本發(fā)明涉及一種獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，同時還涉及該納米粉的制備方法及應(yīng)用，屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

雞球蟲病是由艾美爾屬的一種或多種球蟲引起的禽類疾病，以柔嫩艾美爾球蟲的致病力最強，是急性球蟲病的主要誘因?；疾‰r雞常表現(xiàn)為消化功能紊亂、營養(yǎng)吸收障礙、體重下降和易感其他病原等。球蟲病流行的雞群生長嚴(yán)重滯后，且易隨之誘發(fā)其他疾病，如大腸桿菌病、支原體病等，對養(yǎng)雞業(yè)的危害十分嚴(yán)重。而存活的患病雞只由于生產(chǎn)性能大幅下降，均無法恢復(fù)至病前狀態(tài)。

早在上世紀(jì)40年代，人們就發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物可用于雞球蟲病的防治，之后又陸續(xù)出現(xiàn)呋喃類、生物堿類、離子載體類藥物等。目前已報道的抗球蟲藥物有50余種，雖然一些藥物因毒副作用大或療效欠佳而被淘汰，但仍在使用的藥物也有20余種，其中包括氨丙啉、磺胺喹噁啉等，這些藥物常配合增效劑乙氧酰胺苯甲酯使用，防治效果尚佳。

乙氧酰胺苯甲酯對氨丙啉、磺胺喹噁啉的抗球蟲活性有增效作用，多配成復(fù)方制劑使用，其作用機理為阻斷球蟲四氫葉酸的合成。乙氧酰胺苯甲酯對巨型、布氏艾美爾球蟲及其他小腸球蟲的活性抑制作用能彌補氨丙啉對上述球蟲作用不強的缺陷，而它對柔嫩艾美爾球蟲缺乏活性的缺點亦可為氨丙啉所補償。

但是，乙氧酰胺苯甲酯在水中極微溶，溶解度僅為0.082mg/mL(25℃)，其與鹽酸氨丙啉制成劑拌料時，常因規(guī)格低而不易混合均勻，加之乙氧酰胺苯甲酯的溶解性較差，嚴(yán)重影響藥物的溶出、吸收和生物利用度，并最終影響球蟲病的防治效果。近年來人們采用多種方法提高水難溶性藥物的溶解度，如環(huán)糊精包合、固體分散、自微乳化等，但這些方法均存在載體用量大、載藥量低等問題，而納米粒、納米脂質(zhì)體等納米制劑的制備工藝復(fù)雜，納米混懸液在儲存過程中易出現(xiàn)粒子團聚，導(dǎo)致粒徑增大。

公布號CN103622944A的發(fā)明專利公開了一種水溶性乙氧酰胺苯甲酯組合物，包括粒徑≤20μm的乙氧酰胺苯甲酯和助溶劑，助溶劑選自糖酸、果糖及其鹽、聚乙烯吡咯烷酮、多元醇、聚乙二醇、水果酸及其鹽、非離子表面活性劑等。該組合物采用粒徑較小的乙氧酰胺苯甲酯，配合助溶劑使用能增大其在水中的溶解度，但是溶解效果仍欠佳，吸收利用率還有待提高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉。

同時，本發(fā)明再提供一種獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法及應(yīng)用。

為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，有機溶劑20～50份，表面活性劑0.5～3份，穩(wěn)定劑5～15份，水100～300份。

優(yōu)選的，獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，有機溶劑20～40份，表面活性劑0.8～2.5份，穩(wěn)定劑8～12份，水100～220份。

所述有機溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺中的任意一種；優(yōu)選為乙醇。

所述表面活性劑(也即電荷穩(wěn)定劑)由質(zhì)量比為1:3～10的吐溫和泊洛沙姆組成；優(yōu)選為質(zhì)量比1:4～8的吐溫-80和泊洛沙姆188。

所述穩(wěn)定劑(即空間穩(wěn)定劑)選自聚乙二醇(平均分子量4000～8000)、聚乙烯吡咯烷酮(如聚維酮K30)、羥丙基纖維素(如低取代羥丙基纖維素)、羥丙甲纖維素中的任意一種；優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮K30。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法，包括以下步驟：

