果顯示不同濃度的柚皮苷都具有抑制中性粒細胞浸潤，減輕肺泡壁增厚的程度，減少上皮組織的化生，減少鱗狀上皮組織的增生，降低黏液高分泌的作用，且高濃度柚皮苷組(36.8mg/kg)優(yōu)于強的松組(2.4mg/kg)。還有研究者通過灌胃方式治療小鼠皮下慢性炎癥模型，觀察柚皮苷和吲哚美辛對炎性細胞(白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞)浸潤和炎癥因子TNF-α表達的影響，結(jié)果顯示柚皮苷在減少TNF-α表達方面優(yōu)于吲哚美辛，但兩者對炎性細胞浸潤均無明顯作用，特別是淋巴細胞依然出現(xiàn)增高的趨勢。有研究者用柚皮苷干預(yù)神經(jīng)退變模型，發(fā)現(xiàn)柚皮苷可不同程度減少TNF-α、COX-2、iNOS表達，分別較對照組下降了23.8％、22.8％、34.2％。還有研究者觀察柚皮苷治療膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎癥模型CIA小鼠炎癥評分及炎性因子表達，發(fā)現(xiàn)高濃度組柚皮苷(150mg/kg)在給藥40天后CIA小鼠炎癥評分呈下降趨勢，PCR結(jié)果顯示柚皮苷組較CIA模型組減少了TNF-α的表達。此類實驗研究從組織學(xué)及分子蛋白水平均證實了柚皮苷具有良好的抗炎作用。柚皮苷抗炎機制主要通過抑制NF-κB表達來實現(xiàn)的，NF-κB的表達對于炎癥因子TNF-α、COX2、i-NOS、IL-6、IFN-γ等均有促進作用。橘紅中柚皮苷含量通過超聲法提取平均值可以達到13.53％，索氏提取法提取平均值可以達到11.98％，說明橘紅含有柚皮苷量較多，作為抗炎及促進骨形成的藥物對牙周炎的預(yù)防及治療是較理想的；橘紅主要成分除了柚皮苷之外，還含有揮發(fā)油、肌醇、維生素B1、黃酮甙等，能促進胃液分泌，有助于消化；能稀釋痰液，有利痰的排出；還可降低膽固醇、降低毛細血管的脆性，以防止微細血管出血。橘紅果肉含維生素C較高。因此，作為護牙補骨治療牙周炎的同時，也有較好的健胃消食功效。

山楂為薔薇科植物山楂Crataegus pinnatifida Bge的干燥成熟果實。山楂性微溫，味酸、甘，歸脾、胃、肝經(jīng)。具有消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂等功效。用于肉食積滯，胃脘脹滿，瀉痢腹痛，瘀血經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀阻，心腹刺痛，胸痹心痛，疝氣疼痛，高脂血癥，我國山楂在中藥學(xué)中屬于消食藥。山植主要含有三萜酸類(熊果酸、齊墩果酸)、黃酮類、有機酸類、鞭質(zhì)、維生素類等成分；其中山楂的主要有效成分熊果酸和齊墩果酸已經(jīng)被廣泛研究，此兩者不僅同屬五環(huán)三萜酸類化合物，又是同分異構(gòu)體，藥理作用幾乎相同，都具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗微生物、降血糖、調(diào)血脂、減肥、抗動脈粥樣硬化、抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤作用，保肝和免疫調(diào)節(jié)以及抗焦慮、抗抑郁、改善學(xué)習(xí)記憶等作用。熊果酸和齊墩果酸還具有廣譜抗菌和抗病毒作用，研究發(fā)現(xiàn)熊果酸藥物血清可降低輪狀病毒的毒力，使其感染力降低，增強MA-104細胞抗輪狀病毒感染的作用，同時對感染輪狀病毒的MA-104細胞有明顯的治療作用，熊果酸對單純皰疹病毒，腺病毒，柯薩奇病毒，抗腸道病毒有明確的對抗作用，其抗柯薩奇病毒和抗腸道病毒的作用發(fā)生在病毒感染和復(fù)制期，有抗金葡菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、弗氏痢疾桿菌、傷寒桿菌作用，特別是抗傷寒桿菌、金葡菌的作用比氯霉素強。有報道熊果酸和齊墩果酸還對甲氧西林耐藥的金葡菌和肺炎鏈球菌也有抗菌活性，特別突出的是對萬古霉素耐藥腸球菌也有明顯的抗菌活性。在一項體外抗斑試驗發(fā)現(xiàn)熊果酸和齊墩果酸有抗齲齒作用，能抑制突變鏈球菌的葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶的作用，從而減少黏性葡聚糖形成而抑制齒斑形成。對口腔病原菌牙齦卟啉菌，突變鏈球菌和中間型普氏菌的生長均有明顯的抗菌作用，熊果酸和齊墩果酸抑制突變鏈球菌、輕型鏈球菌、血鏈球菌、唾液鏈球菌、表兄鏈球菌和糞腸球菌等6種口腔病原菌均明顯強于對照藥物，還有研究者等報道，熊果酸對牙齦卟啉菌、中間型普氏菌和福賽氏類桿菌有明顯的抑制和殺滅作用；因此，山楂與橘紅組成的復(fù)方制劑，可以增強后者在口腔中的抗菌，抗病毒作用，從而使橘紅更好地發(fā)揮抗炎促進骨合成及保護牙齒的作用。

