相關(guān)申請本申請為申請?zhí)枮?01280006552.2、申請日為2012年01月27日的中國申請的分案申請，母案要求2011年1月28日提交的美國臨時申請?zhí)?1/437,272的優(yōu)先權(quán)，其公開的內(nèi)容在此整體參考并入，用于各種目的。本發(fā)明主要涉及用于治療所需主體阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)或其他相關(guān)癥狀的方法、相關(guān)的藥物、藥物組合物，以及用于制備這些藥物的方法。發(fā)明背景阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)是一種嚴重的可能危及生命的非常普遍的慢性疾病。由于osa在心血管疾病發(fā)生中所起的作用、對生活質(zhì)量的負面影響，并且還是交通事故的原因，osa是一個重要但仍未解決的公共衛(wèi)生護理問題。由于呼吸道的反復(fù)萎陷，氣流停止(即呼吸暫停)或減少(即，呼吸不足)反復(fù)發(fā)作的直接結(jié)果便體現(xiàn)為osa的病癥、癥狀和后果。睡眠過程中空氣流通的減少會導(dǎo)致低氧血癥的反復(fù)發(fā)作、動脈co2增加，以及動脈o2減少。已清楚地確定了osa與其他疾病間的相關(guān)性，osa患者常伴有心血管疾病(例如，全身性高血壓、肺動脈高血壓、心律不齊，以及心臟衰竭)、神經(jīng)精神性疾病(例如，白天過度嗜睡引起的認知功能障礙、由于打鼾引起的生活質(zhì)量降低、由于覺醒引起的不連貫睡眠，以及抑郁)、代謝性疾病(例如，肥胖、糖尿病和胰島素抵抗)。osa影響至少2％至4％的成年人，并日益為公眾認識。最近的一個報告估計，osa影響約5％的成年人，但是由于最近的肥胖趨勢，osa的患病率可能會增加。連續(xù)氣道正壓通氣(cpap)是目前治療osa的一線護理標準。通過提供風扇產(chǎn)生的氣流，cpap通過創(chuàng)造“充氣夾板”來保持呼吸道通暢。對于大多數(shù)患者，cpap顯著降低或消除呼吸暫停和呼吸不足的發(fā)作。然而，cpap的有效性直接取決于患者對機器和面罩的使用。一年后，只有其中一半的人接受cpap并仍然使用它，其中甚至更少的人使用它達到規(guī)定的程度。外科手術(shù)治療也被用于治療osa，并且外科手術(shù)技術(shù)包括第i階段的外科手術(shù)(例如，鼻腔手術(shù)、懸雍垂腭咽成形術(shù)，和舌手術(shù)基礎(chǔ))和第ii階段手術(shù)(例如，上下顎提高)。外科手術(shù)的目的是提供特定位點的處理，以增加氣道的大小和減少氣道阻力，從而降低呼吸做功。成功的特定位點的氣道重建往往取決于阻塞的位點，而這些位點對每個患者而言又是獨特的，并且在不同的患者內(nèi)并不一致。這些機械和外科手術(shù)治療對于患者而言很不方便并且常常是侵入式的。已經(jīng)嘗試各種藥物制劑用于治療osa，但沒有一個被認為是足夠有效的。hednerkraiczi最初聲稱用乙酰膽堿酯酶抑制劑(cei)治療打鼾、睡眠呼吸暫停和其他形式的睡眠呼吸障礙，這基于其對中度至重度osa患者的臨床研究，其中用水楊酸毒扁豆堿以12μg/min/kg的劑量對所述osa患者進行7小時的連續(xù)靜脈滴注，此外，他還提供了其他對于治療特別有用的cei的列表，其中包括吡啶斯的明(美國專利號6,034,117)。hedner以0.12μg/min/kg毒扁豆堿或多奈哌齊的劑量向患者持續(xù)靜脈滴注7小時，并得到了相似的結(jié)果，在公開了從患者身上得到這些相似結(jié)果的研究報告后，hedner披露，更近的未公布的數(shù)據(jù)并不完全支持最初所希望得到的發(fā)現(xiàn)，并總結(jié)cei在osa的治療方面潛力仍有待闡明(hedner等(2008年)，sleepmedicinereviews12:33-47)。因此，仍然需要一種方便，侵入性較小的和有效的osa治療，特別是一種很容易給予的強效治療劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及吡啶斯的明在治療阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)或其他相關(guān)癥狀中的用途，和包含pyd的藥物組合物或藥物，優(yōu)選使用特定的劑型和給藥量。本發(fā)明提供了治療所需主體阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)的方法。該方法包括在睡覺前將有效量的包含吡啶斯的明的藥物組合物給予主體。治療后，可以減輕所述主體的呼吸暫停、呼吸不足、打鼾，或低氧飽和度事件，并且可以改善睡眠質(zhì)量或白天的生活質(zhì)量。本發(fā)明提供了減輕主體阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)的負面癥狀的方法。該方法包括在睡覺前向主體給予有效量的包含吡啶斯的明藥物組合物。負面癥狀可以是呼吸暫停、呼吸不足，打鼾、低氧飽和度、頻繁覺醒、睡眠質(zhì)量差、白天嗜睡，或頻繁失去記憶。本發(fā)明提供了減少患有阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)的主體打鼾的方法。該方法包括在睡覺前將有效量的包含吡啶斯的明的藥物組合物給予主體。本發(fā)明提供了提高患有阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)主體的生活質(zhì)量的方法。