1)按照質(zhì)量份數(shù)準(zhǔn)確取各原料，將表面活性劑、穩(wěn)定劑加入水中混勻，得溶液A備用；將乙氧酰胺苯甲酯加入有機溶劑中混勻，得溶液B備用；

2)將溶液A、B混合，磨制后勻質(zhì)，除去溶劑，即可。

步驟2)中磨制可采用膠體磨，2500～3500rpm轉(zhuǎn)速下研磨10～20min，制成粗混懸液。

步驟2)勻質(zhì)可采用高壓均質(zhì)機，工藝參數(shù)為：先于200～400bar循環(huán)2～4次，再于300～600bar循環(huán)2～4次，最后于1000～1500bar循環(huán)10～12次。

步驟2)中除去溶劑可采用減壓干燥法。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉在制備用于防治球蟲病的藥物或飼料預(yù)混劑中的應(yīng)用。

所述藥物或飼料預(yù)混劑還包含藥學(xué)上可接受的輔料，以及鹽酸氨丙啉等活性成分。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉能在水中穩(wěn)定分散，且平均粒徑小于1000nm(粒徑減小，比表面積增大，擴散層厚度降低)，溶解度大、溶出快，服用后其與腸壁充分接觸，接觸面積大、時間長，在靶部位充分吸收，生物利用度高，療效增強。

本發(fā)明采用藥物納米結(jié)晶技術(shù)，先將乙氧酰胺苯甲酯溶于有機溶劑中，添加空間穩(wěn)定劑和電荷穩(wěn)定劑后研磨、勻質(zhì)，再減壓干燥、結(jié)晶，得到乙氧酰胺苯甲酯納米粉。由于空間、電荷穩(wěn)定劑能提供空間位阻和電荷障礙，在結(jié)晶過程納米粒子不會出現(xiàn)團聚現(xiàn)象，所得納米粉也能在水中穩(wěn)定分散。

本發(fā)明中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉可與鹽酸氨丙啉等活性成分以及藥學(xué)上可接受的輔料混合，制成可溶性粉劑、預(yù)混劑等，便于儲存和運輸，且可通過飲水、拌料方式給藥。

附圖說明

圖1為實施例6中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的掃描電鏡圖；

圖2為實施例8中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的粒徑分布圖；

圖3為實施例7中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉、乙氧酰胺苯甲酯超微粉、某市售含乙氧酰胺苯甲酯制劑中乙氧酰胺苯甲酯的累積溶出量圖；

圖4為實施例5中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉、乙氧酰胺苯甲酯超微粉的飽和水溶液濃度對比圖。

具體實施方式

下述實施例僅對本發(fā)明作進一步詳細說明，但不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。

實施例1

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，乙醇20份，表面活性劑0.5份(由質(zhì)量比為1:3的吐溫-80和泊洛沙姆188組成)，聚維酮K30 5份，水100份。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法，包括以下步驟：

1)按照質(zhì)量份數(shù)準(zhǔn)確取各原料，將表面活性劑、聚維酮K30加入水中混勻，得溶液A備用；將乙氧酰胺苯甲酯加入乙醇中混勻，得溶液B備用；

2)將溶液A、B混勻后加入膠體磨中，3000rpm轉(zhuǎn)速下研磨15min，制成粗混懸液；粗混懸液加入高壓勻質(zhì)機中，先于200bar循環(huán)2次，再于300bar循環(huán)4次，最后于1000bar循環(huán)10次，得乳液，乳液減壓干燥蒸去溶劑(包含有機溶劑和水)，即可。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉在制備用于防治雞球蟲病的藥物中的應(yīng)用，該藥物中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉與鹽酸氨丙啉、藥用輔料蔗糖的質(zhì)量比為1:1.6:7.4。

實施例2

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，丙酮30份，表面活性劑(由質(zhì)量比1:4的吐溫-80和泊洛沙姆188組成)0.8份，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)8份，水150份。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法及應(yīng)用同實施例1。

實施例3

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，乙酸乙酯40份，表面活性劑(由質(zhì)量比1:8的吐溫-80和泊洛沙姆188組成)2.2份，聚乙二醇(平均分子量6000)12份，水200份。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法及應(yīng)用同實施例1。

實施例4

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，二甲基甲酰胺50份，表面活性劑(由質(zhì)量比為1:10的吐溫-80和泊洛沙姆188組成)3份，羥丙甲纖維素15份，水300份。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法及應(yīng)用同實施例1。

