本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01180053796.1，申請(qǐng)日為2011年11月10日，申請(qǐng)人為諾瓦利克有限責(zé)任公司，發(fā)明創(chuàng)造名稱為“用于眼后節(jié)疾病治療的液體藥物組合物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及液體形式的藥物組合物，該藥物組合物適于傳輸活性成分至眼后節(jié)。
背景技術(shù)：
目前，侵襲眼后節(jié)組織的眼科疾病在大多數(shù)情況下是世界范圍的不可逆失明的原因。這包括如青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性等病癥。
青光眼是一種以嚴(yán)重?fù)p害視神經(jīng)，導(dǎo)致漸進(jìn)的、潛在的不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失為特征的疾病。這種損害涉及以喪失視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞為特征模式。青光眼經(jīng)常(但并非總是如此)伴有增加的眼內(nèi)壓。據(jù)who估計(jì)，2002年全球該疾病占失明的原因的12％以上。
在2002年，全球年齡相關(guān)的黃斑變性占失明的8.7％。這是一種涉及以損壞視網(wǎng)膜、從而導(dǎo)致視場(chǎng)的中心喪失視力為模式的病癥，也被稱為黃斑。
糖尿病性視網(wǎng)膜病變是一種眼部病癥，其侵襲高達(dá)80％的所有患糖尿病10年或以上的患者，占全球失明的發(fā)生率的約5％。視網(wǎng)膜病變是視網(wǎng)膜微血管變化的結(jié)果。高血糖引起的眼周細(xì)胞死亡導(dǎo)致毛細(xì)血管壁損傷和潛在地導(dǎo)致水腫，如黃斑水腫等。在沒有治療的情況下，結(jié)果可能發(fā)展成模糊的視力，并最終失明。
視網(wǎng)膜色素變性描述了一組眼科疾病，其具有遺傳起源，以漸進(jìn)性視網(wǎng)膜萎縮癥為特征，即光感受器或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞變性，從而導(dǎo)致視力損失。病癥往往體現(xiàn)為暗適應(yīng)受損或夜盲癥的形式，隨后發(fā)展為外圍視野減少。在疾病的發(fā)展階段，可能涉及中心視力喪失。
對(duì)于侵襲眼后節(jié)的組織的疾病中的至少一些，通過藥物治療可能會(huì)減慢其發(fā)展，減輕癥狀的嚴(yán)重程度，或甚至基本上控制病情。例如，在青光眼的情況下，使用一些種類的活性劑有顯著的成功，包括前列腺素類似物(如拉坦前列素、比馬前列素、和曲伏前列素)，β-腎上腺素能受體拮抗劑(如噻嗎洛爾、左布諾洛爾、倍他洛爾)，α-2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(如溴莫尼定)，碳酸酐酶抑制劑(如多佐胺、布林佐胺和乙酰唑胺)。
然而，在眼科有效地輸送活性劑到眼后部仍然是重大的問題。最常見的是，眼科藥物治療典型地依賴于將液體制劑局部給藥至眼的前部。大多數(shù)患者都很熟悉眼藥水，它們的使用被認(rèn)為相對(duì)地簡(jiǎn)單和方便，并且局部途徑的非侵入性使得其確定用于自行給藥。
另一方面，只有一小部分的局部給藥的藥物物質(zhì)-通常小于約5％-達(dá)到需要藥理活性的位置。只有一小部分體積的給藥的制劑(通常約30至50微升)由于淚囊有限的體積容量：給藥的液量的顯著部分通過閃爍的眼瞼排出，且其他部分通過鼻淚管系統(tǒng)地吸收，從而可能導(dǎo)致藥物副作用。局部給藥到結(jié)膜穹窿之后，確實(shí)到達(dá)眼后節(jié)的藥物物質(zhì)的部分首先必須擴(kuò)散通過淚腺膜、角膜(對(duì)于大多數(shù)藥物的一大障礙)、前水室、和玻璃體腔，其擴(kuò)散路徑的特征為相對(duì)小的面積、相對(duì)長(zhǎng)的擴(kuò)散距離、和一些競(jìng)爭(zhēng)路徑從而導(dǎo)致藥物的損失。因此，根據(jù)藥物物質(zhì)的性質(zhì)，獲得在眼后節(jié)的治療濃度會(huì)具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。
