本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替米考星制劑，特別涉及一種無(wú)味替米考星顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米考星是泰樂(lè)菌素經(jīng)酸水解后的衍生物，是半合成大環(huán)內(nèi)酯類動(dòng)物專用抗生素，其分子式為C46H80N2O13，分子量869.15，替米考星具有與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相似的抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和一些革蘭氏陰性菌及支原體有效。尤其對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、巴斯德氏菌、金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿棒狀桿菌及畜禽支原體的活性比泰樂(lè)菌素更強(qiáng)。臨床上主要用于治療牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動(dòng)物由敏感菌引起的感染性疾病，但是由于替米考星非?？?，并有氣味，拌料飼喂時(shí)，一方面會(huì)影響適口性，另一方面對(duì)動(dòng)物的胃有刺激，嚴(yán)重的時(shí)候引起嘔吐，甚至有些動(dòng)物聞到替米考星的味道就不肯進(jìn)食，嚴(yán)重影響了替米考星的推廣應(yīng)用。而國(guó)內(nèi)大部分替米考星腸溶顆粒都是通過(guò)直接與輔料混合而成，無(wú)法掩蓋替米考星的苦味而影響其治療效果。CN102319181公開(kāi)了一種顆粒型動(dòng)物藥品的包被工藝，通過(guò)稱取物料、制軟材、擠出滾圓法制粒、流化床干燥、包衣、拋光、流化床干燥、篩分、產(chǎn)品檢測(cè)等步驟來(lái)制備顆粒型的動(dòng)物藥品，工藝復(fù)雜、成本高，且制備的顆粒為單層包衣，其輔料微晶纖維素充當(dāng)填充劑或粘合劑，動(dòng)物吃食時(shí)易咬碎包衣并吃到主料替米考星的苦味，影響適口性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在針對(duì)現(xiàn)有制劑的技術(shù)缺陷，提供一種穩(wěn)定的替米考星顆粒及其制備方法，通過(guò)成分和配比的優(yōu)選，解決適口性問(wèn)題，提高治療效果。
為實(shí)現(xiàn)以上技術(shù)目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
一種替米考星顆粒，由替米考星，內(nèi)層包衣材料，制粒輔料，外層包衣材料制備而成，其中每100份顆粒包含替米考星5～25份，內(nèi)層包衣材料8～40份，制粒輔料20～80份，外層包衣材料2～10份；所述份數(shù)為質(zhì)量份數(shù)，所述的內(nèi)層包衣材料為硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇的一種或兩種以上的組合，所述的制粒輔料為硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉的一種或兩種組合，所述的外層包衣材料為丙烯酸樹(shù)脂、十二烷基硫酸鈉的組合。
優(yōu)選的，所述內(nèi)層包衣材料為硬脂酸甘油酯。
優(yōu)選的，所述制粒輔料為硬脂酸鎂和羧甲基淀粉鈉兩種的組合。
優(yōu)選的，每100份含替米考星20份，硬脂酸甘油酯30份，硬脂酸鎂37份，羧甲基淀粉鈉5份，丙烯酸樹(shù)脂6份，十二烷基硫酸鈉2份。
優(yōu)選的，每100份含替米考星10份，硬脂酸甘油酯25份，硬脂酸鎂49份，羧甲基淀粉鈉8份，丙烯酸樹(shù)脂6份，十二烷基硫酸鈉2份。
優(yōu)選的，所述替米考星顆粒粒徑在20～40目。
本發(fā)明還提供了上述替米考星顆粒的制備方法，包括如下步驟：
