本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種磷酸特地唑胺的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：美國FDA于2014年已批準(zhǔn)了磷酸特地唑胺片(200mg)，由卡比斯特制藥公司生產(chǎn)上市，是一種惡唑烷酮類抗生素，適用革蘭氏陽性菌引起的皮膚和皮膚組織感染。磷酸特地唑胺具體的目標(biāo)是由革蘭氏陽性細(xì)菌，包括：金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林[MRSA]和甲氧西林敏感[MSSA]菌株)，釀膿鏈球菌，無乳鏈球菌，咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌，中間型鏈球菌和星群鏈球菌)以及糞腸球菌引起的感染。特地唑胺是繼2000年輝瑞上市的(Linezolid，利奈唑胺)之后的惡唑烷酮類抗生素新成員，但其藥效和副作用明顯有所改善。磷酸特地唑胺是特地唑胺的前藥，口服或靜脈給藥后，通過磷酸酯酶轉(zhuǎn)化成特地唑胺。特地唑胺是惡唑烷酮類抗生素，通過與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抗菌作用，與其它類別的抗生素之間不易產(chǎn)生交叉耐藥。本品與首個(gè)惡唑烷酮類抗生素利奈唑胺相比，在胃腸道和血小板減少方面的不良反應(yīng)要比利奈唑胺少，耐藥性的發(fā)生率也更低。FDA已批準(zhǔn)的劑型有注射劑和片劑，方便臨床切換，用法為每天一次共六天，比利奈唑胺的每天兩次共十天更方便臨床使用。近年來，口服速釋制劑發(fā)展很快，據(jù)統(tǒng)計(jì)，1996年世界速釋制劑銷售額近2億美元。其中能迅速崩解成均勻的粘性混懸液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特點(diǎn)，日益受到人們的關(guān)注。此種劑型的品種也逐漸增多。據(jù)預(yù)測(cè)未來十年，世界所有銷售藥品中約10％將以新穎釋藥劑型出現(xiàn)，其市場(chǎng)銷售份額預(yù)計(jì)每年增長1％，分散片這一速溶新劑型可望得到更快發(fā)展。目前，關(guān)于磷酸特地唑胺片工藝研究的專利很少，現(xiàn)有專利大部分涉及磷酸特地唑胺中間體的制備，并未公開其制劑方法的相關(guān)信息。2010年2月特留斯治療學(xué)公司申請(qǐng)了游離酸的晶型專利CN201080014363.0，公開了游離酸的晶型I具有比二鈉鹽更穩(wěn)定且不吸濕的優(yōu)點(diǎn)，研究過程中發(fā)現(xiàn)二鈉鹽由于吸濕性強(qiáng)不穩(wěn)定而不適合用于固體制劑，比如片劑的制備，但其溶解性很好，因此適合于靜脈制劑的制備。中國專利CN201410840833.9描述了一種磷酸特地唑胺中間體的制備方法，該方法制備的磷酸特地唑胺二鈉鹽吸濕性小，具有優(yōu)良的穩(wěn)定性與純度，改善了固體制劑時(shí)吸濕性太強(qiáng)的問題。這些專利都集中改善磷酸特地唑胺的理化性質(zhì)，提高磷酸特地唑胺的穩(wěn)定性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明經(jīng)過篩選研究，找到了解決方法，并提高了一種遇水迅速崩解，藥物溶出快，生物利用度高。同時(shí)制劑穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)便，重現(xiàn)性好的新制劑。本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種磷酸特地唑胺的藥物組合物，所述藥物組合物為片劑，按照重量份數(shù)計(jì)，包括：優(yōu)選地，所述藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：進(jìn)一步優(yōu)選地，所述藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：進(jìn)一步優(yōu)選地，所述藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供一種本發(fā)明第一個(gè)方面所述的藥物組合物的制備方法：采用所述藥物組合物的組分，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成片劑。本發(fā)明的磷酸特地唑胺的藥物組合物，克服了現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，具有穩(wěn)定，安全，吸收快，溶解快等優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1本實(shí)施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備，如將活性成分和藥物的載體混合，壓片等。具體可以采用以下方法：1.原輔料的準(zhǔn)備和處理：將磷酸特地唑胺分散過200目篩備用，聚乙烯醇、硬脂酰醇富馬酸鈉、月桂硫酸鈉乳糖、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素過100目篩備用。2.稱量與混合：根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對(duì)計(jì)算投料量分別稱取上述原輔料。將上述原輔料按等量遞加法混合均勻。3.制粒：用60％乙醇溶液制軟材，以20目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粒，整齊無長條。在55±2℃的溫度，于干燥箱內(nèi)干燥5-7小時(shí)。在制粒過程中，有過大的顆粒，需要過篩整粒，使成適合壓片的均勻顆粒；過篩選用16目篩整粒。混合均勻，放置密閉容器內(nèi)，檢驗(yàn)合格后壓片。4.測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重：取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定顆粒含量，理論片重為0.9g。5.壓片：根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際片重，調(diào)節(jié)壓片機(jī)壓片，完成后放入密閉容器內(nèi)抽樣檢查硬度。6.半成品檢驗(yàn)：按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗(yàn)合格后包裝。7.據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格后方可出廠。實(shí)施例2本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于，本實(shí)施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：實(shí)施例3本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于，本實(shí)施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：實(shí)施例4本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于，本實(shí)施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：實(shí)施例5本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于，本實(shí)施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：實(shí)施例6本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于，本實(shí)施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數(shù)計(jì)，包括：溶出度試驗(yàn)：采用HPLC取實(shí)施例1-6照溶出度測(cè)定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，分別在5、10、20、30分鐘取點(diǎn)，精密量取濾液5ml→50ml量瓶中加水稀釋至刻度搖勻，補(bǔ)溶出液5ml，照分光光度法(附錄ⅣA)，在274nm的波長處測(cè)定吸收度，結(jié)果見表1。表1溶出曲線測(cè)定結(jié)果5min10min20min30min硬度分散均勻性實(shí)施例138.2％64.4％95.6％99.9％12.7kg48s實(shí)施例238.1％63.8％95.1％99.9％12.6kg50s實(shí)施例337.8％63.6％94.8％99.8％12.5kg53s實(shí)施例437.9％63.2％94.7％99.8％12.4kg54s實(shí)施例537.8％62.4％94.2％99.7％12.2kg58s實(shí)施例637.9％62.1％93.8％99.7％11.9kg59s穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)：強(qiáng)光照射試驗(yàn)：取實(shí)施例1-6片置于玻璃平皿中，在4500LX±100LX的光照下放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。高溫試驗(yàn)：取實(shí)施例1-6片置于玻璃平皿中，在60℃的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。高濕試驗(yàn)：取實(shí)施例1-6片置于玻璃平皿中，分別在相對(duì)濕度75％(NaCl飽和溶液)、92.5％(KNO3飽和溶液)的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本品在光照、60℃高溫及高濕的條件下均穩(wěn)定。以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3