實施例5

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2份，乙醇35份，表面活性劑(由質(zhì)量比為1:6的吐溫-80和泊洛沙姆188組成)1.8份，聚維酮K30 10份，水200份。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法及應(yīng)用同實施例1。

實施例6

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2g，吐溫-80 0.4g，泊洛沙姆188 1.6g，聚乙烯吡咯烷酮K30 7g，乙醇25g，蒸餾水120g。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法，包括以下步驟：準(zhǔn)確取各原料，將乙氧酰胺苯甲酯加入乙醇中，攪拌溶解，得有機相；將吐溫-80、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30加入蒸餾水中，攪拌溶劑，得水相；將有機相加入水相中，于120r/min轉(zhuǎn)速下攪拌10min，再加入膠體磨中，3000rpm轉(zhuǎn)速下研磨15min，制成粗混懸液；將粗混懸液加入高壓勻質(zhì)機中，先于200bar循環(huán)2次，再于300bar循環(huán)4次，最后于1000bar循環(huán)10次，得納米混懸液，減壓干燥，即得納米結(jié)晶粉末。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的應(yīng)用同實施例1。

實施例7

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2g，吐溫-80 0.2g，泊洛沙姆188 1.2g，聚乙烯吡咯烷酮K30 9g，乙醇30g，蒸餾水150g。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法，包括以下步驟：準(zhǔn)確取各原料，將乙氧酰胺苯甲酯加入乙醇中，攪拌溶解，得有機相；將吐溫-80、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30加入蒸餾水中，攪拌溶劑，得水相；將有機相加入水相中，于120r/min轉(zhuǎn)速下攪拌10min，再加入膠體磨中，3000rpm轉(zhuǎn)速下研磨15min，制成粗混懸液；將粗混懸液加入高壓勻質(zhì)機中，先于300bar循環(huán)4次，再于600bar循環(huán)2次，最后于1200bar循環(huán)12次，得納米混懸液，減壓干燥，即得納米結(jié)晶粉末。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的應(yīng)用同實施例1。

實施例8

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉，由以下質(zhì)量的原料制成：乙氧酰胺苯甲酯2g，吐溫-80 0.3g，泊洛沙姆188 2.2g，聚乙烯吡咯烷酮K30 10g，乙醇35g，蒸餾水200g。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的制備方法，包括以下步驟：準(zhǔn)確取各原料，將乙氧酰胺苯甲酯加入乙醇中，攪拌溶解，得有機相；將吐溫-80、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30加入蒸餾水中，攪拌溶劑，得水相；將有機相加入水相中，于120r/min轉(zhuǎn)速下攪拌10min，再加入膠體磨中，3000rpm轉(zhuǎn)速下研磨15min，制成粗混懸液；將粗混懸液加入高壓勻質(zhì)機中，先于400bar循環(huán)3次，再于600bar循環(huán)2次，最后于1000bar循環(huán)12次，得納米混懸液，減壓干燥，即得納米結(jié)晶粉末。

獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的應(yīng)用同實施例1。

試驗例

1)取實施例6中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉做掃描電鏡分析，如圖1所示，獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉呈不規(guī)則球形，顆粒大小均一。

2)取實施例8中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉做粒徑分析，如圖2所示，獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的粒徑分布在30～150nm之間(見圖2a)，在水中分散后粒徑分布在80～800nm之間(見圖2b)，說明納米粉在水中無明顯團聚，粒徑增大不顯著，比較穩(wěn)定。

3)取實施例7中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉、乙氧酰胺苯甲酯超微粉以及某市售含乙氧酰胺苯甲酯的制劑，分別測定乙氧酰胺苯甲酯的累積溶出量，如圖3所示，隨著溶出時間的延長，獸用水溶性納米粉中乙氧酰胺苯甲酯的累積溶出量明顯高于超微粉及市售制劑，說明獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉的溶解度大，溶出較快，生物利用度高。

4)取實施例5中獸用水溶性乙氧酰胺苯甲酯納米粉及乙氧酰胺苯甲酯超微粉，分別測定其飽和水溶液的濃度，如圖4所示，獸用水溶性納米粉的飽和水溶液濃度為30.6mg/mL，遠大于超微粉的4.7mg/mL。