(1).替米考星第一層包被：稱取處方量替米考星，于50～85℃下加入熔融狀態(tài)的內(nèi)層包衣材料中進(jìn)行首次包膜，得替米考星混合體；
(2).替米考星混合體制粒及第二層包被：向步驟(1)制得的替米考星混合體加入制粒輔料進(jìn)行制粒和滾圓，在滾圓過(guò)程中，在顆粒表面噴涂外層包衣材料，得到顆粒(近似球形)，顆粒直徑為20～40目；
(3).烘干：將步驟(2)得到的顆粒半成品烘干，得到最終成品。
本發(fā)明的有益效果為：
1)、本發(fā)明對(duì)替米考星進(jìn)行二次包裹，使替米考星與外界環(huán)境隔離，既掩蓋了替米考星的苦味，又不影響飼料適口性。
2)、由于第二層腸溶包膜劑丙烯酸樹(shù)脂的特性，經(jīng)包裹后的替米考星顆粒在酸性環(huán)境中不溶解，在腸道堿性環(huán)境中逐漸溶解，達(dá)到緩釋的目的，延長(zhǎng)了替米考星的作用時(shí)間。同時(shí)，本發(fā)明添加了十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鈉屬于陰離子表面活性劑，可以讓丙烯酸樹(shù)脂在替米考星顆粒上面均勻的分布，增加替米考星的包衣率。
附圖說(shuō)明
圖1為不同替米考星制劑的藥時(shí)曲線。
具體實(shí)施方式
以下將對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述。為了避免過(guò)多不必要的細(xì)節(jié)，在以下實(shí)施例中對(duì)屬于公知的結(jié)構(gòu)或功能將不進(jìn)行詳細(xì)描述。
除有定義外，以下實(shí)施例中所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的相同含義。以下實(shí)施例中所用的試驗(yàn)試劑耗材，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)生化試劑；所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；以下實(shí)施例中的定量試驗(yàn)，均設(shè)置三次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果取平均值。
為了更好的解釋本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1
一種替米考星顆粒，每100份顆粒包含替米考星20份，硬脂酸甘油酯30份，硬脂酸鎂37份，羧甲基淀粉鈉5份，丙烯酸樹(shù)脂6份，十二烷基硫酸鈉2份。
該替米考星顆粒的制備方法，包括如下步驟：
先稱取20份替米考星，加入到80℃熔融狀態(tài)的30份硬脂酸甘油酯中，攪拌均勻。向上述混合體中加入37份硬脂酸鎂、5份羧甲基淀粉鈉進(jìn)行制粒和滾圓，在滾圓過(guò)程中，在顆粒表面噴第二層腸溶包膜劑——6份丙烯酸樹(shù)脂和2份十二烷基硫酸鈉的混合溶液，得到近似球形的顆粒，顆粒直徑為20～40目，然后烘干，得到最終替米考星顆粒成品。
實(shí)施例2
一種替米考星顆粒，每100份顆粒包含替米考星5份，十六醇5份，十八醇5份，硬脂酸鎂65份，羧甲基淀粉鈉10份，丙烯酸樹(shù)脂7份，十二烷基硫酸鈉3份。
該替米考星顆粒的制備方法，包括如下步驟：
先稱取5份替米考星，加入到65℃熔融狀態(tài)的5份十六醇，5份十八醇中，攪拌均勻。向上述混合體中加入65份硬脂酸鎂、10份羧甲基淀粉鈉進(jìn)行制粒和滾圓，在滾圓過(guò)程中，在顆粒表面噴第二層腸溶包膜劑——7份丙烯酸樹(shù)脂和3份十二烷基硫酸鈉的混合溶液，得到近似球形的顆粒，顆粒直徑為20～40目，然后烘干，得到最終替米考星顆粒成品。
實(shí)施例3
一種替米考星顆粒，每100份顆粒包含替米考星10份，硬脂酸甘油酯25份，硬脂酸鎂49份，羧甲基淀粉鈉8份，丙烯酸樹(shù)脂6份，十二烷基硫酸鈉2份。
該替米考星顆粒的制備方法，包括如下步驟：
