本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)(申請(qǐng)日：2011年3月1日；申請(qǐng)?zhí)枺?01180022155.x(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枺簆ct/us2011/026763)；發(fā)明名稱：可經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜及相關(guān)制備方法)的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，更具體地，涉及一種可經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜和制備可經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜的方法。

背景技術(shù)：

心臟瓣膜疾病是一種常見(jiàn)的衰退狀態(tài)，其會(huì)損害生理功能，引起限制癥狀并危及生活在世界各地的數(shù)百萬(wàn)患者的生命。有各種不同的根本原因，但心臟瓣膜故障時(shí)終極原因，表現(xiàn)為由于解剖學(xué)的通路變窄(狹窄)而使得通過(guò)瓣膜平面的血液傳導(dǎo)不足，或由于關(guān)閉機(jī)能不全而使血液通過(guò)瓣膜再次返回，從而減少了血液通過(guò)瓣膜的(不全或返流)有效正向傳導(dǎo)。這些血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)導(dǎo)致，1)心輸出量缺乏癥；和2)心臟泵送室的不利的負(fù)載，這兩個(gè)均導(dǎo)致患者功能損害并往往過(guò)早的死亡，除非得到有效糾正。

決定性的心臟瓣膜疾病的矯正治療是常規(guī)的開(kāi)胸手術(shù)技術(shù)，其中直觀地調(diào)整，修理，或使用人工瓣膜更換心臟瓣膜。盡管每年世界各地進(jìn)行成千上萬(wàn)的心臟瓣膜手術(shù)，但還是承受高的成本，發(fā)病率和死亡率，特別是在易感患者，其可能是老人或其他由并發(fā)癥而生理受到損害的患者。此外，外科器械企業(yè)的成本和資源需求限制世界各地更多的患者進(jìn)行心臟瓣膜置換術(shù)。

尋求心臟瓣膜手術(shù)的替代技術(shù)，在過(guò)去的十年里，大量的發(fā)展計(jì)劃帶來(lái)了經(jīng)皮、導(dǎo)管植入的人工心臟瓣膜，其在歐盟(eu)進(jìn)入商業(yè)應(yīng)用，和在美國(guó)進(jìn)入關(guān)鍵的臨床測(cè)試。歐盟的初步臨床經(jīng)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是主動(dòng)脈瓣狹窄的患者，但其被認(rèn)為具有不可接受開(kāi)放式心臟瓣膜置換術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)。在幾千個(gè)這種情況中，利用球囊擴(kuò)張和自我擴(kuò)張的兩個(gè)不同的方案設(shè)計(jì)，經(jīng)皮心臟瓣膜置換(phvr)被證明是可行的，與選定患者的手術(shù)效果競(jìng)爭(zhēng)，其12-18個(gè)月死亡率約25％。grubee.,etal.,progressandcurrentstatusofpercutaneousaorticvalvereplacement:resultsofthreedevicegenerationsofthecorevalverevalvingsystem,circ.cardiovascintervent.2008；1:167-175.

迄今為止的應(yīng)用phvr要挑戰(zhàn)的技術(shù)困難是植入次序，尤其是在主動(dòng)脈瓣位置。采用可用裝置的技術(shù)受限于這些設(shè)備和它們的輸送導(dǎo)管的大尺寸；通常，如果在一些小動(dòng)脈可以完全做到，插入18-24弗倫奇(6-8毫米直徑)系統(tǒng)需要股骨動(dòng)脈的開(kāi)放式外科曝光和管理，并且在中央動(dòng)脈內(nèi)他們的龐大的尺寸可對(duì)輸送次序(deliverysequence)的安全造成威脅。此外，進(jìn)入位置出血并發(fā)癥等形成所述程序的不良事件的重要部分。

通常情況下，目前的phv設(shè)計(jì)包括生物膜，其形成瓣膜的操作瓣葉，附著在金屬框架內(nèi)，然后將其折起到一個(gè)輸送導(dǎo)管或球囊，然后約束在外護(hù)套內(nèi)。在患病瓣膜初始擴(kuò)大(initialdilation)具有大氣囊之后，這個(gè)組件前進(jìn)到瓣膜平面并經(jīng)過(guò)自膨脹或球囊擴(kuò)張而展開(kāi)。