近年來，對(duì)一些局部眼用給藥途徑的替代品進(jìn)行了研究。特別是，已經(jīng)提出了用于眼內(nèi)和眼周給藥的新的方法、設(shè)備和組合物。
玻璃體內(nèi)注射是藥物輸送到后節(jié)的最直接的方法，且用這種類型的注射比局部給藥后更可能取得和維持治療藥物的水平。這條路線的缺點(diǎn)是玻璃體液體經(jīng)歷了一些較快的周轉(zhuǎn)，使得引入的藥物迅速消散。同時(shí)，玻璃體內(nèi)注射需要專門醫(yī)生的服務(wù)，對(duì)于自行給藥或由護(hù)士給藥，玻璃體內(nèi)注射顯然是不可行的。對(duì)于患者來說，注射的方式非常不舒服，雖然局部麻醉但他們可能也是極其痛苦的。由于許多侵襲眼后節(jié)的病癥是慢性或亞慢性性質(zhì)，玻璃體內(nèi)注射必須定期進(jìn)行，這對(duì)于患者來說更加難以接受，且?guī)砹艘恍┫喈?dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)：醫(yī)源性眼部感染和眼部損傷。
為了在一定程度上改善患者的方便性，已經(jīng)研制了用于玻璃體給藥的藥效持久的制劑。這些仍要注射入眼球，或甚至需要更全面的眼科手術(shù)以注入(和移除，這取決于特定的輸藥系統(tǒng))，但可以大大降低給藥頻率。建議的制劑設(shè)計(jì)是膠體藥物載體如脂質(zhì)體、樹狀聚合物、聚合物微粒和凝膠，以及如在wo2010/062394和wo2008/060359等中公開的固體植入物。根據(jù)藥物載體的性質(zhì)，這些給藥系統(tǒng)可在數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月的期間內(nèi)提供藥物釋放。
為了避免玻璃體內(nèi)注射相關(guān)的不便和風(fēng)險(xiǎn)，各種形式的眼周給藥已經(jīng)發(fā)展成為替代。這些措施包括在特定的tenon囊下注射、結(jié)膜下注射或眼球后注射。與玻璃體內(nèi)注射相比，該藥物輸送方法被認(rèn)為較安全，較少侵入性，并提供了局部藥物持久性的一些潛力。當(dāng)患者被指示向鼻下看時(shí)，tenon囊下注射通常使用短針，將其引入通過顳側(cè)球結(jié)膜至tenon囊下空間。然后插管沿球體以輕輕掠過的運(yùn)動(dòng)向后推進(jìn)以防止意外刺穿眼球，直到襯套達(dá)到結(jié)膜的進(jìn)入部位，這時(shí)排出制劑。在典型的結(jié)膜下注射過程中，插入針且藥物輸送到結(jié)膜和鞏膜之間的空間。球后注射給藥經(jīng)常用于提供局部麻醉。中等短針插入骨性眶的下外側(cè)緣并直的向后推進(jìn)約1.5厘米，直到它通過球體的赤道。然后，它指向內(nèi)側(cè)和向上朝向眼眶的頂點(diǎn)，刺穿劃定球后空間的肌錐?？梢暂斔蛶缀辽⑸淞康竭@個(gè)部位。
然而，即使可能比玻璃體內(nèi)注射稍微較少令人不安，很明顯這些注射方法根本不會(huì)對(duì)患者造成不方便或不產(chǎn)生不慎刺穿眼球或感染相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。
因此，作用于眼后節(jié)的藥物的改進(jìn)的給藥方法的需要仍然存在。更具體地，需要一種具有潛力的方法以實(shí)現(xiàn)將治療化合物更多特定目標(biāo)地、有效地給藥到眼后節(jié)組織。特別地，需要一種方法克服了目前已知的眼科藥物給藥方法的缺點(diǎn)中的一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)。此外，需要一種比目前實(shí)行的方法更安全、更方便的方法。進(jìn)一步的方面，需要用于實(shí)施這種改進(jìn)的方法的藥物組合物和試劑盒。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供作用于眼后的活性成分的改進(jìn)的輸送方法。進(jìn)一步的目的是提供一種方法，其克服了公知的和現(xiàn)用給藥方法相關(guān)的一種或多種缺點(diǎn)。進(jìn)一步的方面，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供適于進(jìn)行這樣的方法的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書，這些目的和進(jìn)一步的目的將變得更加清楚。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