該方法包括在睡覺前將有效量的包含吡啶斯的明的藥物組合物給予主體。提高生活質(zhì)量可以是提高睡眠質(zhì)量、減少白天嗜睡，或增強記憶。根據(jù)本發(fā)明的方法中，可以選擇有效量的藥物組合物，從而使得吡啶斯的明在所述主體中的目標血藥濃度在約2-150ng/ml、3-60ng/ml、3-45ng/ml、3-30ng/ml、或3-15ng/ml的范圍內(nèi)，并維持至少1、3、6，或7小時在這些方法中，藥物組合物的有效量可以是約30-360mg，30-180mg，或30-120mg吡啶斯的明，優(yōu)選為口服可吸收的劑型。所述組合物中吡啶斯的明的量可以是約30、60、90、120、180或360mg?？梢栽谒X前約2小時、1小時、30分鐘、15分鐘或5分鐘內(nèi)向所述主體給予所述藥物組合物?？梢詥蝿┝炕蚨鄤┝肯蛩鲋黧w給予所述藥物組合物。所述藥物組合物可進一步包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。可以以口服制劑的形式向所述主體給予所述藥物組合物，優(yōu)選胃腸吸收的形式?？梢砸赃拎に沟拿鞯目蒯寗┬拖蛩鲋黧w給予所述藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明所述的方法還可以包括向主體提供機械處理。機械處理包括使用持續(xù)氣道正壓通氣(cpap)設(shè)備，下頜復(fù)位設(shè)備(mra)或舌固定設(shè)備。根據(jù)本發(fā)明所述的方法還可以包括向主體給予有效量的深睡眠促進劑。深睡眠促進劑可以選自：抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、苯二氮卓類、環(huán)吡咯酮類和抗組胺藥。所述主體可以是人，優(yōu)選osa患者。所述主體可遭受輕度，中度或重度osa。所述主體可以是男性或女性。所述主體可以是肥胖或不肥胖。所述主體可能已患有心血管疾病。心血管疾病可以是全身性高血壓、肺動脈高血壓，心律失?；蛐呐K衰竭。所述主體可能已患有神經(jīng)精神性疾病。神經(jīng)精神性疾病可以是白天過度嗜睡引起的認知功能障礙，由于打鼾引起的生活質(zhì)量降低、由于覺醒引起的不連貫睡眠，或抑郁。所述主體可能已患有代謝性疾病。代謝性疾病可以是肥胖，糖尿病或胰島素抵抗。所述主體可能已患有充血性心臟衰竭，房顫，頑固性高血壓，ii型糖尿病，中風，夜間心律不齊和/或肺動脈高血壓。所述主體可能已經(jīng)經(jīng)評估需要進行減肥手術(shù)。對于本文所描述的所有方法，本文提供了包含有效量的吡啶斯的明的藥物。所述藥物可用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)。所述藥物可有助于減少呼吸暫停，呼吸不足，打鼾，或低氧飽和度事件和/或改善睡眠質(zhì)量或白天的生活質(zhì)量。所述藥物可用于減輕阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)的負面癥狀。負面癥狀可以是呼吸暫停，呼吸不足，打鼾，低氧飽和度低，頻繁覺醒，睡眠質(zhì)量差，白天嗜睡，頻繁失去記憶中的任何一種或多種。所述藥物可用于減少打鼾和提高生活質(zhì)量。提高生活質(zhì)量可包括提高睡眠質(zhì)量，減少白天嗜睡，或增強記憶?？梢赃x擇有效量的藥物組合物，從而使得吡啶斯的明在所述主體中的目標血藥濃度在約2-150ng/ml、3-60ng/ml、3-45ng/ml、3-30ng/ml、或3-15ng/ml的范圍內(nèi)，并維持至少1、3、6或7小時。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物可包含約30-360mg，30-180mg，或30-120mg吡啶斯的明。藥物的單劑型可包括大約30，60，90，120，180，或360mg吡啶斯的明。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物可進一步包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本申請?zhí)峁┝酥苽淇捎糜谥委熥枞运吆粑鼤和?osa)的藥物的方法。該方法包括將吡啶斯的明與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。該藥物可用于減少呼吸暫停，呼吸不足，打鼾，或低氧飽和度事件，和/或提高睡眠質(zhì)量或白天的生活質(zhì)量。本發(fā)明提供了制備可用于減輕阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)的負面癥狀的藥物的方法。該方法包括將吡啶斯的明與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。負面癥狀選自呼吸暫停，呼吸不足，打鼾，低氧飽和度，頻繁覺醒，睡眠質(zhì)量差，白天嗜睡，和頻繁失去記憶。本發(fā)明提供了制備可用于減少打鼾的藥物的方法。該方法包括將吡啶斯的明與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。本發(fā)明提供了制備可用于改善生活質(zhì)量的藥物的方法。該方法包括將吡啶斯的明與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。所述藥物可用于改善睡眠質(zhì)量，減少白天嗜睡，或增強記憶。根據(jù)本發(fā)明所述制備藥物的方法中，所述藥物可包含約30-360mg，30-180mg或30-120mg吡啶斯的明。