本發(fā)明涉及一種丹參提取物、一種抗腫瘤藥物、及丹參提取物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴重危害人類健康及生命的常見病，其死亡率居各種疾病之首。世界每年約有500萬人因患惡性腫瘤而被奪去生命。目前治療腫瘤的主要手段包括手術(shù)、放療、化療，但由于化療藥物對腫瘤細胞與正常細胞的選擇性較差，在殺滅或抑制腫瘤細胞的同時，亦嚴重損傷生長相當活躍的正常細胞，并對機體的重要器官如心、肝、腎、肺及神經(jīng)系統(tǒng)等產(chǎn)生一定的毒副作用，對機體的免疫產(chǎn)生抑制作用。正因上述的各種原因，使世界上許多國家的科學(xué)家們逐步把研究重心移向中藥方面。
丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根及根莖，是最常用的活血化瘀中藥之一，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有祛瘀止痛、養(yǎng)血安神的功效，主要用于心血管疾病的治療，隨著對丹參藥物研究的深入，丹參用于腫瘤治療的研究報道逐年增多。
目前已發(fā)現(xiàn)的丹參的化學(xué)成分主要分為脂溶性二萜醌類化合物(主要是丹參酮、丹參酮IIA、隱丹參酮等)和水溶性酚酸類化合物(主要是丹參素、原兒茶醛、咖啡酸、迷迭香酸及甲酯、丹酚酸A，B，C等)兩大類。已發(fā)表的文獻對于丹參酮類化合物的抗腫瘤研究較多，這一類的化合物在乙醇中的溶解性較好，因此目前國內(nèi)公開的丹參酮提取工藝都是用乙醇先對丹參粗提再對粗提取物進行精制得到丹參酮單體或混合提取物。該方法提取工藝復(fù)雜，成本較高。并且這些丹參酮類化合物抗腫瘤的效果差、溶解性低，很難在人體中達到對抗腫瘤的有效劑量。因此雖在眾多的文獻報道上能看到丹參具有良好的抗腫瘤作用，但至今未能開發(fā)成可應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為彌補現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供一種具有抗腫瘤作用的丹參提取物，該丹參提取物抗腫瘤效果明顯優(yōu)于目前普遍使用的丹參醇提物以及丹參酮ⅡA等化合物，并且制備方法簡單，溶解性好，具有更好的成藥性。
本發(fā)明為達到上述目的采用的技術(shù)方案如下：
一種丹參提取物，其制備包括如下步驟：取丹參，向其中加入有機溶劑進行提取得提取液，對提取液進行過濾，對濾液進行濃縮、干燥，得提取物；所述有機溶劑包括乙醚、石油醚、氯仿、丙酮中的至少一種，其中優(yōu)選乙醚和石油醚中的至少一種。
所述提取方式包括超聲提取、回流提取、超臨界萃取或微波提取，其中優(yōu)選超聲提取和回流提取。
作為一種具體實施方式，所述有機溶劑的用量為丹參質(zhì)量的2-20倍，優(yōu)選5-8倍。
作為一種優(yōu)選方案，所述提取的溫度為20～90℃。
作為進一步的優(yōu)選方案，所述提取的時間為0.5h～8h，其中優(yōu)選0.75h-3h；優(yōu)選的，所述提取的次數(shù)為1～4次，其中優(yōu)選2-3次。
作為一種具體實施方式，還包括對提取液進行濃縮，向濃縮物中加入輔料并混勻，然后揮干至干燥的步驟。所述輔料包括但不限于淀粉、硬脂酸鎂等藥學(xué)上接受的輔料。
本發(fā)明還提供上文所述的丹參提取物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。上文所述的丹參提取物具有制備工藝簡單，溶解性好，藥效顯著，而且還具有抗腫瘤作用。
所述腫瘤包括但不限于肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌或乳腺癌。
本發(fā)明還提供一種抗腫瘤藥物，其藥效成分包括丹參提取物，所述丹參提取物為丹參通過乙醚、石油醚、氯仿、丙酮中的至少一種溶劑提取所得。優(yōu)選為石油醚和乙醚中的至少一種。所述藥效成分可只含有丹參提取物，也不排除和其他藥物組合。
本發(fā)明提出的丹參提取物的制備方法，首次采用石油醚、乙醚作為提取溶劑，使用最簡單的工藝提取出丹參有效抗腫瘤成分，該丹參提取物抗腫瘤效果明顯優(yōu)于目前普遍使用的丹參醇提物以及丹參酮ⅡA等化合物，并且制備方法簡單，溶解性好，成藥性好。
優(yōu)選的，所述丹參提取物為上文所述的丹參提取物。