先稱取10份替米考星，加入到80℃熔融狀態(tài)的25份硬脂酸甘油酯中，攪拌均勻。向上述混合體中加入49份硬脂酸鎂、8份羧甲基淀粉鈉進(jìn)行制粒和滾圓，在滾圓過(guò)程中，在顆粒表面噴第二層腸溶包膜劑——6份丙烯酸樹(shù)脂和2份十二烷基硫酸鈉的混合溶液，得到近似球形的顆粒，顆粒直徑為20～40目，然后烘干，得到最終替米考星顆粒成品。
實(shí)施例4
一種替米考星顆粒，每100份顆粒包含替米考星25份，硬脂酸甘油酯40份，硬脂酸鎂23份，羧甲基淀粉鈉4份，丙烯酸樹(shù)脂7份，十二烷基硫酸鈉1份。
該替米考星顆粒的制備方法，包括如下步驟：
先稱取25份替米考星，加入到80℃熔融狀態(tài)的40份硬脂酸甘油酯中，攪拌均勻。向上述混合體中加入23份硬脂酸鎂、4份羧甲基淀粉鈉進(jìn)行制粒和滾圓，在滾圓過(guò)程中，在顆粒表面噴第二層腸溶包膜劑——7份丙烯酸樹(shù)脂和1份十二烷基硫酸鈉的混合溶液，得到近似球形的顆粒，顆粒直徑為20～40目，然后烘干，得到最終替米考星顆粒成品。
實(shí)施例5
一種替米考星顆粒，每100份顆粒包含替米考星10份，十六醇25份，硬脂酸鎂51份，羧甲基淀粉鈉7份，丙烯酸樹(shù)脂4份，十二烷基硫酸鈉3份。
該替米考星顆粒的制備方法，包括如下步驟：
先稱取10份替米考星，加入到60℃熔融狀態(tài)的25份十六醇，攪拌均勻。向上述混合體中加入51份硬脂酸鎂、7份羧甲基淀粉鈉進(jìn)行制粒和滾圓，在滾圓過(guò)程中，在顆粒表面噴第二層腸溶包膜劑——4份丙烯酸樹(shù)脂和3份十二烷基硫酸鈉的混合溶液，得到近似球形的顆粒，顆粒直徑為20～40目，然后烘干，得到最終替米考星顆粒成品。
實(shí)施例1-5所述的份數(shù)為質(zhì)量份數(shù)。
試驗(yàn)例1溶出度試驗(yàn)(槳法)。
測(cè)定前對(duì)溶出度儀進(jìn)行的調(diào)整，使槳葉底部距溶出杯的內(nèi)底部25mm±2mm，分別取已經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)(pH＝1和pH＝8兩種)，置各溶出杯內(nèi)，標(biāo)記1和2，每組3個(gè)平行樣，待溶出介質(zhì)的溫度恒定在37℃±0.5℃時(shí)，取同質(zhì)量的替米考星顆粒置于溶出杯內(nèi)，按照溶出度操作規(guī)程進(jìn)行操作，計(jì)時(shí)，分別在15min，30min，1h，2h后在溶出杯的相同的位置取樣，過(guò)濾，檢測(cè)含量。溶出度見(jiàn)下表，
由上表可以看出，本發(fā)明替米考星顆粒在胃中2h內(nèi)不會(huì)溶出，在腸道中可以快速達(dá)到殺菌濃度，且在6h內(nèi)持續(xù)釋放出替米考星，大大延長(zhǎng)了替米考星的作用時(shí)間，提高了替米考星的療效。
試驗(yàn)例2藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)
在天津某養(yǎng)豬場(chǎng)，取健康育肥豬12頭，隨機(jī)分為2組，1組用本發(fā)明替米考星顆粒，2組用未包被的替米考星粉劑，按照預(yù)防用量進(jìn)行飼喂，測(cè)定在不同時(shí)間內(nèi)血液中的替米考星濃度(6只取平均值)，下圖顯示出了不同加工工藝替米考星的吸收特性。由圖1可見(jiàn)，在相同用藥的情況下，采用本發(fā)明生產(chǎn)方法制得的替米考星顆粒與未經(jīng)包裹的替米考星粉劑相比，在豬血液中的濃度以及最大存留時(shí)間都大大提高，藥物攝入率高，緩釋作用效果顯著。
以上所述的僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例?？梢岳斫獗绢I(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和構(gòu)思的前提下直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的其他改變和變化，均應(yīng)認(rèn)為包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。