吡啶斯的明的量可以是約30，60，90，120，180或360mg。附圖簡述圖1顯示了經(jīng)吡啶斯的明治療后osa患者的血藥濃度。圖2a-c顯示：(a)血藥濃度，(b)呼吸暫停-呼吸不足指數(shù)(ahi)，以及(c)經(jīng)吡啶斯的明治療后osa患者的低飽和氧事件。圖3a-b顯示經(jīng)吡啶斯的明治療后，(a)0-2小時以及(b)2-7小時osa患者的呼吸暫停-呼吸不足指數(shù)(ahi)。圖4a-b顯示經(jīng)吡啶斯的明治療后，(a)0-2小時以及(b)2-7小時osa患者的呼吸暫停指數(shù)。圖5a-b顯示經(jīng)吡啶斯的明治療后，(a)0-2小時以及(b)2-7小時osa患者的呼吸暫停/呼吸不足時間。圖6a-b顯示經(jīng)吡啶斯的明治療后，(a)0-2小時以及(b)2-7小時osa患者的低飽和氧事件。圖7a-b顯示經(jīng)吡啶斯的明治療后，(a)0-2小時以及(b)2-7小時osa患者的打鼾事件。圖8a-f顯示(a)osa患者的總睡眠時間和患者對回答以下問題時的自我評價：(b)“你的睡眠怎么樣？”(1，很輕；5，非常深)，(c)“昨晚你的睡得好不好？”(1，非常不好；7，很好)；(d)“今天早晨你感覺頭腦清醒嗎？”(1，昏昏欲睡；6，非常警覺)；(e)“醒來后你覺得身體怎么樣？”(1，非常累；5，非常有活力)；和(f)你對昨晚睡眠滿意嗎？“(1，非常不滿意；6，非常滿意)。圖9顯示了經(jīng)吡啶斯的明治療后osa患者的多導(dǎo)睡眠圖(psg)分數(shù)。圖10顯示了經(jīng)吡啶斯的明治療后osa患者多導(dǎo)睡眠圖(psg)分數(shù)的減少。發(fā)明詳述本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即吡啶斯的明(pyd)，乙酰膽堿酯酶抑制劑，在治療阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)是有效的。具體而言，pyd能有效地減少呼吸暫停，呼吸不足，打鼾和低氧飽和度事件，并提高osa患者的睡眠的質(zhì)量和白天的生活質(zhì)量。pyd是擬副交感神經(jīng)和可逆的膽堿酯酶抑制劑。pyd在突觸間隙抑制乙酰膽堿酯酶，從而減慢乙酰膽堿的水解，乙酰膽堿是存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)(pns)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)的神經(jīng)遞質(zhì)。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中時，當乙酰膽堿與骨骼肌纖維的乙酰膽堿受體結(jié)合時，可打開肌細胞膜中的配體門控鈉離子通道。從而鈉離子進入肌肉細胞中，并啟動一系列的步驟，最后產(chǎn)生肌肉收縮。pyd是不穿越血-腦屏障的膽堿酯酶季氨基甲酸酯類抑制劑。臨床上，溴化pyd被用于治療患有重癥肌無力者的肌無力，并對抗毒箭類(curariform)藥物的毒性作用。pyd的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)所示。本文使用的術(shù)語“吡啶斯的明”是指式i的化合物，及其任意其他化學(xué)活性形式，以及這些化合物藥學(xué)上可接受的鹽。本文使用的術(shù)語“阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)”是指白天嗜睡，大聲打鼾，目睹呼吸中斷，或因喘息或氣哽引起的覺醒的發(fā)生頻次為，在每小時睡眠中至少有5次阻塞性呼吸事件(呼吸暫停、呼吸不足或呼吸努力相關(guān)的覺醒)。本文使用的術(shù)語“呼吸暫?！笔侵竿夂粑鼤和！：粑鼤和鹬黧w上氣道氣流停止。本文使用的術(shù)語“呼吸不足”是指呼吸過淺或呼吸速率異常低。呼吸不足會引起主體上呼吸道氣流減少。本文所用的術(shù)語“打鼾”，是指在睡眠中的呼吸伴有粗啞的噪聲，這是由呼吸道結(jié)構(gòu)振動引起。本文使用的術(shù)語“低氧(o2)飽和度”是指動脈o2飽和度連續(xù)下降超過4％，并被表示為動脈每小時低動脈o2飽和量。本文使用的術(shù)語“睡眠”是指天然的靜止狀態(tài)，其中眼睛是閉著的，意識完全或部分消失，并且身體動作或?qū)ν饨绱碳さ姆磻?yīng)降低，或者，在臨床研究中，從燈關(guān)閉，到自然喚醒或燈打開(以較早者為準)之間的一段時間。本文使用的術(shù)語“睡眠質(zhì)量”是指睡眠優(yōu)良程度，這是由多種因素決定，包括總的睡眠時間和睡眠感受。本文使用的術(shù)語“白天的生活質(zhì)量”是指白天生活的優(yōu)良程度，這是由許多因素，包括白天的能量水平，濃度水平和嗜睡度，以及認知功能障礙(例如，記憶力減退)的恢復(fù)。本文使用的術(shù)語“生活質(zhì)量”包括睡眠質(zhì)量和白天的生活質(zhì)量。本文使用的術(shù)語“阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)的負面癥狀”是指osa癥狀對健康或生活造成不利的影響。osa負面癥狀的例子包括呼吸暫停，呼吸不足，打鼾，低氧飽和度，頻繁覺醒，睡眠質(zhì)量差，白天嗜睡，和頻繁失去記憶。本文使用的術(shù)語“肥胖”或“過胖”是指多余體脂積累達到了可能對健康有不良影響、導(dǎo)致壽命減少和/或健康問題愈加突出的程度。身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)大于30kg/m2通常被認為是肥胖。