本發(fā)明涉及一種治療頭痛的組合物及制備方法，屬于中藥現(xiàn)代化領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

六經(jīng)頭痛片是一種用于全頭痛、偏頭痛及局部頭痛的中藥，其由白芷、辛夷、藁本、川芎、葛根、細(xì)辛、女貞子、茺蔚子、荊芥穗油制成。六經(jīng)頭痛片可疏風(fēng)活絡(luò)，止痛利竅。用于全頭痛、偏頭痛及局部頭痛。

本方中白芷散風(fēng)寒濕、芳香通竅，善治陽明經(jīng)頭痛；川芎辛溫升散，性善疏通，上行頭目，外達(dá)肌膚，功善祛風(fēng)止痛，尤善治少陽、厥陰經(jīng)頭痛；荊芥穗油辛散上行，疏散上部風(fēng)邪；細(xì)辛通竅止痛；藁本止巔頂頭痛；女貞子、茺蔚子補(bǔ)肝腎陰虛，增強(qiáng)川芎活血調(diào)經(jīng)之功，與白芷、辛夷、荊芥穗油、藁本川芎一起配伍，達(dá)到消長陰陽平衡，再配伍葛根辛涼之性，不僅有治療傷寒中風(fēng)頭痛的作用，還防止白芷、辛夷、藁本、川芎、細(xì)辛等溫燥太過而傷陰。

頭痛病是指由于外感與內(nèi)傷，致使脈絡(luò)拘急或失養(yǎng)，清竅不利所引起的以頭部疼痛為主要臨床特征的疾病。頭痛既是一種常見病證，也是一個(gè)常見癥狀，可以發(fā)生于多種急慢性疾病過程中，有時(shí)亦是某些相關(guān)疾病加重或惡化的先兆。

本病近年來發(fā)病率呈上升趨勢，尤其偏頭痛，一般人群發(fā)病率達(dá)5％，流行病學(xué)調(diào)查表明，我國患病率為985.2/10萬，30歲以下發(fā)病者逐年增長，男女患病率之比約為1：4。相當(dāng)數(shù)量的病人尤其久治不愈者，往往求治于中醫(yī)。

衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)WS2-B-0928-91記載：“六經(jīng)頭痛片的主要成分包括白芷、辛夷、藁本、川芎、葛根、細(xì)辛、女貞子、茺蔚子、荊芥穗油，制備方法：以上九味，辛夷、細(xì)辛提取揮發(fā)油，揮發(fā)油與荊芥穗油用適量乙醇溶解，備用；取白芷50g粉碎成細(xì)粉，備用。其余白芷與藁本、葛根、女貞子、川芎、茺蔚子水提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)。辛夷、細(xì)辛提取揮發(fā)油后水提取一次，時(shí)間為1小時(shí)，合并以上水提取液，濾過，濃縮成膏，相對(duì)密度1.20～1.30(50～60℃)。水提取膏中加入白芷細(xì)粉，制成顆粒，干燥，放冷，兌入荊芥穗油等乙醇溶液，混勻，壓制成955片，包衣，即得。