瓣膜輸送系統(tǒng)的有效尺寸由每個(gè)同軸地安裝的組件的總體積確定。phv本身體積由框架的直徑和厚度，剛度，以及形成瓣膜操作瓣葉的內(nèi)部膜的特別安排確定。目前phv膜的特征厚度是phv的最終輸送(deliveryprofile)的限制因素。反過(guò)來(lái)，這樣的膜的特征厚度是在它的加工方法以及最終輸送方法的結(jié)果。通常情況下，采用戊二醛固定(蛋白質(zhì)交聯(lián))動(dòng)物組織以制造合適的供載入的生物膜。強(qiáng)度和耐用性的要求已經(jīng)確定了組織厚度和交聯(lián)最有用的范圍雖然通常抵消剛度和脆性。隨后在合適的溶液中水合以提高這些性質(zhì)，但采用這種方式的水合膜也增加厚度。

phv設(shè)計(jì)的明顯的要求之一是該瓣膜在高的直接展開(kāi)能力(competenceimmediatelyondeployment)下起效，由于患者的血流動(dòng)力學(xué)存活依賴于它。為此，部分，類似手術(shù)的瓣膜假體，目前phv設(shè)計(jì)為在一罐溶液中于水合狀態(tài)下完成，運(yùn)輸，并輸送使用。在使用中，市售的手術(shù)以及經(jīng)皮植入的生物心臟瓣膜在使用前以“濕”的狀態(tài)清洗并制備。更具體地，市售的人工心臟瓣膜在導(dǎo)管插入術(shù)實(shí)驗(yàn)室(catheterizationlab)中漂洗，卷曲，并安裝。因此，目前市售的人工心臟瓣膜的問(wèn)題包括時(shí)間，成本和與必要的在導(dǎo)管插入術(shù)實(shí)驗(yàn)室中沖洗，卷曲，并安裝相關(guān)的變異性(variability)。也就是說(shuō)，當(dāng)前在導(dǎo)管插入術(shù)實(shí)驗(yàn)室中安裝人工心臟瓣膜會(huì)有一個(gè)或多個(gè)延遲，成本，技術(shù)負(fù)擔(dān)和可能出現(xiàn)的錯(cuò)誤的問(wèn)題。避免這些問(wèn)題中的一個(gè)或多個(gè)將是有利的。此外，現(xiàn)行的“濕”瓣膜設(shè)計(jì)在折起瓣膜上施加額外輪廓(profile)。水合膜，雖然具有期望且必要的靈活性，以便可靠地進(jìn)行直接展開(kāi)操作，但該組裝的和安裝的瓣膜也有很大一部分的危及其輸送能力的的厚度。

擴(kuò)大針對(duì)一些上述問(wèn)題，使用目前的在導(dǎo)管插入術(shù)實(shí)驗(yàn)室中的phvs需要一些預(yù)備行為，其是潛在的麻煩，并會(huì)在程序的關(guān)鍵階段延長(zhǎng)輸送序列。由于phvs以“濕”態(tài)在防腐劑溶液中輸送使用，它們必須在插入之前進(jìn)行一系列的清潔和水合方案。一旦完成這一操作，phvs必須安裝在輸送導(dǎo)管上。例如，在球囊擴(kuò)張的edwardssapien瓣膜情況下，需要特別的卷曲和安裝工具。因此，存在解決上面討論的缺點(diǎn)的需求。