作為一種具體實施方式，所述抗腫瘤藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體或賦形物；和/或，所述抗腫瘤藥物的劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、滴丸劑、注射劑或顆粒劑。所述的載體或賦形劑可以為本領(lǐng)域常用的填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑或矯味劑。例如，填充劑可選自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纖維素；粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉；表面活性劑可以是十六玩機硫酸鈉；潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和鈣、微粉硅膠或聚乙二醇等。
所述劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備所需要的制劑。例如，片劑可為普通片、薄膜片、腸溶片、分散片、凍干片、緩釋片，控釋片等，可以用上述提取物干粉，加入適量稀釋劑例如淀粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素，適量的粘合劑例如水、乙醇、纖維素、淀粉、明膠，適量的崩解劑例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇，加入甜味劑，例如D-木糖、木糖醇、麥芽糖醇、甜葉菊素天冬甜母；按常規(guī)濕法制粒，干燥后整?；蛘吒煞ㄖ屏：髩浩鐬榘∧ひ缕?，用成膜材料選自纖維素類、聚乙二醇類，按常規(guī)包衣，分裝入密閉瓶或者鋁塑板中；膠囊劑可為普通膠囊劑、腸溶膠囊劑、速溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、包衣軟膠囊、緩釋軟膠囊等；可將藥物提取物加入適量輔料例如碳酸鈣、甘露醇、氧化鎂、微粉硅膠等，適當潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂、乙二醇脂、聚硅酮類，以及適當?shù)恼澈蟿├绲V物油、食油，并加入適當?shù)奶鹞秳鏒-木糖、木糖醇、麥芽糖醇、甜葉菊素、天冬甜母，混合成干粉或者制成顆粒，填充入膠囊，分裝在密閉瓶或者鋁塑板中；注射劑可為溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳濁型注射劑、凍干粉針劑等，可將藥物提取物加入適量輔料例如乙醇、甘油、丙二醇等合用作為分散介質(zhì)，乳化劑有阿拉伯膠、PEG-20蓖麻油、卵磷脂、豆磷脂、聚氧乙烯35蓖麻油、泊洛沙姆等，以及適量的穩(wěn)定劑有羧甲基纖維素鈉、吐溫-80、甘露醇、山梨醇、PVP等。
本發(fā)明的丹參提取物可以是丹參的干燥根和/或根莖的提取物。
在現(xiàn)有技術(shù)中，丹參具有活血祛瘀，養(yǎng)血安神，涼血消腫的功效，主治瘀血頭、胸、脅、腹疼痛，痛經(jīng)經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀滯腹痛，關(guān)節(jié)痹痛，溫病心煩，血虛心悸，瘡瘍腫毒；本申請發(fā)明人在探究高效、低毒治療腫瘤疾病的過程中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的丹參提取物對腫瘤細胞有明顯的抑制效果。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有如下有益效果：
本發(fā)明首次采用石油醚、乙醚等使用最簡單的工藝提取出丹參有效抗腫瘤成分，溶解性好，且保證其穩(wěn)定性。
本發(fā)明的丹參提取物具有抗腫瘤效果強，成藥性好，工藝簡單，給藥劑量低，用藥安全等特點。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步說明。
以下實施例中所用丹參藥材原產(chǎn)地安徽，所使用的環(huán)磷酰胺來源于通化茂祥制藥有限公司，50mg/片。
實施例中所用細胞：BGC823(人胃癌細胞株)、MCF-7(人乳腺癌細胞株)、SMMC-7721(人肝癌細胞株)、NCI-H460(人肺癌細胞株)、COLO205(人結(jié)腸癌細胞株)、PC-9(人前列腺癌細胞株)、OS-RC-2(人腎癌細胞株)、PANC-1(人胰腺癌細胞株)均為本實驗保存。
一、提取工藝
實施例1丹參石油醚超聲波提取物制備