山楂還含有維生素C、維生素B2、胡蘿卜素及多種有機酸，口服能增加胃中消化酶的分泌，并能增強酶的活性，促進消化，其中所含的脂肪酶能直接幫助消化脂肪類食物，且能加強胃脂肪酶、蛋白酶的活性。有研究證明山楂醇提液可調(diào)節(jié)胃腸功能，對受刺激的大鼠胃平滑肌活動有雙向調(diào)節(jié)作用，收縮狀態(tài)時可使之舒展，舒展狀態(tài)時則可以使之收縮，并使活動加強，對活動亢進的兔十二指腸平滑肌呈抑制作用，對松弛的大鼠胃平滑肌有輕度的增強收縮作用。說明山楂對胃腸功能紊亂有明顯調(diào)整作用，與中醫(yī)指出的山楂的健脾消食作用相一致。有研究者應(yīng)用山楂糖漿治療嬰幼兒腹瀉212例，完全治愈，證明單用山楂治療腹瀉、腹痛也可取得良效。山楂味道酸甜可口，本發(fā)明選擇山楂與橘紅配伍，可以利用山楂的酸甜味道，調(diào)和橘紅柚皮苷的苦味，使橘紅產(chǎn)品的口感更容易被接受，同時，這兩個中藥的組合，還可以產(chǎn)生更好的健胃消食作用，是一種十分理想的防治牙周炎的保健食品。

甘草是一種常用的抗炎中草藥，甘草甜素是甘草根莖中提取出來的一種高甜度、低熱值的有效活性成分，具有抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等生理功能，還具有抗動脈粥樣硬化、去除局部多余脂肪、抗炎、抗血栓、鎮(zhèn)痛等生理功能。甘草甜素獨特的醫(yī)療保健功能在用于醫(yī)藥的同時，也可以用于開發(fā)生產(chǎn)天然、營養(yǎng)、保健等高甜加值的食品中。甘草甜素中的甘草酸鹽是起主要的甜味作用，其中，甘草酸單鉀的甜度是蔗糖的500倍，甘草酸二鉀和三鉀的甜度是蔗糖的150倍，甘草酸銨甜度是蔗糖的200倍，本項目研究發(fā)現(xiàn)，在橘紅山楂的配方中，添加甘草或甘草甜素，可使橘紅柚皮苷的苦味得到改善，這種組合，可以產(chǎn)生一種令人喜愛的味感，這對于通過口腔咀嚼橘紅果片，使這些有效成分在口腔及牙周組織停留并保持較長時間，從而更好地發(fā)揮抗菌抗炎，促進牙槽骨骨形成發(fā)揮有效的作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本項目發(fā)明人注意到，牙周炎是一種常見的以牙周結(jié)締組織和骨組織破壞為特征的慢性炎癥疾病，主要病因是細菌感染導(dǎo)致局部慢性炎癥所致，治療難點是主要致病因素菌斑(粘附于牙齒表面的微生物群)不能用漱口、水沖洗等去除，當各種原因?qū)е聶C體免疫能力下降是，就可以誘發(fā)牙周炎，牙周炎可導(dǎo)致牙周結(jié)締組織和骨組織破壞，牙槽骨丟失就可致牙齒脫落，而牙槽骨的再生和重建必須有抗菌抗炎及促進骨形成的復(fù)方制劑防治才能實現(xiàn)，本發(fā)明提出用橘紅，山楂組成的復(fù)方制劑，具有明確的針對牙周炎易感染的病原微生物的抗菌作用，也有明確的抗炎作用，特別是橘紅的主要成分柚皮苷還有促進骨合成，促進牙槽骨的骨形成，對激活牙槽骨的骨合成功能，防止骨丟失，促進牙槽骨的合成及修復(fù)，從而保護牙齒不會脫落，有著十分重要的作用。本發(fā)明可以通過下述方法制成抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的保健食品，包括橘紅山楂果皮片，橘紅山楂含片，橘紅山楂口香糖，橘紅山楂果糖和橘紅山楂飲料獲得實施：

1.由橘紅山楂組成的抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅山楂果皮片的生產(chǎn)方法：取橘紅果實切開，放入純凈水滲泡，取出，晾干，切成可供咀嚼的果片，烘干；再取山楂，水提兩次，然后濃縮到100％，添加1～3％甘草甜素和10～30％蜂蜜，制成山楂提取液，然后把橘紅果片放進該提取液中滲泡3～6小時，取出，烘到半干，取出，放進含薄荷腦的白酒中滲泡，取出，烘干，包裝，即得。