本文所用術(shù)語“主體”是指哺乳動物，優(yōu)選人，更優(yōu)選的osa患者，最好是一個高風險的osa患者。這個主體可能是男性或是女性。主體可能已患有心血管疾病，神經(jīng)精神性疾病或代謝性疾病。心血管疾病可以是全身性高血壓、肺動脈高血壓、心律不齊或心臟衰竭。神經(jīng)精神性疾病可以是白天過度嗜睡引起的認知功能障礙、打鼾引起的生活質(zhì)量降低、由于覺醒引起的不連貫睡眠，或抑郁。代謝性疾病可以是肥胖、糖尿病或胰島素抵抗。高風險的osa患者包括肥胖人群，患有充血性心臟衰竭、房顫、頑固性高血壓、ii型糖尿病、中風、夜間心律失常和/或肺動脈高血壓的人、高風險駕駛?cè)巳?例如，商業(yè)卡車和出租車司機)，以及經(jīng)評估需要進行減肥手術(shù)的人。當用于可測量的數(shù)值，例如，數(shù)量、百分比等時，本文使用的術(shù)語“約”是指包括從具體的值變化±20％或±10％，更優(yōu)選為±5％，更優(yōu)選為±1％，且還更優(yōu)選為±0.1％，這樣的變化是合適的。osa診斷可以與病史和體格檢查和客觀測試一起進行，客觀測試中涉及實驗室多導(dǎo)睡眠圖(psg)或便攜式顯示器(pm)。psg通常能用于診斷提示睡眠相關(guān)的呼吸障礙。osa評估時使用的psg需要記錄生理信號，這包括腦電圖(eeg)，眼電圖(eog)，下巴肌電圖(emg)，氣流，血氧飽和度，呼吸運作，心電圖(ecg)和心臟速率。其他參數(shù)可能包括身體姿勢和腿部肌電圖推導(dǎo)。脛前emg可用于協(xié)助檢測運動覺醒，并還可能有益于評估周期性肢體運動，周期性肢體運動在患有睡眠相關(guān)呼吸障礙的許多患者中也存在。當作為對具有較高風險患上中度至重度osa的主體進行全面睡眠評估的一部分時，pm可用于診斷osa。pm可以至少紀錄氣流，呼吸運作和血氧。pm中推薦使用生物傳感器，因其可用于在實驗室psg中監(jiān)測這些參數(shù)。這可以包括用于檢測呼吸暫停的口鼻熱傳感器，用于測量呼吸不足、血氧飽和度的鼻腔壓力傳感器，以及，在理想情況下，用于檢測呼吸運作的呼吸感應(yīng)性容積描記儀，其可以是標定的或未標定的?？梢愿鶕?jù)用于睡眠和相關(guān)事件打分的aasm手冊確定參數(shù)，設(shè)置，過濾器，技術(shù)規(guī)范，睡眠階段的得分和事件得分。阻塞性事件包括呼吸暫停，呼吸不足和呼吸事件相關(guān)的覺醒(rera)。rera是指，從技術(shù)上而言不符合呼吸暫?；蚝粑蛔愕亩x，但卻攪擾了睡眠的覺醒。阻塞性事件的頻率被報道為呼吸暫停-呼吸不足指數(shù)(ahi)，這是每小時內(nèi)呼吸暫?；蚝粑蛔闶录臄?shù)量，或呼吸干擾指數(shù)(rdi)，這是每小時rera的次數(shù)。當psg的阻塞事件大于每小時15次即可診斷為osa，或患者報告以下至少一項在每小時發(fā)生大于5時：清醒時發(fā)生無意識睡眠；白天嗜睡；不能恢復(fù)精神的睡眠；疲勞；失眠；醒來時屏氣發(fā)作、喘息，或氣哽；或床伴描述大聲打鼾、呼吸中斷，或在患者的睡眠中兩者都有。osa的嚴重程度被定義為輕度，即ahi在5和15之間，中度為ahi在15和30之間，以及ahi大于30時為重度。本發(fā)明提供了各種方法，包括治療所需主體osa的方法，減輕患有osa主體負面癥狀的方法，減少患有osa主體打鼾的方法，提高患有osa主體的生活質(zhì)量的方法。這些方法包括在睡覺前將有效量的包含吡啶斯的明的藥物組合物給予主體。其中，主體的osa，呼吸暫停，呼吸不足，打鼾得到治療，或低氧飽和度事件可能得以減少，以及睡眠質(zhì)量或白天的生活質(zhì)量得以改善?！坝行Я俊笔侵笧檫_到既定目標(例如，治療osa，減輕osa負面癥狀，減少打鼾，以及改善生活質(zhì)量)所需的吡啶斯的明或包含吡啶斯的明的藥物組合物的量。有效量取決于既定目標(治療，減輕，減少或改善)、主體的身體特性、osa的嚴重程度、相關(guān)或不相關(guān)的醫(yī)療狀態(tài)的存在、該組合物的性質(zhì)、將藥物給予主體的裝置以及給藥途徑。對于已知主體的具體的劑量通?？捎舍t(yī)生判斷?？梢赃x擇如本發(fā)明所述的藥物組合物的有效量，從而使得吡啶斯的明在所述主體中的目標血藥濃度在約2-150ng/ml，優(yōu)選為約3-60ng/ml，3-45ng/ml，3-30ng/ml，或3-15ng/ml的范圍內(nèi)，并維持至少1小時，優(yōu)選3小時，更優(yōu)選為6個小時，最優(yōu)選7小時。藥物組合物可包含約30-360mg，優(yōu)選30-180mg，更優(yōu)選為約30-120mg吡啶斯的明。例如，藥物組合物可以包含約30mg，60mg，90mg，120mg，180mg或360mg。其可進一步包括藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑和/或賦形劑。合適的載體，稀釋劑和賦形劑在本領(lǐng)域中是已知的。pyd的消除半衰期很短，約為1.78小時。為了維持osa的最大治療效果，在睡眠期間將血藥濃度持續(xù)保持在適當?shù)姆秶鷥?nèi)是可取的。這可能需要通過藥物組合物來實現(xiàn)，吡啶斯的明從該藥物組合物中以控釋的方式在一段時間內(nèi)釋放。例如，可制備這樣的制劑，其包括控釋劑型的芯，所述芯由一層速釋劑型包裹。速釋劑型可以快速提供目標血藥濃度，而控釋劑型可以在一段時間內(nèi)(例如，至少為1，2，3，6和7小時)維持目標血藥濃度，優(yōu)選至少3-4小時，更優(yōu)選為6-7小時。