發(fā)明簡(jiǎn)介

應(yīng)該理解，本發(fā)明包括了各種不同版本或?qū)嵤┓桨?，發(fā)明簡(jiǎn)介并不意味著要限制或包括所有。本發(fā)明簡(jiǎn)介提供了部分實(shí)施方案的一些一般性描述，但也可包括其他實(shí)施例中的一些更具體的描述。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供基本上“干”膜phv系統(tǒng)，其中組織材料在干燥狀態(tài)下制備和折疊以形成組織瓣葉組件(tissueleafletassembly)。此后，組織瓣葉組件被連接到框架，以形成可植入的人工心臟瓣膜，隨后被預(yù)先安裝在集成的導(dǎo)管輸送系統(tǒng)。包括人工心臟瓣膜的導(dǎo)管輸送系統(tǒng)然后在組織瓣葉組件基本上保持干燥的狀態(tài)下進(jìn)行包裝和運(yùn)輸。人工心臟瓣膜可拆封后直接使用。因此，它可以插入身體而無(wú)需水合，卷曲或安裝工具，或其他預(yù)備行為。即，形成人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件的組織可以經(jīng)過(guò)處理和干燥，然后，同時(shí)保持干燥，折疊進(jìn)入組織瓣葉組件。此后，組織瓣葉組件是至少部分地再水合，然后附著在框架內(nèi)，如支架，以形成可植入的人工心臟瓣膜。然后，人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件允許干燥。此后，在人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件保持干燥的條件下，人工心臟瓣膜可以接著進(jìn)行包裝，輸送和運(yùn)輸。而后人工心臟瓣膜可植入患者。因此，phv系統(tǒng)簡(jiǎn)化動(dòng)脈插入，并且，由于在干燥條件下，也賦予較低的體積和輪廓，即便不能消除，程序的操作和相關(guān)的并發(fā)癥也可以減少。此外，本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案拓寬了小動(dòng)脈需要phv過(guò)程的患者的選擇范圍。作為一個(gè)附加的好處，本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例允許在最關(guān)鍵的階段縮短植入時(shí)間(undershortenelapsedtimes)。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供膜phv系統(tǒng)，其中在干燥狀態(tài)下制備和折疊組織材料以形成組織瓣葉組件，并且進(jìn)一步的，其中所述組織瓣葉組件隨后至少部分水合并連接到框架，隨后被預(yù)先安裝在集成的導(dǎo)管輸送系統(tǒng)。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供膜phv系統(tǒng)，其中在干燥狀態(tài)下制備和折疊組織材料以形成組織瓣葉組件，并且進(jìn)一步的，其中所述組織瓣葉組件至少部分水合并連接到框架以形成人工心臟瓣膜。此后，干燥人工心臟瓣膜，并接著預(yù)先安裝在集成的導(dǎo)管輸送系統(tǒng)，之后使人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件保持干燥，系統(tǒng)然后在組織瓣葉組件保持干燥的狀態(tài)下包裝以運(yùn)輸。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供膜phv系統(tǒng)，其中在干燥狀態(tài)下制備和折疊組織材料以形成組織瓣葉組件，并且進(jìn)一步的，其中所述組織瓣葉組件至少部分水合并連接到框架以形成人工心臟瓣膜。此后，干燥人工心臟瓣膜，并接著預(yù)先安裝在集成的導(dǎo)管輸送系統(tǒng)，之后人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件至少部分地水合并包裝以運(yùn)輸。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供適于經(jīng)導(dǎo)管(trans-catheter)輸送到患者體內(nèi)的器件，其包括：人工心臟瓣膜，其進(jìn)一步包括連接到框架的已處理組織，其中所述已處理的組織包含的水分含量小于約50％時(shí)，基于已處理的組織的切片的重量，所述已處理的組織包括約50至500微米的厚度和大于約15兆帕的極限抗張強(qiáng)度抗張強(qiáng)度。應(yīng)當(dāng)指出，這里所描述的已處理組織的抗張強(qiáng)度高于其它已知制備的組織的抗張強(qiáng)度，無(wú)論在水合的或干的狀態(tài)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，已處理組織的水含量小于約40％，基于已處理組織的重量。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，最終的抗張強(qiáng)度大于約20兆帕。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，已處理組織不包括已暴露在聚合物滲透物的基體。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，已處理組織包括已處理的心包組織。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括使組織切片(section)暴露在光能量中持續(xù)曝光一段時(shí)間，曝光持續(xù)時(shí)間持續(xù)到組織切片的暴露面不再有可見(jiàn)的脂滴(lipiddroplets)分離。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，光能量至少相當(dāng)于使組織切片暴露于25-100瓦的光源，更優(yōu)選的是，暴露于50瓦的白熾燈光源15分鐘，其中暴露表面距離平面輻射面約10厘米。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括：(d)，在后固定期，用蒸餾水和異丙醇漂洗組織切片不少于約7天；其中步驟(d)步驟在步驟(c)之后發(fā)生。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供適于在患者體內(nèi)植入的器件，其中包括：人工心臟瓣膜，其進(jìn)一步包括連接到框架的已處理組織，其中，已處理組織的水含量小于約60％，基于已處理組織的重量。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，已處理組織包括心包組織切片，其具有大于約12兆帕的極限抗張強(qiáng)度。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，已處理組織的切片包括約50至300微米之間的厚度。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，已處理組織中的水含量小于約40％，基于已處理組織的重量。