在第一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療患者的眼后節(jié)相關(guān)組織的疾病或病癥的方法。該方法包括第一步驟：通過局部給藥到眼的表面和/或通過眼周注射施用藥物組合物，該組合物含有不含水的、生理上可耐受的、密度為至少約1.2克/毫升的液體輔料；接著第二步驟：使患者處于仰臥位朝上足夠長(zhǎng)的時(shí)間段，以允許組合物從給藥部位遷移到眼后節(jié)中的部位。
在第二方面，本發(fā)明提供了一種用于治療患者的眼后節(jié)相關(guān)組織的藥物組合物。該組合物包括不含水的、生理上可耐受的、密度為至少約1.2克/毫升的液體輔料，并通過局部給藥到眼的表面和/或眼周注射給藥。優(yōu)選地，該治療包括在組合物的給藥之后的時(shí)間段，在該時(shí)間段患者處于仰臥位朝上，其中所述時(shí)間段足夠長(zhǎng)，以允許組合物從給藥部位遷移到眼后節(jié)中的部位。
優(yōu)選地，濃密的、不含水的液體輔料包括全氟化碳、半氟化烷烴、和/或聚硅氧烷。特別地，半氟化烷烴對(duì)于實(shí)施本發(fā)明非常有用。
本發(fā)明的方法和組合物可用于提供對(duì)眼后節(jié)引入的活性成分的緩釋，有利于管理各種眼科疾病，如年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、視網(wǎng)膜色素變性、巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供了一種用于治療患者的眼后節(jié)相關(guān)組織的疾病或病癥的方法。該方法包括第一步驟：通過局部給藥到眼的表面和/或通過眼周注射施用藥物組合物，該組合物含有不含水的、生理上可耐受的、密度為至少約1.2克/毫升的液體輔料；接著第二步驟：使患者處于仰臥位朝上足夠長(zhǎng)的時(shí)間段，以允許組合物從給藥部位遷移到眼后節(jié)中的部位。
另外，本發(fā)明提供了一種用于治療患者的眼后節(jié)相關(guān)的組織的藥物組合物。該組合物包括不含水的、生理上可耐受的、密度為至少約1.2克/毫升的液體輔料，并通過局部給藥到眼的表面和/或眼周注射給藥。優(yōu)選地，治療包括在組合物的給藥之后的時(shí)間段，在該時(shí)間段患者處于仰臥位朝上，其中所述時(shí)間段足夠長(zhǎng)，以允許組合物從給藥部位遷移到眼后節(jié)中的部位。
如本文所用的，眼后節(jié)包括如玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視網(wǎng)膜血管、視盤透明管和視神經(jīng)等前玻璃體膜后(并包括)的任何眼組織或結(jié)構(gòu)。
藥物組合物是具有典型的至少一種活性藥物化合物和一種或多種賦形劑的組合物，其可用于預(yù)防、診斷、穩(wěn)定化、治療、或(一般來說)管理病癥或疾病。如本文所用的，治療是指對(duì)該組合物進(jìn)行任何類型的藥物使用，包括任何預(yù)防或預(yù)防使用，特別是任何用于穩(wěn)定、管理或治療疾病或病理病癥，或與其相關(guān)聯(lián)的癥狀的改善的使用。
液體輔料被理解為作為活性成分的載體并使其能適當(dāng)?shù)慕o藥的液體賦形劑或賦形劑的混合物。液體輔料在常溫下是液體，但在較低的溫度下當(dāng)然可以是固體。不含水是指基本上不含水的屬性。然而，這并不排除在不含水的有機(jī)液體中通常包含的殘余量的水的存在。生理上可耐受是指輔料或賦形劑在考慮給藥途徑、使用頻率、治療的病癥的嚴(yán)重程度、每劑量的輔料給藥量的情況下用于藥物使用是可接受的。
本發(fā)明的一個(gè)重要特征是包含于藥物組合物中的高密度的不含水的輔料。在本質(zhì)上，輔料的密度被選擇為大大高于包括淚液和間質(zhì)液的生理流體的密度，淚液和間質(zhì)液都類似于水或比水密度稍高。與此相反，根據(jù)本發(fā)明的不含水的輔料的密度高得多，優(yōu)選至少約1.2g/cm3。在另一實(shí)施方式中，輔料的密度分別至少為約1.25g/cm3、1.3g/cm3或1.35g/cm3。此外，優(yōu)選的藥物組合物的密度作為一個(gè)整體，憑借其稠密的不含水的輔料的內(nèi)容物，也大大高于水的密度，如至少約1.2g/cm3、1.25g/cm3，特別是至少約1.3g/cm3。