一種丹參石油醚提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材10g，干燥后，粉碎，用80ml石油醚超聲提取1h，控制超聲溫度在20℃-25℃，收集提取液，過濾，重復(fù)超聲提取2次，合并兩次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得提取物0.0837g，提取率為0.837％；
向提取物中加入10ml二甲基亞砜溶解提取物，待用。
實施例2丹參乙醚超聲波提取物制備
一種丹參乙醚提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材10g，干燥后，粉碎，用50ml乙醚超聲提取1h，控制超聲溫度在20℃-25℃，收集提取液，過濾，重復(fù)超聲提取3次，合并三次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得提取物0.0702g，提取率為0.702％；
向提取物中加入10ml二甲基亞砜溶解提取物，待用。
實施例3丹參丙酮超聲波提取物制備
一種丹參丙酮提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材10g，干燥后，粉碎，用80ml丙酮，超聲提取3h，控制超聲溫度在20℃-25℃，收集提取液，過濾，重復(fù)超聲提取3次，合并三次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得提取物0.1623g，提取率為1.623％；
向提取物中加入10ml二甲基亞砜溶解提取物，待用。
實施例4丹參氯仿超聲波提取物制備
一種丹參氯仿提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材10g，干燥后，粉碎，用80ml氯仿超聲提取1h，控制超聲溫度在20℃-25℃，收集提取液，過濾，重復(fù)超聲提取3次，合并三次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得提取物0.3472g，提取率為3.472％；
向提取物中加入10ml二甲基亞砜溶解提取物，待用。
實施例5丹參乙醇超聲波提取物制備
一種丹參石油醚提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材10g，干燥后，粉碎，用80ml乙醇超聲提取1h，控制超聲溫度在20℃-25℃，收集提取液，過濾，重復(fù)超聲提取3次，合并三次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得提取物2.0176g，提取率為20.176％；
向提取物中加入10ml二甲基亞砜溶解提取物，待用。
實施例6丹參石油醚回流提取物
一種丹參石油醚提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材10g，干燥后，粉碎，用80ml石油醚在90℃回流加熱提取1h，收集提取液，過濾，重復(fù)回流提取3次，合并三次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得提取物0.1277g，提取率為1.277％；
向提取物中加入10ml二甲基亞砜溶解提取物，待用。
實施例7丹參微波萃取提取物制備
一種丹參提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材10g，干燥后，粉碎，加入8倍量石油醚，微波功率320w，提取30min，收集提取液，過濾，重復(fù)提取2次，合并兩次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得提取物1.2980g，提取率為1.298％；
向提取物中加入10ml二甲基亞砜溶解提取物，待用。
實施例8丹參超臨界CO2萃取提取物制備
一種丹參提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材，干燥后，粉碎，進行超臨界CO2萃取，萃取壓力為35MPa，提取時間為1.5h，萃取溫度為4O℃，解析壓力為8Mpa，得提取物1.4330g，提取率為1.433％；
實施例9丹參石油醚回流提取物的制備
一種丹參石油醚回流提取物，按照如下步驟制備：
稱取丹參藥材100g，干燥后，粉碎，用800ml石油醚在65℃回流加熱提取1h，收集提取液，過濾，重復(fù)回流提取3次，合并三次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得提取物；向提取物中加入1-3倍質(zhì)量的淀粉、及少量硬脂酸鎂以收干提取物，待用。
二、藥效學(xué)實驗
2.1體外細胞毒性實驗
實施例10-12均為體外細胞毒性實驗，其中的MTT實驗均參照如下2.1.1-2.1.2的方法進行。