2.由橘紅山楂組成的抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅山楂含片的生產(chǎn)方法：取橘紅，山楂和甘草，按1∶1∶0.3的比例配備，加10～15倍量水煎煮二次，每次1～2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1∶5；藥渣烤干，加10倍量75％乙醇回流提取二次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇后與上述濃縮液合并，濃縮至相對密度為1.11～1.18(80℃)，制備成中藥提取液，然后，取該中藥提取液噴霧干燥，加入輔料，制成顆粒，混勻，壓片，即得。

3.由橘紅山楂組成的抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅口香糖的生產(chǎn)方法：取橘紅，山楂，按1∶1的比例配備，加10倍量75％乙醇回流提取二次，每次1小時，過濾，合并兩次醇提取液，減壓回收乙醇，得醇提物，藥渣烤干，加12倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1∶3；與上述醇提物合并，加入口香糖配方量的膠基、甘草甜素、薄荷腦及配料，按照通常的口香糖的生產(chǎn)方法，制成口香糖產(chǎn)品。

4.由橘紅山楂組成的抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅山楂果糖的生產(chǎn)方法：取橘紅和山楂按1∶1的比例配備，加15倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1∶3～6，加入甘草甜素、薄荷腦和配料，制備成中藥提取液，以5～10％的比例添加進以果糖、淀粉糖漿為主料的糖果配方中，按照生產(chǎn)硬質(zhì)糖果的方法，生產(chǎn)出橘紅山楂果糖。

5.由橘紅山楂組成的抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅山楂飲料的生產(chǎn)方法：取橘紅，甘草，山楂加15倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1∶8～12，制備成中藥提取液，以5～10％的比例添加進飲料用水中，即可配成橘紅山楂飲料。

6.根據(jù)3生產(chǎn)橘紅山楂含片生產(chǎn)方法提到的由橘紅、山楂和甘草制備成的中藥提取液，還可以按照中藥片劑，膠囊劑，沖劑，顆粒劑，糖漿劑的生產(chǎn)方法，添加輔料后制備為中藥片劑，膠囊劑，沖劑，顆粒劑，糖漿劑，供臨床應(yīng)用。

通過上述所述的生產(chǎn)方法制備的抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的保健食品，還具有健胃消食，止咳祛痰，降脂降糖，護肝護心作用，特別適合于由牙周炎導(dǎo)致的消化不良人群的應(yīng)用，此外，對肺心病，冠心病，肝硬化，糖尿病，骨質(zhì)疏松的患者康復(fù)期保健也十分適用。

具體實施方式：

以下是本發(fā)明的具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步作描述，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于這些實施例，凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

實施例一

抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅山楂果皮片的生產(chǎn)：取橘紅果實切開，放入純凈水滲泡2～3次，每次兩小時，取出后，晾干水分，切成可供咀嚼的果片，60℃烘干，備用；再取山楂，加10倍～12倍水，超聲提取兩次，然后濃縮到100％，添加1～3％甘草甜素和10～30％蜂蜜，制成山楂提取液，然后把橘紅果片放進該提取液中滲泡3～6小時，取出，烘到半干，取出，放進含薄荷腦的52℃白酒中滲泡1到3分鐘，取出，繼續(xù)60℃烘干至七成干，取出，分裝，即可。

實施例二

抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅山楂含片的生產(chǎn)：取橘紅，山楂和甘草，按1∶1∶0.3的比例配備，加10～15倍量水煎煮二次，每次1～2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1∶5；藥渣烤干，加10倍量75％乙醇回流提取二次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇后與上述濃縮液合并，濃縮至相對密度為1.11～1.18(80℃)，制備成中藥提取液，然后，取該中藥提取液噴霧干燥，加入輔料，制成顆粒，混勻，壓片，即得。

實施例三

抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅口香糖的生產(chǎn)：取橘紅，山楂，按1∶1的比例配備，加10倍量75％乙醇回流提取二次，每次1小時，過濾，合并兩次醇提取液，減壓回收乙醇，得醇提物，藥渣烤干，加12倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1∶3；與上述醇提物合并，加入口香糖配方量的膠基、甘草甜素、薄荷腦及配料，按照通常的口香糖的生產(chǎn)方法，制成口香糖產(chǎn)品。

實施例四

抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅山楂果糖的生產(chǎn)：取橘紅和山楂按1∶1的比例配備，加15倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1∶3～6，加入甘草甜素、薄荷腦和配料，制備成中藥提取液，以5～10％的比例添加進以果糖、淀粉糖漿為主料的糖果配方中，按照生產(chǎn)硬質(zhì)糖果的方法，生產(chǎn)出橘紅山楂果糖。

實施例五

抗菌消炎促骨合成防治牙周炎的橘紅山楂飲料的生產(chǎn)：取橘紅，甘草，山楂加15倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1∶8～12，制備成中藥提取液，以5～10％的比例添加進飲料用水中，即可配成橘紅山楂飲料。