可根據(jù)此前已有描述的方法開發(fā)pyd的控釋劑型。pyd控釋劑型可包含約30-360mg(例如，約30，60，90，120，180和360mg)pyd?？梢栽谒X前將藥物組合物給予主體，例如，在睡覺前約2小時，1小時，30分鐘，15分鐘或5分鐘之內(nèi)。可以以單劑量或多劑量給予，優(yōu)選單劑量?？梢耘渲扑幬锝M合物，例如，用于口服，舌下，鼻內(nèi)，眼內(nèi)，經(jīng)直腸，經(jīng)皮，粘膜，局部或腸胃外給予。腸胃外給予包括皮內(nèi)，皮下，肌肉內(nèi)(i.m.)，靜脈內(nèi)(i.v.)，腹腔內(nèi)(i.p.)，動脈內(nèi)，髓內(nèi)，心內(nèi)，關(guān)節(jié)(關(guān)節(jié))內(nèi)，滑液內(nèi)(關(guān)節(jié)液區(qū))，顱內(nèi)，椎管內(nèi)，以及鞘內(nèi)(脊髓液)?？梢允褂萌魏芜m于腸胃外注射或輸注的設(shè)備。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物優(yōu)選以口服劑型給予，優(yōu)選胃腸吸收。根據(jù)本發(fā)明的方法還可以包括向主體提供機械處理。機械處理優(yōu)選治療或改善osa，并可能包括使用持續(xù)氣道正壓通氣(cpap)設(shè)備，下頜復(fù)位設(shè)備(mra)或舌固定設(shè)備。目前，對于osa患者而言，cpap是標準護理。為了充分利用cpap，壓力調(diào)整對于每個患者都是很重要的，而嚴重的病人通常承擔較高的工作壓力。pyd可與cpap聯(lián)合用于減小壓力。同時使用pyd與cpap時，患者可能會獲得更好的治療效果。定制口腔矯治器可以通過擴大上氣道和/或通過降低上氣道塌陷(例如，改善上呼吸道肌肉張力)，改善睡眠期間上氣道通暢。下頜復(fù)位設(shè)備(mra)覆蓋上下牙齒，并使下頜骨保持在相對于靜止時的優(yōu)勢位置。舌固定設(shè)備(trd)僅使舌頭保持在靜止位置前的位置，而并不會復(fù)位下頜骨。pyd治療與這些口腔矯治器的組合，可以實現(xiàn)更好的治療效果。pyd可以與其他一種或多種活性劑一起給予主體。優(yōu)選地，所述其他活性劑不會降低或消除pyd的有效性。例如，可以進一步用有效量的深睡眠促進劑的治療主體。深睡眠促進劑的例子包括抗抑郁藥，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，苯二氮卓類，環(huán)吡咯酮類和抗組胺藥。pyd組合物和深睡眠促進劑組合物可以同時或依次給予主體。在某些實施例中，提供了包括有效量吡啶斯的明的藥物。它們可用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)，包括減少呼吸暫停，呼吸不足，打鼾，或低氧飽和度事件，并改善睡眠質(zhì)量或白天的生活質(zhì)量；可用于減輕阻塞性睡眠呼吸暫停(osa)的負面癥狀，這些負面癥狀選自呼吸暫停，呼吸不足，打鼾，低氧飽和度，頻繁覺醒，睡眠質(zhì)量差，白天嗜睡，以及頻繁失去記憶；可用于減少打鼾，改善生活質(zhì)量，包括提高睡眠質(zhì)量，減少白天嗜睡，或增強記憶。可以選擇有效量的藥物，從而使得吡啶斯的明在所述主體中的目標血藥濃度在約2-150ng/ml、3-60ng/ml、3-45ng/ml、3-30ng/ml、或3-15ng/ml的范圍內(nèi)，并維持至少1、3、6，或7小時。藥物可以進一步包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。藥物可以包括30-360mg，30-180mg，或30-120mg，例如，約30，60，90，120，180，或360mg吡啶斯的明。藥物可以進一步包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。在其它一些實施例中，提供了制備根據(jù)本發(fā)明所述藥物的方法。制備方法包括將吡啶斯的明與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。實施例1測定osa患者的pyd有效血藥濃度在12名患有中度至重度osa的患者中進行隨機，雙盲，安慰劑對照，pyd交叉研究。pyd的制備是通過研磨溴化吡啶斯的明丸，其由中國上海三維制藥有限公司(sunvepharmaceuticalco.,ltd.,shanghai,china)制造，并重制成硬殼膠囊。在每晚患者睡覺前，將溴化pyd以30mg,60mg,120mg或安慰劑以口服給予患者，連續(xù)四晚。在給予后5min內(nèi)熄燈。在給予后的0，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4和7小時時取血，并通過將血液樣本進行適當預(yù)處理后，用lc-ms法測定血藥濃度。通過psg或pm整晚監(jiān)測患者。圖1顯示了患者的血藥濃度。血藥峰濃度出現(xiàn)在3-4小時間。當血藥濃度為2–150ng/ml時，特別是3-60ng/ml時，患者對藥物有積極反應(yīng)。積極反應(yīng)包括ahi和呼吸暫停指數(shù)(ai，每小時內(nèi)呼吸暫停事件的數(shù))降低，總的呼吸暫停/呼吸不足的時間減少，打鼾減少，最低血氧飽和度增加。圖2顯示了一個患者的數(shù)據(jù)，該患者通過psg監(jiān)測了整整四晚。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者的血藥濃度為約3–45ng/ml。