2.1.1樣品準備：
丹參提取物、丹參酮ⅡA、對照品環(huán)磷酰胺，以二甲基亞砜分別溶解，配成貯存液，在-20下保存，使用時可用新鮮的培養(yǎng)基稀釋到所需濃度。
2.1.2MTT法檢測細胞增殖參照如下步驟：
細胞于含10％的胎牛血清、100KU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的DMEM高糖培養(yǎng)基中，在37℃，5％二氧化碳的條件下培養(yǎng)。取對數(shù)細胞，用血細胞計數(shù)板進行計數(shù)。按每孔100ul體積接種于96孔細胞培養(yǎng)板(細胞接種量為5000個/孔，根據(jù)細胞大小和生長速度選擇)，培養(yǎng)過夜使細胞貼壁。加入所需待測樣品，同時設(shè)空白對照和生長對照，每孔100ul，每個濃度平行三個樣品，于二氧化碳培養(yǎng)箱中(5％CO2、37℃)培育48小時。吸掉藥液，每孔加入100ul 0.5mg/ml的MTT溶液(避光操作)，繼續(xù)培養(yǎng)4小時后，小心吸去孔內(nèi)培養(yǎng)液，每孔加入200ul的二甲基亞楓，于570nm/630nm波長處測定其光吸收值。
實施例10采用不同提取溶劑得到丹參提取物的抗腫瘤效果對比
將實施例1、2、3、4、5制備的丹參提取物經(jīng)MTT實驗檢測對腫瘤細胞MCF-7、SMMC-7721、BGC823的抑制作用，結(jié)果見下表1，各樣品對細胞抑制率為50％的結(jié)果：
表1采用不同試劑對丹參藥材超聲提取樣品的IC50結(jié)果：
實驗結(jié)果：
●丹參乙醚超聲提取物、丹參石油醚超聲提取物、丹參丙酮超聲提取物、丹參氯仿超聲提取物對腫瘤細胞MCF-7、SMMC-7721、BGC823有明顯的殺傷作用；且丹參乙醚超聲提取物效果最優(yōu)，其次為丹參石油醚超聲提取物、丹參丙酮超聲提取物、丹參氯仿超聲提取物；
●丹參乙醚超聲提取物、丹參石油醚超聲提取物、丹參丙酮超聲提取物、丹參氯仿超聲提取物對腫瘤細胞MCF-7、SMMC-7721、BGC823的IC50值明顯低于丹參乙醇超聲提取物，說明丹參乙醚超聲提取物、丹參石油醚超聲提取物、丹參丙酮超聲提取物、丹參氯仿超聲提取物的抗腫瘤功效明顯優(yōu)于丹參乙醇超聲提取物；
結(jié)論：
本實驗證明乙醚、石油醚、丙酮和氯仿是提取丹參藥材的優(yōu)選溶劑，這些溶劑對丹參進行提取所得提取物抗腫瘤效果佳。由于乙醚在工業(yè)生產(chǎn)中容易產(chǎn)生爆炸，氯仿對人體的毒性較大，因此實際生產(chǎn)中優(yōu)選石油醚和丙酮。乙醇不是提取丹參藥材的優(yōu)選溶劑。
實施例11采用不同提取方式得到的丹參提取物的抗腫瘤效果比較
將實施例1、6、7、8制備的丹參提取物經(jīng)MTT實驗檢測對腫瘤細胞MCF-7、SMMC-7721、BGC823抑制作用的IC50值，結(jié)果見下表2：
表2采用不同提取方式得到的丹參提取物的抗腫瘤效果比較
實驗結(jié)果及結(jié)論：
丹參石油醚回流提取物、丹參石油醚超聲波提取物、丹參微波萃取提取物及丹參超臨界萃取提取物對腫瘤細胞MCF-7、SMMC-7721、BGC823有明顯的殺傷作用，因此回流提取、超聲提取、超臨界提取以及微波提取都可以作為提取丹參的優(yōu)選方法。綜合考慮實際生產(chǎn)中的成本因素，優(yōu)選回流提取和超聲提取作為丹參提取方法。
實施例12丹參提取物與環(huán)磷酰胺及丹參酮ⅡA的抗腫瘤效果對比
將實施例1、2制備的丹參提取物與丹參酮ⅡA、環(huán)磷酰胺經(jīng)MTT實驗檢測對腫瘤細胞MCF-7、SMMC-7721、BGC823、NCI-H460、COLO205、PC-9、OS-RC-2、PANC-1的抑制作用，結(jié)果見下表，各樣品對細胞抑制率為50％的結(jié)果：
表3丹參超聲提取物與丹參酮ⅡA、環(huán)磷酰胺IC50結(jié)果
實驗結(jié)果：
●丹參乙醚超聲提取物、丹參石油醚超聲提取物對腫瘤細胞MCF-7、SMMC-7721、BGC823、NCI-H460、COLO205、PC-9的IC50值明顯低于環(huán)磷酰胺，說明丹參乙醚超聲提取物、丹參石油醚超聲提取物的抗腫瘤功效明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺；
●丹參乙醚超聲提取物、丹參石油醚超聲提取物對腫瘤細胞MCF-7、SMMC-7721、BGC823、NCI-H460、COLO205、PC-9的IC50值明顯低于丹參酮ⅡA，說明參乙醚超聲提取物、丹參石油醚超聲提取物的抗腫瘤功效明顯優(yōu)于丹參酮ⅡA。