眼睛的表面局部給藥是指進(jìn)入眼睛的結(jié)膜下穹，或到任何眼睛的前部的外部結(jié)構(gòu)，如到角膜上的非侵入性的藥物組合物的給藥。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物事實(shí)上是局部給藥的?？商鎿Q地或附加地，該組合物可以通過眼周注射給藥。這些眼周注射可以如上所述隨著tenon囊下或結(jié)膜下注射進(jìn)行。
接收該組合物后，患者以仰臥位安置，或被指示成使自身成仰臥位，保持朝上。只要頭部處于所需的位置患者整個(gè)身體的仰臥可能不是必要的。出乎意料的是，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)-可能由于不含水的輔料的高密度-盡管他們不希望受到該理論的約束-頭部的仰臥位影響局部或眼周給藥的組合物朝向球后的區(qū)域遷移，在球后的區(qū)域它形成積存，從該積存處組合物內(nèi)包含的活性成分隨著時(shí)間的推移逐漸釋放。如果輔料被選擇為基本上與水不混溶，效果是最明顯的。必須保持仰臥位足夠長(zhǎng)的一段時(shí)間，以使該組合物或至少其藥理學(xué)上相關(guān)的部分，從施藥的部位遷移到眼后節(jié)中的部位。要做到這一點(diǎn)所需的確切時(shí)間取決于確切的施藥方式、組合物的實(shí)際密度、組合物的體積。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，保持仰臥位至少約15分鐘。在另一種實(shí)施方式中，分別保持至少約30分鐘，或至少約1小時(shí)，或至少約2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)或6小時(shí)。
如前所述，本發(fā)明的一個(gè)關(guān)鍵特征是使用于組合物中的不含水的輔料具有特別高的密度，且在優(yōu)選的實(shí)施方式中，整個(gè)組合物的密度特別高，即大大高于身體的含水流體的密度。還優(yōu)選濃稠的不含水的輔料占組合物液相的大多數(shù)，如至少約60重量％，更優(yōu)選至少約80重量％，或至少約90重量％，或至少約95重量％。在一種特別有用的實(shí)施方式中，該組合物的液相由具有如上所述的密度的不含水的輔料組成，然而，不排除存在具有很少技術(shù)影響或根本沒有技術(shù)影響的一些殘余量的其他液體。
例如，可從全氟化碳、半氟化烷烴、聚硅氧烷、以及它們的混合物中選擇潛在有用的液體輔料。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該輔料是半氟化烷烴或半氟化烷烴的混合物。半氟化烷烴是一些氫原子被氟取代的直鏈或支鏈的烷烴。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明中所用的半氟化烷烴[sfa]是由至少一個(gè)非氟代烴段和至少一個(gè)全氟代烴段組成的。特別有用的是根據(jù)通式f(cf2)n(ch2)mh的sfa，其具有一個(gè)非氟代烴段連接到一個(gè)全氟代烴段，或根據(jù)通式f(cf2)n(ch2)m(cf2)of的sfa，其中2個(gè)全氟代烴段由一個(gè)非氟化的烴段分隔開。
本文所用的另一種命名法是指上面提到的sfa，其具有兩個(gè)或三個(gè)段分別如rfrh和rfrhrf，其中rf代表全氟化烴段，rh代表非氟化的段。另外，本發(fā)明化合物可分別被稱為fnhm和fnhmfo，其中f表示全氟化烴段，h表示非氟化段，n和m和o是相應(yīng)段的碳原子的數(shù)目。例如，f3h3用于全氟丙基丙烷。此外，這種類型的命名通常用于具有線性段的化合物。因此，除非另有指明，否則，應(yīng)假定f3h3表示1-全氟丙基丙烷，而不是2-全氟丙基丙烷、1-全氟異丙基丙烷或2-全氟異丙基丙烷。