雖然ahi和低o2飽和事件在熄燈后0-2小時內(nèi)并沒有發(fā)生較大改變，但卻在2-7小時內(nèi)發(fā)生較大改善。與安慰劑相比，在三個治療晚上獲得的ahi減少了11-23％，低血氧飽和度減少了10-18％。雖然以最高劑量治療的患者出現(xiàn)胃部不適和輕度肌肉痙攣，在整個研究過程中并沒有發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。這些結(jié)果表明pyd能有效治療osa患者和減少ahi和低血氧飽和度事件，例如，當血清pyd濃度達到2-150ng/ml時。實施例2評價pyd對患有osa患者的療效和安全性在6名經(jīng)診斷患有osa的患者中進行雙盲，隨機，交叉，安慰劑對照研究。該研究包括了為期一天的適應(yīng)時間，隨后為為期2天的雙盲治療期，其中患者在睡覺前被給予90mg溴化pyd硬殼膠囊或匹配的安慰劑，以及睡覺前的小吃。所有患者均需以保持仰臥的姿勢一整晚，這是因為當患者仰臥時osa是最嚴重的。以這樣的方式，在判定藥物的治療效果時，預(yù)期結(jié)果會較為保守。在給予藥物后5min內(nèi)熄燈。通過psg監(jiān)測患者。監(jiān)測，記錄，并為呼吸暫停，呼吸不足，打鼾，血氧飽和度打分。每天睡眠后進行睡眠問卷調(diào)查，以評價對睡眠的滿意度，以及在晚上進行問卷調(diào)查以評價白天的生活質(zhì)量。同樣還監(jiān)測和評價藥物的安全性。六名患有輕度至中度osa的男性患者參與了本研究(表1)。與服用安慰劑的夜晚相比，在0-2小時之間，治療組在夜間的ahi，ai，呼吸暫停/呼吸不足時間，低氧飽和度事件，和打鼾數(shù)的降低并無統(tǒng)計學(xué)差異(即，p值>0.05)，但在熄燈2-7小時后，顯示出顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。在患者0-2小時間觀察到這些測量的減少的差異較大，這可能是由于在此期間每個患者的吸收和生物利用度的差異所致，這表明2-7小時之間數(shù)據(jù)的相應(yīng)減少是依賴于藥物的，因為在2-7小時間，血藥濃度在所有患都中都預(yù)期達到有效水平。表1.參與研究的患者的特征在治療的夜晚，在2-7小時間，ahi，ai，呼吸暫停/呼吸不足時間，以及打鼾數(shù)平均減少了28.0％(p值＝0.0003)，37.3(0.0314)，36.4(0.0133)和18.8(0.0041)(表2)。在相同時間段內(nèi)，呼吸不足指數(shù)(hi，每小時的事件數(shù))和低氧飽和度事件分別減少了10.3和12.5％。因為呼吸暫停基本減輕后可能會增加呼吸不足，因此對hi的有效性減少是意料之中的?；颊邔υ撍幬锏哪褪苄粤己茫簾o嚴重不良反應(yīng)報告，盡管其中一名患者出現(xiàn)輕微的胃部不適。這些結(jié)果表明，90mg單劑量的溴化pyd能有效治療osa患者。表2。藥物對被診斷為阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩闹黧w效果的概要*,p值<0.01；**,0.01<p值<0.05；***,p值>0.05詳細結(jié)果討論如下：1)ahi在0-2小時的睡眠期間內(nèi)，ahi的減少無統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。在2-7小時的睡眠期間內(nèi)，所有患者的ahi減少了13.9％至61.6％(平均28.0％)。與重度患者相比，中度患者出現(xiàn)減少的幅度更大。2)ai在0-2小時的睡眠期間內(nèi)，ai的減少無統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。在2-7小時的睡眠期間內(nèi)，5名患者的ai減少了24.7％至68.8％(平均37.3％，共6名患者)。一名患者沒有出現(xiàn)減少，其ai為2.1。3)總呼吸暫停/呼吸不足時間總呼吸暫停/呼吸不足時間以呼吸暫?；蚝粑蛔惆l(fā)生占總的睡眠時間的百分比來表示。在0-2小時的睡眠期間內(nèi)，總呼吸暫停/呼吸不足時間的減少無統(tǒng)計學(xué)意義(圖5)。在2-7小時的睡眠期間內(nèi)，所有患者的總呼吸暫停/呼吸不足時間減少了11.3％至66.2％(平均36.4％)。4)低o2飽和度低o2飽和度表示為每小時低o2飽和度事件的數(shù)量。低o2飽和度事件的特點是動脈o2飽和度持續(xù)下降超過4％。在0-2小時的睡眠期間內(nèi)，低o2飽和度的減少無統(tǒng)計學(xué)意義(圖6)。在2-7小時的睡眠期間內(nèi)，4名患者的低o2飽和度減少了24.2％至39.4％。1名患者沒有出現(xiàn)減少，其低o2飽和度事件數(shù)增加。5)打鼾打鼾以每小時打鼾數(shù)計算。在0-2小時的睡眠期間內(nèi)(圖7)，打鼾的減少無統(tǒng)計學(xué)意義。在2-7小時的睡眠期間內(nèi)，所有患者打鼾減少了3.7％至36.9％(平均18.8％)。與安慰劑夜晚相比，治療夜晚的打鼻更安靜，說明該藥減少了打鼾的噪音。即使對于減少了3.7％的患者，治療夜晚的打鼾變得短而音調(diào)高，因此盡管打鼾數(shù)沒有太大變化，但是打鼾時間得以減少。6)睡眠質(zhì)量在睡醒后，每個患者通過問卷調(diào)查對睡眠質(zhì)量進行自我評價。將安慰劑夜晚和治療夜晚的自我評價分數(shù)進行比較(圖8)。3名患者在治療夜晚的總睡眠時間更長(平均33分鐘)(直到自然醒的總睡眠時間)；2名患者的睡眠時間基本上沒有變化，推測這可能是由地較長的睡眠時間導(dǎo)致(超過8小時)；以及1個患者睡眠時間變少，這是因為由于輕微的胃部不適他無法入睡?？