本發(fā)明涉及一種復(fù)合片劑及其制備方法，具體涉及一種法莫替丁和右旋布洛芬復(fù)合片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：布洛芬是一種非甾體抗炎藥(NSAID)，NSAID的作用機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶(COX)合成炎癥因子前列腺素(PG)，從而減少炎癥反應(yīng)。PG還可以使痛覺(jué)神經(jīng)末梢敏感度增加，產(chǎn)生疼痛，所以NSAID也有鎮(zhèn)痛作用。布洛芬結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，分子中存在兩個(gè)對(duì)映體。布洛芬的藥理活性主要來(lái)自右旋體，其與等劑量布洛芬消旋體相比具有更高的療效，較小劑量即可達(dá)到相同的治療作用。右旋布洛芬與布洛芬的作用和用途相同，但前者劑量300mg和600mg分別與后者400mg和800mg療效相當(dāng)，在安全性和藥動(dòng)學(xué)特性方面優(yōu)于布洛芬。胃腸道損傷是NSAID的常見(jiàn)副作用，主要原因是前列腺素可以通過(guò)抑制胃酸、增加胃粘膜血流而起到保護(hù)胃黏膜的作用。NSAID使前列腺素合成減少，削弱了胃粘膜屏障，導(dǎo)致胃腸道損傷。此外，包括布洛芬在內(nèi)的大部NSAID具有一定酸性，對(duì)消化道刺激較強(qiáng)，可出現(xiàn)上腹不適、隱痛、惡心、嘔吐、飽脹、暖氣、食欲減返等消化不良癥狀。長(zhǎng)期口服布洛芬的患者中，大約有30%的病人發(fā)生消化性潰瘍，甚至有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血或穿孔。所以，在服用布洛芬時(shí)需要加服胃腸道保護(hù)性的藥物。專(zhuān)利CN101257800B中公開(kāi)了一種包含法莫替丁和布洛芬的藥物，專(zhuān)利中提到，在用一定非甾體抗炎藥治療過(guò)程中使用法莫替丁可減少胃酸，降低胃腸道潰瘍發(fā)生率。專(zhuān)利中提到的制備方法是將法莫替丁與輔料混合，制備顆粒，然后與布洛芬及其他輔料混合，壓片。專(zhuān)利CN103585151B中公開(kāi)了一種法莫替丁和右旋布洛芬復(fù)方片劑及其制備方法，該片劑的制備方法是將法莫替丁和右旋布洛芬分別制顆粒，然后混合壓片。目前已公開(kāi)的有關(guān)法莫替丁和布洛芬（右旋布洛芬）的復(fù)方制劑，基本上都是以法莫替丁和布洛芬（右旋布洛芬）分別制顆粒，然后混合壓片。但是經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，這樣制備出來(lái)的片劑在放置高溫高濕條件后，法莫替丁部分很快就降解了。據(jù)此，有必要尋找一種穩(wěn)定的法莫替丁和右旋布洛芬組合物的制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于尋找一種更穩(wěn)定的右旋布洛芬組合物的制備方法。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一方面，本發(fā)明提供了一種制備法莫替丁和右旋布洛芬復(fù)合片劑的新方法。由右旋布洛芬、法莫替丁、包合劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、和助流劑組成。所述法莫替丁與右旋布洛芬的重量比為1：20-25。優(yōu)選的，包合物選自β-環(huán)糊精、葡糖基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精中的一種。