本文中，術(shù)語(yǔ)“干的”(或“基本上干燥”)，當(dāng)其指構(gòu)成經(jīng)皮心臟瓣膜的心臟瓣膜的組織狀態(tài)時(shí)，意味著水分含量小于當(dāng)組織在患者體內(nèi)完全再水合時(shí)組織的水分含量。通常，根據(jù)本文的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案處理的心包組織在充分水合時(shí)，含有約70重量％的水。干燥到小于40重量％的水有效地改變折疊和縫合組織時(shí)的操作性。本領(lǐng)域中技術(shù)人員將理解，干燥時(shí)組織的水分含量可能會(huì)發(fā)生變化。例如，折疊和干燥時(shí)組織的水分含量可能不同于在導(dǎo)管輸送系統(tǒng)中預(yù)安裝狀態(tài)下干燥和運(yùn)輸時(shí)組織中的水分含量。

優(yōu)選地，一項(xiàng)或多項(xiàng)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案涉及人工心臟瓣膜，其被安裝到瓣膜輸送系統(tǒng)且存儲(chǔ)在無(wú)菌包中。因此，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種組件，其中包括：

人工心臟瓣膜，其包括：

框架；

組織瓣葉組件，其連接到該框架；

可經(jīng)皮插入瓣膜的輸送機(jī)構(gòu)，其中，人工心臟瓣膜可拆卸地安裝到所述可經(jīng)皮插入瓣膜輸送機(jī)構(gòu)；以及

無(wú)菌包裝，其含有可拆卸地安裝到所述可經(jīng)皮插入瓣膜的輸送機(jī)構(gòu)的人工心臟瓣膜。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，可經(jīng)皮插入瓣膜的輸送機(jī)構(gòu)包括氣囊導(dǎo)管。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述氣囊導(dǎo)管是12至14弗倫奇的導(dǎo)管。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，氣囊導(dǎo)管是小于約12弗倫奇。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，氣囊導(dǎo)管在約5至12弗倫奇之間。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，可經(jīng)皮插入瓣膜的輸送機(jī)構(gòu)包括軸柄(mandrel)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，形成無(wú)菌包裝內(nèi)的組織瓣葉組件的組織是水合的和非基本上干燥中的至少一種。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，形成無(wú)菌包裝內(nèi)的組織瓣葉組件的組織是基本上干燥的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述框架包括支架。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，形成組織瓣葉組件的組織包括已處理的心包組織。

一項(xiàng)或多項(xiàng)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案包括一種用于植入在患者體內(nèi)的人工心臟瓣膜。因此，提供備好(readyfor)的植入患者體內(nèi)的預(yù)先包裝的可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送的人工心臟瓣膜，其中包括：

框架；以及

組織瓣葉組件，其連接到該框架，所述組織瓣葉組件包括基本上干燥的組織。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，基本上干燥的組織包括已處理的心包組織。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，框架以及附著到框架的組織瓣葉組件與12至14弗倫奇的氣囊導(dǎo)管可操作地關(guān)聯(lián)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，框架以及附著到框架的組織瓣葉組件與小于約12弗倫奇的尺寸的氣囊導(dǎo)管可操作地關(guān)聯(lián)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，框架以及附著到框架的組織瓣葉組件與約5至12弗倫奇的尺寸的氣囊導(dǎo)管可操作地關(guān)聯(lián)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上干燥的組織包含小于約40％的水分含量，基于基本上干燥的組織的重量。

在至少另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于患者的組件，其中包括：

密封的無(wú)菌包裝，其包括輸送系統(tǒng)，用于在患者體內(nèi)經(jīng)皮地展開(kāi)心臟瓣膜，所述心臟瓣膜包括：

框架，其在密封的無(wú)菌包裝內(nèi)可拆卸地安裝在所述輸送系統(tǒng)；

組織瓣葉組件，其安裝到框架。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，組織瓣葉組件包括心包組織。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供方法，其包括：

部分壓縮并安裝人工心臟瓣膜到輸送導(dǎo)管，所述人工心臟瓣膜包括組織；

允許所述組織至少部分地干燥；

進(jìn)一步壓縮和安裝人工心臟瓣膜至輸送導(dǎo)管；并且

滅菌和包裝人工心臟瓣膜和輸送導(dǎo)管。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括運(yùn)輸所述滅菌和包裝的人工心臟瓣膜以及輸送導(dǎo)管。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述組織包括已處理的心包組織。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在部分壓縮和安裝人工心臟瓣膜到輸送導(dǎo)管之前，所述組織至少是(a)非基本上干燥的和(b)至少部分水合中的至少一種。

對(duì)于這里所描述的各種實(shí)施方案中，包括組織瓣葉組件的人工心臟瓣膜包括除心包組織以外的膜組織。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供方法，其中包括：