處方中的白芷、辛夷、藁本、川芎、細(xì)辛均含有豐富的揮發(fā)性成分，但現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中僅對(duì)細(xì)辛與辛夷進(jìn)行了揮發(fā)油提取，其他藥材均采用水提，其中揮發(fā)性成分的損失嚴(yán)重。文獻(xiàn)顯示白芷揮發(fā)油具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[高小坤. 白芷揮發(fā)油鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用實(shí)驗(yàn)研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,35:3880-3882+3888.]；藁本揮發(fā)油與川芎揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯具有舒張血管、鎮(zhèn)痛消炎等方面的藥理作用[左愛華,王莉,肖紅斌. 藁本內(nèi)酯藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志,2012,22:3350-3353.]，被認(rèn)為是治療偏頭痛的物質(zhì)基礎(chǔ)；辛夷揮發(fā)油具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗病原微生物、抗氧化以及舒張平滑肌等作用[王永慧,葉方,張秀華. 辛夷藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,16:12-14.]；細(xì)辛揮發(fā)油具有解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等藥理作用[謝偉,陸滿文. 細(xì)辛揮發(fā)油的化學(xué)與藥理作用[J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志,1995,02:121-124.]；荊芥穗油具有解表、清熱解毒之功效?？梢姡摻M方中的揮發(fā)性成分應(yīng)為其快速緩解頭痛的主要成分。由于藥物成分只有進(jìn)入血腦屏障才能發(fā)揮其治療作用，而口服制劑的生物利用度低，起效慢，且吸收入血的藥用成分也常難以透過血腦屏障，極大地影響了藥效發(fā)揮，而鼻腔給藥可避免肝臟首過效應(yīng)，吸收快，生物利用度高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種治療頭痛的組合物及其制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：1）一種治療頭痛藥物的成分組成為：白芷150g～200g，辛夷150g～200g，藁本200g～400g，川芎50g～150g， 細(xì)辛30g～100g，荊芥穗油1.5ml～4ml。

2） 所述活性成分采用下述方法制備得到：取上述共六味作為活性成分的重量份中藥材，白芷、辛夷、細(xì)辛、藁本、川芎分別或者合并提取揮發(fā)油，將所得揮發(fā)油與荊芥穗油合并，備用。

上述揮發(fā)油提取方法為水蒸氣蒸餾或者超臨界流體萃取，優(yōu)選水蒸氣蒸餾法。

一種治療頭痛的鼻用制劑，由任何一項(xiàng)所述的治療頭痛的提取物和輔料組成。

一種治療頭痛的鼻用制劑，采用以下制備步驟制備：

（1）取上述所得各揮發(fā)油合并，作為油相備用；

（2）將乳化劑和其它可選擇輔助成分用水分散攪拌使溶解，形成水相并加熱至60～80℃，所說的其它可選擇輔助成分包括藥物中可以接受的助乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、促透劑和矯味劑中的一種或多種；

（3）在80℃以下，按乳劑藥物制備的常規(guī)方式，將上述的油相與水相充分均勻混合形成初乳后，再經(jīng)高壓乳化，即可得到均勻的乳劑型藥物。

為有利于藥物成為均一相的溶液型藥物制劑，在上述組成的基礎(chǔ)上，還可以進(jìn)一步選擇適宜的增溶劑，以提高揮發(fā)油的溶解性能。如常用的增溶劑聚山梨酯類(可包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85等)。

上述所說的組合物可以制備成多種可供鼻腔給藥的制劑形式，其中特別優(yōu)選的制劑之一，是可包括目前已有的普通乳、亞微乳、微乳或納米乳在內(nèi)的O/W型乳劑鼻用液體制劑，其中每100ml藥物中含有乳化劑成分1～10g，藥用級(jí)油類成分0～20g。所說的乳化劑成分，包括卵磷脂、大豆磷脂、膽固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)、甘油單油酸酯等成分中選用一種或數(shù)種。所說的藥用級(jí)油類成分為植物油成分，包括大豆油，以及棉籽油、玉米油、橄欖油、芝麻油等植物性油脂成分，此外還可選用礦物油、合成油脂或動(dòng)物油等，如辛葵酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、液體石蠟、亞油酸乙酯、硅油。

根據(jù)需要，還可以加入如乙醇、正丁醇等醇類，辛癸酯甘油三酯，油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、亞油酸、膽酸等助乳化劑；如阿拉伯膠、西黃芪膠、纖維素衍生物等增稠劑；以及常規(guī)使用的如氯化鈉、甘油、山犁醇、木糖醇、葡萄糖等等滲調(diào)節(jié)劑；如α-生育酚、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、半胱氨酸等抗氧化劑；如檸檬酸緩沖鹽、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽等pH調(diào)節(jié)劑；如氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、山梨酸、三氯叔丁醇等抑菌劑；如月桂醇硫酸鈉、膽酸衍生物、聚氧乙烯月桂醚、氮酮、冰片等促透劑；如桂皮醛、香草醛、薄荷油、食用香精等矯味劑等等其它可選擇輔助成分中的一種或多種。