優(yōu)選的，所述填充劑選自微晶纖維素、硅化微晶纖維素、淀粉、乳糖、微晶乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述崩解劑選自淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述粘合劑選擇羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉其中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、聚乙二醇、蓖麻油、氫化棉籽油中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述助流劑選自二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述包衣粉選自卡樂(lè)康歐巴代系列產(chǎn)品。一方面，本發(fā)明提供了一種上述的法莫替丁和右旋布洛芬的復(fù)合片劑的制備方法，包括以下步驟：步驟一：通過(guò)法莫替丁與包合材料混合，制備法莫替丁包合物。制備方法為飽和水溶液法、研磨法、超聲波法、噴霧干燥法、冷凍干燥法、真空減壓干燥法等其中的一種方法；步驟二、將右旋布洛芬與填充劑、崩解劑混合，制備右旋布洛芬顆粒；步驟三、將法莫替丁包合物和右旋布洛芬顆?；旌希没旌项w粒Ⅰ；步驟四、將混合顆粒Ⅰ中加入崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑，的到混合顆粒Ⅱ；步驟五、壓縮混合顆粒Ⅱ，形成片劑；步驟六、將所得片劑包衣，即得。以上所述的組合物，其中所述法莫替丁和右旋布洛芬的比例為1：20-25。優(yōu)選的法莫替丁和右旋布洛芬的比例為1：22.5。法莫替丁和右旋布洛芬的單劑量含量分別為26.6mg和600mg。以上所述的組合物制備方法，其中法莫替丁包合物制備方法為：將法莫替丁溶解，滴入60~90℃β-環(huán)糊精的飽和溶液中，攪拌20~60分鐘，停止加熱，再繼續(xù)攪拌2~7小時(shí)，得到白色沉淀物，室溫靜置2~15小時(shí)，濾過(guò)，將沉淀在40℃~70℃干燥，過(guò)80目篩，再經(jīng)真空干燥，即得法莫替丁包合物。以上所述的組合物制備方法，其中法莫替丁包合物制備方法為：將法莫替丁溶解，滴入60~90℃羥丙基-β環(huán)糊精的飽和溶液中，攪拌20~60分鐘，停止加熱，進(jìn)行噴霧干燥，得到法莫替丁包合物。以上所述的組合物制備方法，其中法莫替丁的溶解介質(zhì)選自0.1NHCl、乙醇。以上所述的組合物制備方法，其中攪拌時(shí)間為30分鐘。以上所述的組合物制備方法，其中β-環(huán)糊精或羥丙基-β環(huán)糊精的飽和溶液溫度為75℃。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢(shì)：通過(guò)法莫替丁包合，使法莫替丁存在于包合物的孔道內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了與右旋布洛芬的有效隔離，避免了二者接觸導(dǎo)致的主藥降解，是產(chǎn)品更加穩(wěn)定。片劑外加包衣，可增加產(chǎn)品外觀美感，讓患者更易于接受，有效防止產(chǎn)品吸潮，增加穩(wěn)定性。右旋布洛芬比布洛芬具有更好的療效，達(dá)到與布洛芬相同的藥效，可大大減少右旋布洛芬的用量，法莫替丁與右旋布洛芬的比例可降低為1：20-25，優(yōu)選的比例為1：22.5。本發(fā)明提供的右旋布洛芬組合物，直接用于口服，適用于治療成人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。實(shí)施效果：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，右旋布洛芬達(dá)到與布洛芬相同藥效所用的劑量更小，600mg右旋布洛芬即達(dá)到800mg布洛芬的治療效果。由于法莫替丁與右旋布洛芬接觸后，穩(wěn)定性下降，按照已公開(kāi)工藝制備的片劑，在60℃RH92.5%條件下放置10天，法莫替丁含量降至為0，而采用將法莫替丁制備成包合物后再混合壓片，相同條件下放置，法莫替丁含量降至60%，制劑穩(wěn)定性大大提高。