優(yōu)選地，根據(jù)通式f(cf2)n(ch2)mh和f(cf2)n(ch2)m(cf2)of的半氟化烷烴具有3至20個(gè)碳原子范圍大小的段，即n、m和o各自獨(dú)立地選自從3到20的范圍?？捎糜诒景l(fā)明的上下文中的sfa也在ep-a965334、ep-a965329和ep-a2110126中得到描述，其公開的文件并入本文。
在另一種實(shí)施方式中，半氟化烷烴是根據(jù)式rfrh的化合物，其中段rf和rh是線性的且每個(gè)彼此獨(dú)立地具有3至20個(gè)碳原子。在另一具體實(shí)施方式中，全氟代段是線性的，且含有4至12個(gè)碳原子，和/或非氟代段是線性的，含有4至8個(gè)碳原子。優(yōu)選的sfa特別包括化合物f4h5、f4h6、f6h4、f6h6、f6h8、f6h10。目前用于實(shí)施本發(fā)明的最優(yōu)選的是f4h5、f6h6和f6h8。
可選地，所述組合物可包含一種以上的sfa。例如，為了實(shí)現(xiàn)特定的靶向性能，如一定的密度或粘度，組合多個(gè)sfa可能是有用的。如果使用多個(gè)sfa的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選地，混合物含有f4h5、f4h6、f6h4、f6h6、f6h8和f6h10中的至少一種，特別含有f4h5、f6h6和f6h8中的一種。在另一種實(shí)施方式中，該混合物包括選自f4h5、f4h6、f6h4、f6h6、f6h8和f6h10中的至少兩種，特別是選自f4h5、f6h6和f6h8的至少兩種。
液體sfa化學(xué)和生理上是惰性的、無色的和穩(wěn)定的。其典型的密度范圍為從1.1到1.7g/cm3，其表面張力可能會(huì)低至19毫牛頓/米。rfrh類型的sfa不溶于水，但也有兩親性，具有與增加的非氟化段的大小相關(guān)聯(lián)的增加的親脂性。再次，對(duì)于實(shí)施本發(fā)明，應(yīng)該選擇具有密度至少為1.2g/cm3的sfa。
rfrh類型的液體sfa在商業(yè)中用于展開和重新應(yīng)用視網(wǎng)膜，作為玻璃狀液替代物用于長(zhǎng)期填塞(h.meinert等，europeanjournalofophalmology，卷10(3)，第189-197頁(yè)，2000年)，并作為沖洗出玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)后殘余硅油的解決方案。在實(shí)驗(yàn)上，它們也被用作血液代用品(h.meinert等，biomaterials,artificialcells,andimmobilizationbiotechnology,卷21(5)，第583-95頁(yè)，1993年)。這些應(yīng)用已經(jīng)確定了sfa作為生理耐受性良好的化合物。另一方面，sfa還沒有被用來作為目前批準(zhǔn)的藥品輔料。
現(xiàn)在本發(fā)明者已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)具有指定的密度的sfa特別適合作為局部或微創(chuàng)給藥的眼用組合物中的載體、輔料或賦形劑。這不只根據(jù)給藥后相應(yīng)的組合物能夠朝向眼后節(jié)的遷移的觀察，而且事實(shí)上，sfa能夠溶解很多難溶于水的化合物，這在眼科中是有益處的。此外，意外地是，在臨床前試驗(yàn)中，它們對(duì)眼睛耐受性良好。令人驚訝地，當(dāng)眼部局部給藥時(shí)，或許除了本發(fā)明的上下文中指定的輔料與油性化合物以外，許多有機(jī)或不含水性溶劑通常是極富刺激性或甚至嚴(yán)重?fù)p壞性的。
在與使視覺影響最小化相適應(yīng)方面,sfa表現(xiàn)出的折射率遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于局部使用的眼科組合物中的油性載體或輔料：油性制劑導(dǎo)致模糊的視覺，因此不能在患者需要清楚視覺的任何情況下給藥，而sfa導(dǎo)致很少模糊或根本沒有模糊。
示例性地，淚液的折射率接近于水的折射率，即在室溫(rt)為1.333。油通常具有相當(dāng)高的折射率，如約1.46(花生油)/1.47(芝麻油)或1.48(蓖麻油)。與此相反，本發(fā)明者還確定了各種sfa的折射率，其在1.29到1.35的范圍中，即更接近于水的折射率。因此，在一種特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明使用sfa進(jìn)行實(shí)踐，這些sfa在20℃折射率為1.29至1.35，特別是約1.30至約1.35。表1示出了選定的sfa的折射率。