由于本發(fā)明藥物中的揮發(fā)油均為小分子脂溶性成分，鼻黏膜吸收速度和吸收率高，藥物分子繞過血腦屏障，直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮治療作用。特別是制成O/W型乳劑鼻用液體藥物制劑后，藥物濃度高，從而在滿足鼻腔給藥劑量的同時(shí)減少給藥體積和給藥次數(shù)，增加病人用藥的順應(yīng)性。制成O/W型乳劑后，還有利于增加揮發(fā)油成分的穩(wěn)定性，并掩蓋不良?xì)馕叮纳扑幬飳?duì)粘膜的滲透性并減少對(duì)組織的刺激性，增加藥物吸收，提高生物利用度。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明技術(shù)方案，并不以此限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。

實(shí)施例1

處方：白芷150g ，辛夷150g，藁本300g，川芎100g，細(xì)辛50g，荊芥穗油2.5ml 。

將裝入白芷150g ，辛夷150g，藁本300g，川芎100g，細(xì)辛50g分別置于常規(guī)的水蒸汽蒸餾器中，加蒸餾水8-20倍，以普通的油水分離器作為蒸餾液收集裝置，水蒸汽蒸餾提取3-6小時(shí)，得各藥材揮發(fā)油，將各藥材揮發(fā)油混合，加入1.0 g吐溫60、8g丙二醇和20g PEG 400，攪拌溶解，加入蒸餾水至適量，備用。另取羧甲基纖維素鈉3g，加適量蒸餾水放置過夜，攪拌溶解。將上述兩種溶液合并，加蒸餾水至80ml，攪勻，得到澄清、均一的溶液，過濾，分裝于專用滴鼻瓶中或噴霧瓶中，即得滴鼻劑或鼻用噴霧劑。

以下的藥效學(xué)試驗(yàn)用于證明本發(fā)明的有益效果和積極意義。

實(shí)驗(yàn)材料1) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物： ICR小鼠，雌雄各半，體重18-22g，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，合格證號(hào)：SCXK(京)2012-0001。

2)受試樣品：實(shí)施例1提取物（以下簡稱提取物），天津中新藥業(yè)研究中心制劑室提供。

3)試劑：冰乙酸（分析純AR），天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。

實(shí)驗(yàn)方法：ICR小鼠30只，雌雄各半，按體重均衡分為3組：模型對(duì)照組、提取物低劑量組（5g生藥/kg）、提取物高劑量組（10g生藥/kg）。各組小鼠均鼻內(nèi)給藥，連續(xù)3天，模型對(duì)照組給予等體積生理鹽水。末次給藥后30分鐘，每只小鼠均腹腔注射0.6% 冰乙酸10mL/kg，記錄15分鐘內(nèi)小鼠扭體次數(shù)，扭體反應(yīng)表現(xiàn)為：腹部凹陷收縮，軀干與后腿伸張、臀部高起、蠕行等，并計(jì)算藥物對(duì)扭體反應(yīng)的抑制率。與對(duì)照組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較 ，試驗(yàn)結(jié)果采用SPSS11.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表1 實(shí)施例1提取物對(duì)醋酸誘發(fā)小鼠扭體的影響()

與模型對(duì)照組比較，*P<0.05 **P<0.01.

試驗(yàn)結(jié)果表明，兩個(gè)提取物組連續(xù)3天給藥，能明顯減少小鼠注射醋酸后15分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)，與模型對(duì)照組比較均有顯著性差異（P<0.05，P<0.01），且抑制率均高于30%。提示六經(jīng)頭痛提取物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。