傊?，患者報告他們的睡眠更好，頭腦更加清醒，精力充沛，并且在治療夜晚的睡眠更令人滿意，這表明藥物改善了患者的睡眠質(zhì)量。7)白天的生活質(zhì)量在藥物治療夜晚后，患者報告精力更加充沛，在白天注意力更集中，而困意減少。這表明，藥物治療減少了白天嗜睡，使受損的認知功能(例如，記憶力減退)得到恢復(fù)，并提高了生活質(zhì)量。實施例3測定pyd治療osa的最佳劑量范圍。從實施例1所述臨床研究所獲得的結(jié)果顯示，pyd的治療效果并不總是與藥物劑量增加相關(guān)。例如，與用120mg溴化pyd治療的患者相比，用30-60mg溴化pyd治療的1名患者的ahi更低，并且低o2飽和度更少(圖2)。這樣的劑量響應(yīng)是意想不到以及獨特的。對1名患者進行了一項隨機，雙盲，劑量遞增的研究，以確定pyd治療osa的最佳劑量范圍。在睡覺前向患者給予30，60，90mg溴化pyd或安慰劑，并用psg監(jiān)測整晚。與給予90mg溴化pyd的夜晚相比，給予30或60mg溴化pyd夜晚的ahi，ai和總呼吸暫停/呼吸不足時間更低(圖9)。與90mg溴化pyd相比，60mg溴化pyd的低o2飽和度事件數(shù)更低。再次研究實施例2所述的臨床研究中獲得的結(jié)果，以比較睡覺后2-5小時和5-7小時窗內(nèi)的治療反應(yīng)。在5-7小時內(nèi)的psg分數(shù)，包括ahi，ai，總呼吸暫停/呼吸不足時間，和低o2飽和事件，均顯著低于2-5小時內(nèi)相應(yīng)的分數(shù)(圖10)。由于5-7小時內(nèi)的pyd血藥濃度預(yù)期要比2-5小時內(nèi)的低，單劑量溴化pyd的最佳劑量范圍可以低于90mg。參考文獻1.aasm.(2005)internationalclassificationofsleepdisorders,2ndedition:diagnosticandcodingmanual.,americanacademyofsleepmedicine.2.jean-louis,g.,brown,c.d.,zizi,f.,ogedegbe,g.,boutin-foster,c,gorga,j.&mcfarlane,s.i.(2010)cardiovasculardiseaseriskreductionwithsleepapneatreatment,expertrevcardiovascther.8,995-1005.3.tregear,s.,reston,j.,schoelles,.&phillips,b.(2009)obstructivesleepapneaandriskofmotorvehiclecrash:systematicreviewandmeta-analysis,jclinsleepmed.5,573-81.4.epstein,l.j.,kristo,d.,strollo,p.j.,jr.,friedman,n.,malhotra,a.,patil,s.p.,ramar,k.,rogers,r.,schwab,r.j.,weaver,e.m.&weinstein,m.d.(2009)clinicalguidelinefortheevaluation,managementandlong-termcareofobstructivesleepapneainadults,jclinsleepmed.5,263-76.5.banno,k.&kryger,m.h.(2007)sleepapnea:clinicalinvestigationsinhumans,sleepmed.8,400-26.6.young,t.,palta,m.,dempsey,j.,skatrud,j.,weber,s.&badr,s.(1993)theoccurrenceofsleep-disorderedbreathingamongmiddle-agedadults,nengljmed.328,1230-5.7.young,t.,peppard,p.e.&gottlieb,d.j.(2002)epidemiologyofobstructivesleepapnea:apopulationhealthperspective,amjrespircritcaremed.165,1217-39.8.banno,k.,walld,r.&kryger,m.h.(2005)increasingobesitytrendsinpatientswithsleep-disorderedbreathingreferredtoasleepdisorderscenter,jclinsleepmed.1,364-6.9.kushida,c.a.,littner,m.r.,morgenthaler,t.,alessi,c.a.,bailey,d.,coleman,j.,jr.,friedman,l.,hirshkowitz,m,kapen,s.,kramer,m.,lee-chiong,t.,loube,d.l.,owens,j.,pancer,j.p.&wise,m.(2005)practiceparametersfortheindicationsforpolysomnographyandrelatedprocedures:anupdatefor2005,sleep.28,499-521.10.iber,c,ancoli-israel,s.,chesson,a.l.&quan,s.f.