結(jié)論：
環(huán)磷酰胺是臨床上已上市應(yīng)用的抗腫瘤藥物。本實驗證明本發(fā)明所述的丹參提取物的抗腫瘤效果優(yōu)于環(huán)磷酰胺(對照藥物)，說明其是一種具有開發(fā)價值的理想的低毒抗腫瘤藥物備選物。
丹參酮ⅡA是已發(fā)現(xiàn)抗腫瘤效果最強的丹參活性成分之一。實驗證明本發(fā)明所述的丹參提取物的抗腫瘤效果優(yōu)于丹參酮ⅡA，并且其制備工藝簡單，溶解性優(yōu)于丹參酮ⅡA，因此該丹參提取物是優(yōu)于丹參酮ⅡA的新的抗腫瘤藥物備選物。
2.2S180小鼠抗腫瘤實驗
實施例13為小鼠抗腫瘤實驗，參照如下2.2.1-2.2.2的方法進行。
2.2.1樣品準備：
將實施例9得到的樣品用食用油與水制備成均勻的乳懸液，作用濃度為80mg/kg；取對照藥物環(huán)磷酰胺用食用油與水制備成均勻的乳懸液，作用濃度為40mg/ml。
2.2.2操作步驟：
取腹水瘤S180細胞，用PBS稀釋至約4*106/ml，用1ml無菌注射器吸取0.2ml抽出的細胞液注射到小鼠右腋下；注射后的第二天開始觀察小鼠腋下的腫瘤生長情況，篩選出腫瘤硬塊情況較一致的小鼠用于后續(xù)實驗；將S180腫瘤模型制造成功的小鼠分組，每組10只，分為給藥組、空白組、陽性對照。給藥組灌胃丹參石油醚提取物樣品，空白組灌胃油水混合液，陽性對照組灌胃環(huán)磷酰胺，均灌胃0.5ml，實驗持續(xù)10天，每天灌胃給藥和記錄各組小鼠體重。10天后，稱量小鼠體重后處死取出腫瘤稱重及測量腫瘤大小。測量腫瘤大小用游標卡尺量取腫瘤的長、寬、和對角線的長度后取平均值作為腫瘤的直徑。
實施例13丹參石油醚回流提取物與對照藥物環(huán)磷酰胺抗腫瘤效果實驗
參照2.2.1-2.2.2的方法開展實驗，實驗數(shù)據(jù)見表4。
表4丹參石油醚回流提取物與對照藥物環(huán)磷酰胺抗腫瘤效果比較：
實驗結(jié)果：
●從抑制率的數(shù)據(jù)(表4)可看到，本發(fā)明所述丹參提取物對腫瘤有很好的抑制效果，其在80mg/kg的濃度下作用效果與市售產(chǎn)品環(huán)磷酰胺相似；
●從小鼠實驗前后的體重分析，本發(fā)明所述丹參提取物對S180小鼠的體重增長沒有影響，而使用環(huán)磷酰胺的S180小鼠在試驗后體重增長受到嚴重的影響，說明與環(huán)磷酰胺相比本發(fā)明所述丹參提取物對小鼠副作用遠低于環(huán)磷酰胺。
結(jié)論：
本實驗證明本發(fā)明所述的丹參提取物具有顯著的抗腫瘤效果，且是相對于環(huán)磷酰胺更加安全的一種抗腫瘤藥物。
三、毒理學(xué)實驗
3.1昆明小鼠急性毒性實驗
實施例14為小鼠急性毒性實驗，參照3.1.1-3.1.2的方法進行。
3.1.1樣品準備：
實施例9制備的樣品用食用油與水制備成均勻的乳懸液，作用濃度為10g/kg、8g/kg、5g/kg。
3.1.2步驟：
取18-22g昆明小鼠(購于南方醫(yī)科大實驗動物中心，雄性)30只，分為3組，每組10只。第一組：按10g/kg丹參石油醚提取物對小鼠進行灌胃，一次給藥完成；第二組：按8g/kg丹參石油醚提取物對小鼠進行灌胃，一次給藥完成；第三組：按5g/kg丹參石油醚提取物對小鼠進行灌胃，一次給藥完成。整個實驗跟蹤記錄小鼠共14天，觀察其精神狀態(tài)。實驗結(jié)束后，將實驗小鼠處死，進行病理分析。
實施例14丹參石油醚回流提取物對小鼠的急性毒性研究
參照3.1.1-3.1.2的方法開展實驗。
實驗結(jié)果：
第一組，有3只小鼠在灌胃完成后1.5-4h內(nèi)出現(xiàn)腹瀉現(xiàn)象，12h后小鼠恢復(fù)正常；14天內(nèi)小鼠未出現(xiàn)死亡；
第二組，小鼠未出現(xiàn)病理現(xiàn)象出現(xiàn)精神狀態(tài)良好，發(fā)育正常，無一死亡，未觀察到毒性；
第三組，小鼠未出現(xiàn)病理現(xiàn)象出現(xiàn)精神狀態(tài)良好，發(fā)育正常，無一死亡，未觀察到毒性。結(jié)論：
本文所述丹參提取物在8g/kg的劑量下對小鼠仍未顯現(xiàn)明顯毒性作用，該劑量已經(jīng)達到了抗腫瘤有效劑量(0.08g/kg)的100倍，說明該丹參提取物是一種有效的、安全性極高的提取物。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明做任何形式上的限制，故凡未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所做的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。