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明但不以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例1序號(hào)成分mg/片1法莫替丁26.62β-環(huán)糊精903右旋布洛芬6004微晶纖維素2005羧甲淀粉鈉206羥丙甲纖維素287交聯(lián)聚維酮508二氧化硅59硬脂酸鎂5片重1024.61)將法莫替丁用10ml0.1N鹽酸溶液溶解，滴入75℃β-環(huán)糊精的飽和溶液中，攪拌30分鐘，停止加熱，再繼續(xù)攪拌5小時(shí)，得到白色沉淀物，室溫靜置12小時(shí)，濾過(guò)，將沉淀在60℃干燥，過(guò)80目篩，再經(jīng)真空干燥，即得法莫替丁包合物；2)將右旋布洛芬與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混合，加入5%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液制顆粒，50℃烘箱干燥，20目整粒，即得右旋布洛芬顆粒；3)將法莫替丁包合物和右旋布洛芬顆?；旌希没旌项w粒Ⅰ；4)將混合顆粒Ⅰ加交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，得到混合顆粒Ⅱ；5)將混合顆粒Ⅱ進(jìn)行壓片；6)采用歐巴代包衣粉對(duì)素片進(jìn)行包衣。實(shí)施例2序號(hào)成分mg/片1法莫替丁26.62羥丙基-β-環(huán)糊精1283右旋布洛芬6004硅化微晶纖維素2005羧甲淀粉鈉306聚維酮k30287交聯(lián)羧甲基纖維素鈉508二氧化硅59硬脂酸鎂5片重1072.61)將法莫替丁用10ml0.1N鹽酸溶液溶解，滴入75℃羥丙基-β環(huán)糊精的飽和溶液中，攪拌30分鐘，停止加熱，進(jìn)行噴霧干燥，得到法莫替丁包合物；2)將右旋布洛芬與硅化微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混合，加入5%聚維酮溶液制顆粒，60℃烘箱干燥，20目整粒，即得右旋布洛芬顆粒；3)將法莫替丁包合物和右旋布洛芬顆?；旌?，得混合顆粒Ⅰ；4)將混合顆粒Ⅰ加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，得到混合顆粒Ⅱ；5)將混合顆粒Ⅱ進(jìn)行壓片；6)采用歐巴代包衣粉對(duì)素片進(jìn)行包衣。實(shí)施例3序號(hào)成分mg/片1法莫替丁26.62β-環(huán)糊精2703右旋布洛芬6004乳糖2005低取代羥丙基纖維素206聚維酮k30287交聯(lián)羧甲基纖維素鈉508膠態(tài)二氧化硅59硬脂酸鈣5片重1204.61)將β環(huán)糊精與50℃水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，法莫替丁用0.1N鹽酸溶解后加入上述糊狀液中，充分研磨，過(guò)濾，60℃干燥，過(guò)80目篩，再經(jīng)真空干燥，即得法莫替丁包合物；2)將右旋布洛芬與乳糖、低取代羥丙基纖維素混合，加入5%聚維酮溶液制顆粒，60℃烘箱干燥，20目整粒，即得右旋布洛芬顆粒；3)將法莫替丁包合物和布洛芬顆?；旌?，得混合顆粒Ⅰ；4)將混合顆粒Ⅰ加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鈣混合均勻，得到混合顆粒Ⅱ；5)將混合顆粒Ⅱ進(jìn)行壓片；6)采用歐巴代包衣粉對(duì)素片進(jìn)行包衣。實(shí)施例4序號(hào)成分mg/片1法莫替丁26.62葡糖基-β-環(huán)糊精1053右旋布洛芬6004纖維素乳糖2505羧甲淀粉鈉306聚維酮k30287低取代羥丙基纖維素558滑石粉59硬脂酸鈣5片重1104.61)將法莫替丁用20ml乙醇溶液溶解，滴入75℃葡糖基-β-環(huán)糊精的飽和溶液中，攪拌30分鐘，停止加熱，經(jīng)噴霧干燥，得法莫替丁包合物；2)將右旋布洛芬與纖維素乳糖、羧甲淀粉鈉混合，加入5%聚維酮溶液制顆粒，60℃烘箱干燥，20目整粒，即得右旋布洛芬顆粒；3)將法莫替丁包合物和右旋布洛芬顆?；旌?，得混合顆粒Ⅰ；4)將混合顆粒Ⅰ加低取代羥丙基纖維素、滑石粉、硬脂酸鈣混合均勻，的到混合顆粒Ⅱ；5)將混合顆粒Ⅱ進(jìn)行壓片；6)采用歐巴代包衣粉對(duì)素片進(jìn)行包衣。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3