附著心包組織到框架；

部分壓縮和安裝附著組織后的框架至輸送導(dǎo)管；以及

允許組織至少部分地干燥；

進(jìn)一步壓縮和安裝附著組織后的框架至輸送導(dǎo)管；

滅菌和包裝所述框架和輸送導(dǎo)管，其具有附著在其上的組織。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在部分壓縮并安裝框架之前，所述組織是(a)非基本上干燥的，和(b)至少部分水合中的至少一種。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括運(yùn)輸所述滅菌和包裝的框架到外科手術(shù)或醫(yī)療設(shè)施，所述框架具有所附著的組織，安裝在輸送導(dǎo)管上。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在組織附著到框架之前，折疊組織以形成組織瓣葉組件。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，組織瓣葉組件包括至少一個(gè)袖口狀瓣(cuff)和至少一個(gè)褶(pleat)。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜的制備方法，該方法包括：

提供來(lái)自有機(jī)體的膜組織；

用至少一種化學(xué)物質(zhì)處理所述膜組織以產(chǎn)生已處理的膜組織；

干燥已處理的膜組織直到形成基本上干燥的組織；

附著基本上干燥的組織到框架上；

再水合附著在框架內(nèi)的基本上干燥的組織，以形成再水合的組織；

折起附著有再水合的組織的框架；以及

干燥折起的框架內(nèi)的再水合的組織直到它是基本上干燥的組織。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括壓縮和安裝框架到輸送導(dǎo)管，所述框架上附著有基本上干燥的組織。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括滅菌和包裝框架，所述框架上附著有基本上干燥的組織，并安裝在輸送導(dǎo)管上。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理包括將附著有基本上干燥的組織的框架暴露于環(huán)氧乙烷、質(zhì)子束和γ射線輻射中的至少一個(gè)以滅菌。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括運(yùn)輸所述已滅菌的和已包裝的框架到手術(shù)或醫(yī)療設(shè)施，所述框架上附著有基本上干燥的組織，并安裝在輸送導(dǎo)管上。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在附著步驟之前，不折疊所述干燥的組織以提供一種袖口狀瓣(cuff)和/或褶(pleat)。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在附著步驟之前，折疊所述干燥的組織以形成組織瓣葉組件。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，組織瓣葉組件包括至少一個(gè)袖口狀瓣(cuff)和至少一個(gè)褶(pleat)。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜的制備方法進(jìn)一步包括在患者體內(nèi)植入附著基本上干燥組織的框架。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該框架包括支架。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將所述框架和其上附著的組織瓣葉組件安裝至12至14弗倫奇的氣囊導(dǎo)管。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將所述框架和其上附著的組織瓣葉組件安裝至尺寸小于約12弗倫奇的氣囊導(dǎo)管。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將所述框架和其上附著的組織瓣葉組件安裝至尺寸在約5至12弗倫奇之間的氣囊導(dǎo)管。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將所述框架和其上附著的組織瓣葉組件安裝在軸柄上。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜的制備方法進(jìn)一步包括將膜組織浸入緩沖或無(wú)緩沖1-37.5％福爾馬林中約3天～3周。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜的制備方法進(jìn)一步包括將膜組織浸入緩沖或無(wú)緩沖1-37.5％福爾馬林中約3天～5周。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理包括將膜組織浸入100％的甘油中超過(guò)3周。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理包括將膜組織浸入0.1-25％戊二醛中約3天～3周。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理包括將膜組織浸入0.1-25％戊二醛中約3天～5周。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理包括將膜組織浸入低聚過(guò)濾的0.1-25％戊二醛中約3天～3周。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理包括將膜組織浸入低聚過(guò)濾的0.1-25％戊二醛中約3天～5周。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理包括將膜組織浸入上述的福爾馬林，戊二醛，或低聚過(guò)濾(oligomericfiltered)的戊二醛溶液，其中添加游離氨基酸賴氨酸和/或組氨酸。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理不包括接觸和/或暴露于聚合物中以滲透和/或封裝(encapsulate)組織的組織纖維。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜的制備方法，該方法包括：