此外，通過它們迅速和有效地傳輸包含的有效成分至角膜表面和結(jié)膜，sfa展示了優(yōu)良的潤(rùn)濕和擴(kuò)散性能。潤(rùn)濕性是指當(dāng)液體和固體處于一起時(shí)，由于分子間的相互作用液體產(chǎn)生并保持與固體表面接觸的能力。粘附力和凝聚力之間的平衡決定潤(rùn)濕程度。與凝聚力相比粘附力越高，分散在固體材料的整個(gè)表面的液滴越多。相反，液體內(nèi)的非常高的凝聚力將導(dǎo)致液滴形成球體，從而避免與表面接觸。同樣，在彼此處于接觸的兩種液體的界面處也會(huì)出現(xiàn)擴(kuò)散。
用于測(cè)量潤(rùn)濕性和擴(kuò)散性的是接觸角θ。接觸角是氣液界面接觸固-液或者液-液界面的角度。液滴擴(kuò)散開的趨勢(shì)隨著接觸角減小而增加。因此，接觸角提供了潤(rùn)濕性的相反的測(cè)量。
表1
小于90°的小的接觸角表明高的潤(rùn)濕性和/或擴(kuò)散性，而較大的接觸角表示差的潤(rùn)濕性和擴(kuò)散性。完美的潤(rùn)濕性和擴(kuò)散性產(chǎn)生0°的接觸角，也報(bào)導(dǎo)為沒有可測(cè)量的接觸角。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明中使用的sfa，特別是優(yōu)選的sfa，表現(xiàn)出對(duì)各種常規(guī)的藥物制劑不易潤(rùn)濕的表面的優(yōu)良的潤(rùn)濕性。例如，在由曲司氯銨或非諾貝特壓縮的片劑(在15-20kn壓縮150毫克的藥物物質(zhì)成直徑為13毫米的片劑)上的f4h5和f6h8的接觸角是無法測(cè)量的，即發(fā)生了完美的潤(rùn)濕性。注意的是，非諾貝特是疏水性的、難水溶性的化合物的示例，而曲司氯銨是親水性的和水溶性的示例。相比較而言，非諾貝特片劑上的純凈水的接觸角被確定為92.5°，即該片劑對(duì)水浸潤(rùn)性差。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)sfa的另一項(xiàng)令人驚訝的優(yōu)點(diǎn)，當(dāng)從例如眼滴管之類滴管分配時(shí)它們似乎形成非常小的液滴。不希望被理論所束縛，應(yīng)當(dāng)相信，小的液滴尺寸是sfa在其密度、粘度和表面張力方面的獨(dú)特性能相互作用的結(jié)果。在任何情況下，可以相信，因?yàn)闇I囊接受并保持流體的能力是極其有限的，所以對(duì)于局部給藥入眼部的一小滴或少量的給藥是非常有利的。事實(shí)上，常規(guī)的基于水或油的滴眼制劑的給藥立即導(dǎo)致相當(dāng)大部分的給藥藥物的釋放以及一些淚液的釋放是很常見的。同時(shí)一些給藥劑量將通過鼻淚管系統(tǒng)吸收,這也是有風(fēng)險(xiǎn)的。因此，如果有效劑量的活性成分可以包含于可以被分配為非常小的液滴的小體積的液體，那么會(huì)導(dǎo)致大量增加的藥量的可靠性和重復(fù)性，從而提高治療的安全性和有效性。
此外，本發(fā)明提供了微生物穩(wěn)定的不含水的眼用組合物的配制方法。這是由于sfa通常不容易產(chǎn)生微生物污染。因此，對(duì)更好地為許多患者特別是患有眼科疾病的病人所容忍的不含防腐劑的眼用組合物進(jìn)行配制是可能的。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，具有至少為約1.2g/cm3的密度的不含水的輔料被選擇以具有至少約120℃的沸點(diǎn)。在本發(fā)明的上下文中，特別是在該輔料不迅速蒸發(fā)的局部給藥的情況下這是有利的，但仍然適合用于朝著藥物作用的部位遷移和/或在眼后節(jié)相關(guān)的部位形成藥物積存。在另一種實(shí)施方式中，沸點(diǎn)為至少約125℃。
根據(jù)特定的實(shí)施方式，還選擇輔料分別表現(xiàn)出不超過約5毫帕秒，或不超過約3.5毫帕秒的動(dòng)態(tài)粘度。根據(jù)確切進(jìn)行配制和給藥的方式，使用低粘度的輔料以達(dá)到給藥到眼后節(jié)的部位的足夠高的制劑流率可能是有利的。