(2007)theaasmmanualforthescoringofsleepandassociatedevents:rules,terminologyandtechnicalspecifications.,americanacademyofsleepmedicine,westchester,il.11.collop,n.a.,anderson,w.m.,boehlecke,b.,claman,d.,goldberg,r.,gottlieb,d.j.,hudgel,d.,sateia,m.&schwab,r.(2007)clinicalguidelinesfortheuseofunattendedportablemonitorsinthediagnosisofobstructivesleepapneainadultpatients.portablemonitoringtaskforceoftheamericanacademyofsleepmedicine,jclinsleepmed.3,737-47.12.mansfield,d.r.,gollogly,n.c,kaye,d.m.,richardson,m.,bergin,p.&naughton,m.t.(2004)controlledtrialofcontinuouspositiveairwaypressureinobstructivesleepapneaandheartfailure,amjrespircritcaremed.169,361-6.13.weaver,t.e.&grunstein,r.r.(2008)adherencetocontinuouspositiveairwaypressuretherapy:thechallengetoeffectivetreatment,procamthoracsoc.5,173-8.14.fleisher,k.e.&krieger,a.c.(2007)currenttrendsinthetreatmentofobstructivesleepapnea,joralmaxillofacsurg.65,2056-68.15.hedner,j.,grote,l.&zou,d.(2008)pharmacologicaltreatmentofsleepapnea:currentsituationandfuturestrategies,sleepmedrev.12,33-47.16.jayaraman,g.,sharafkhaneh,h.,hirshkowitz,m.&sharafkhaneh,a.(2008)pharmacotherapyofobstructivesleepapnea,theradvrespirdis.2,375-86.17.hedner,j.,kraiczi,h.,peker,y.&murphy,p.(2003)reductionofsleep-disorderedbreathingafterphysostigmine,amjrespircritcaremed.168,1246-51.18.moraes,w.,poyares,d.,sukys-claudino,l.,guilleminault,c.&tufik,s.(2008)donepezilimprovesobstructivesleepapneainalzheimerdisease:adouble-blind,placebo-controlledstudy,chest.133,677-83.19.aquilonius,s.m.,eckernas,s.a.,hartvig,p.,lindstrom,b.&osterman,p.o.(1980)pharmacokineticsandoralbioavailabilityofpyridostigmineinman,eurjclinpharmacol.18,423-8.20.aquilonius,s.m.,eckernas,s.a.,hartvig,p.,lindstrom,b.,osterman,p.o.&stalberg,e.(1983)clinicalpharmacologyofpyridostigmineandneostigmineinpatientswithmyastheniagravis,jneurolneurosurgpsychiatry.46,929-35.21.milner-brown,h.s.,mellenthin,m.,sharma,m.l.&miller,r.g.(1987)quantitativecorrelationbetweenplasmapyridostigminelevelsandneuromuscularfunctioninmyastheniagravis,neurology.37,800-3.22.huang,y.t.,tsai,t.r.,cheng,c.j.,cham,t.m.,lai,t.f.&chuo,w.h.(2007)formulationdesignofanhpmc-basedsustainedreleasetabletforpyridostigminebromideasahighlyhygroscopicmodeldruganditsinvivo/invitrodissolutionproperties,drugdevindpharm.33,1183-91.23.huang,y.t.,tsai,t.r.,cheng,c.j.,cham,t.m.,lai,t.f.&chuo,w.h.(2007)formulationdesignofahighlyhygroscopicdrug(pyridostigminebromide)foritshygroscopiccharacterimprovementandinvestigationofinvitro/invivodissolutionproperties,drugdevindpharm.33,403-16.當前第1頁12當前第1頁12