本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括一種或多種附加的賦形劑(除了不含水性輔料或輔料以外)。取決于預(yù)期的給藥方式，這樣的賦形劑可以選自生理上可接受的并適合于眼用和/或非腸道使用的公知的藥物成分，例如選自合適的助溶劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、等等。
如果需要共溶劑，應(yīng)該優(yōu)選地加入少量共溶劑。潛在的合適的有機(jī)共溶劑可以選自甘油酯油、液體蠟和液體石蠟、或表現(xiàn)出了高度的生物相容性的有機(jī)溶劑。可以結(jié)合一種或多種sfa使用的潛在的有用的油性賦形劑的實(shí)例包括甘油三酯油(即大豆油、橄欖油、芝麻油、棉子油、蓖麻油、甜杏仁油)、礦物油(即凡士林和液體石蠟)、中鏈甘油三酯(mct)、油脂肪酸、肉豆蔻酸異丙酯、油脂肪醇、山梨糖醇和脂肪酸的酯、油狀的蔗糖酯、或由眼睛生理上可耐受的任何其他的油狀物質(zhì)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中的一種中，油性賦形劑的濃度高達(dá)約30重量％，如在約0.1至20重量％的范圍內(nèi)。
潛在的有用的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇和乙醇。然而，相對(duì)于sfa或sfa的混合物，優(yōu)選助溶劑的濃度要較低。如果使用有機(jī)溶劑(如乙醇)，可推薦保持它低于約5重量％的水平。更優(yōu)選地，乙醇的含量為從約0.1至約2重量％，最優(yōu)選不超過約1重量％。
表面活性劑被認(rèn)為是潛在有用的，表面活性劑包括四丁酚醛，如聚醚f68lf或lutrolf68、pluronicl-g2lf和pluronicl62d等的泊洛沙姆，如聚山梨酯20和聚山梨酯80等的聚山梨酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，脫水山梨糖醇酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，以及它們的兩種或多種的混合物。
此外，本發(fā)明提供了一種藥物的試劑盒，其包含上面所描述的組合物，以及保存該組合物的容器。優(yōu)選地，包含該組合物的容器具有分配裝置，如滴液裝置，適用于將該組合物局部給藥到病人的眼部。
正如已經(jīng)提到的，根據(jù)本發(fā)明的方法、組合物和/或試劑盒可用于治療侵襲患者的眼后節(jié)相關(guān)組織的疾病或病癥。僅舉例而言，這類疾病的示例為年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、視網(wǎng)膜色素變性、和巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎。
根據(jù)待治療的疾病，可引入一種或多種合適的活性成分，以如溶解或分散的形式。如本文所用的，分散的形式是指一種包括至少兩相的組合物，即連續(xù)相或連貫相(在本發(fā)明的組合物的情況中是液體)和至少一種分散(或內(nèi)部的或非連貫的)相，如果系統(tǒng)是乳液的情況下該分散相可能是液體，或如果系統(tǒng)是懸浮液的情況，該分散相可能是固體。
合適的活性成分包括，例如，
-用于管理增高的眼內(nèi)壓的前列腺素類似物，如拉坦前列素、比馬前列素、他氟前列素、曲伏前列素和烏諾前列酮；
-用于管理炎性過程的糖皮質(zhì)激素，如去炎松、地塞米松、氟米龍、氫化可的松、潑尼松龍、利美索龍；
-抗生素，如金霉素、阿奇霉素、慶大霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、夫西地酸、卡那霉素、左氧氟沙星、洛美沙星、土霉素、妥布霉素、納他霉素、慶大霉素和莫西沙星；
-用于降低眼內(nèi)壓的β-腎上腺素能拮抗劑，如卡替洛爾、噻嗎洛爾、美替洛爾、倍他洛爾、吲哚洛爾、左布諾洛爾；
-用于管理青光眼的膽堿劑，如溴莫尼定、可樂定、地匹福林、阿可樂寧、氨甲酰膽堿和毛果蕓香堿；
-用于管理青光眼的碳酸酐酶抑制劑，如布林佐胺和多佐胺；
-用于眼部給藥的病毒抑制劑，如氟尿苷、阿昔洛韋、更昔洛韋；以及-非甾體抗炎藥，如雙氯芬酸、溴芬酸、酮咯酸、氟比洛芬、吲哚美辛，
包括它們的任何的鹽和溶劑化物。