提供來(lái)自哺乳動(dòng)物生物體的組織切片(asectionoftissue)；以及

通過(guò)用蒸餾水進(jìn)行多次清洗所述組織切片以引起該組織切片滲壓休克。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括：在多個(gè)時(shí)間間隔期間，用蒸餾水水合所述組織切片。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，組織切片包括心包組織。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括不使用鹽水(saline)以引起所述組織滲壓休克和水合中至少一種。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括在與異丙醇，戊二醛和福爾馬林中的一種或多種接觸之前，使用甘油預(yù)處理所述組織切片。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括使用甘油預(yù)處理后，使所述組織切片接觸含有福爾馬林的溶液。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括使用甘油預(yù)處理后，使所述組織切片接觸含有戊二醛的溶液。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括在與無(wú)論是戊二醛還是福爾馬林接觸之前，用異丙醇預(yù)處理所述組織切片。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括使用異丙醇預(yù)處理后，使所述組織切片與含有福爾馬林的溶液接觸。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括使用異丙醇預(yù)處理后，使所述組織切片與含有戊二醛的溶液接觸。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括暴露所述組織切片于光能量中一段時(shí)間，直到所述組織切片的暴露面(exposedsurface)不再有可見(jiàn)的脂滴分離。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，光能量是至少相當(dāng)于使組織切片暴露于50瓦的白熾燈光源約15分鐘，其中暴露面距離平面輻射面(flatradiantface)約10厘米。

關(guān)于輸送特性，這里所述的使用相對(duì)薄的組織成分的可植入人工心臟瓣膜的另一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是，相對(duì)于市售的人工心臟瓣膜，該可植入的人工心臟瓣膜提供了相對(duì)小的填充體積(packingvolume)。其結(jié)果是，所述可植入的人工心臟瓣膜提供相對(duì)小的導(dǎo)管輸送輪廓，從而能夠植入有相對(duì)小直徑的血管系統(tǒng)的患者。

根據(jù)一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案，干燥的組織膜基本上比濕膜的質(zhì)量小。例如，由本發(fā)明的實(shí)施方案中的一個(gè)或多個(gè)制備的基本上干燥的心包組織為濕的心包組織質(zhì)量的約30％，并且輪廓和填充體積顯著減少，從而實(shí)現(xiàn)了相對(duì)小的輪廓，并使其適用于植入大量的，尤其是那些具有小直徑血管系統(tǒng)的患者。此外，干燥的人工心臟瓣膜不需要在防腐劑中存儲(chǔ)和運(yùn)輸。干的人工心臟瓣膜可以在其產(chǎn)地安裝到輸送導(dǎo)管，其允許預(yù)包裝集成的輸送系統(tǒng)。與相對(duì)小的輪廓(profile)一起，由于所述可植入的人造心臟瓣膜被預(yù)先安裝到輸送導(dǎo)管并形成預(yù)先包裝包裝的輸送系統(tǒng)的一部分，實(shí)施方案中的可植入的人工心臟瓣膜從而提供可靠性和便利性。此外，干燥的人工心臟瓣膜不需要在導(dǎo)管插入術(shù)實(shí)驗(yàn)室中漂洗，再水合，或安裝到輸送導(dǎo)管。因此，干燥的人工心臟瓣膜，可以在過(guò)程的關(guān)鍵時(shí)刻由包裝直接插入人體中。有利的是，這樣就避免了過(guò)程時(shí)間(proceduretime)，操作以及安裝，壓接(crimping)和定向?qū)Ч芎颓?sheaths)時(shí)會(huì)發(fā)生的錯(cuò)誤。一旦在手術(shù)設(shè)施/現(xiàn)場(chǎng)，干燥的人工心臟瓣膜插入并以標(biāo)準(zhǔn)方式在患病瓣膜平面通過(guò)氣囊導(dǎo)管膨脹輸送，干燥的人工心臟瓣膜立即開(kāi)始發(fā)揮作用，即使是在干燥狀態(tài)的或不完全再水合狀態(tài)(因?yàn)橐恍┰偎习l(fā)生在導(dǎo)管沖洗時(shí)，其中該導(dǎo)管具有安置在其中的人工心臟瓣膜)，使組織膜在體內(nèi)自然地完成再水合。

各種組件在本文中被稱為“可操作地關(guān)聯(lián)”。本文所用的“可操作地關(guān)聯(lián)”是指處于可操作的方式連接在一起的組件，并包括組件直接連接的實(shí)施方案，在兩個(gè)相連的組件之間設(shè)置額外組件的實(shí)施方案。

如本文所用，“至少一個(gè)”，“一個(gè)或多個(gè)”和“和/或”是開(kāi)放式的表述，其在操作即是連接性的也是分離性的。例如，表達(dá)式“a，b和c中的至少一個(gè)”，“a，b，或c的至少一個(gè)”，“一個(gè)或多個(gè)a，b，和c”，“一個(gè)或多個(gè)a，b或c“和”a，b，和/或c“是指單獨(dú)的a，單獨(dú)的b，單獨(dú)的c，a和b，a和c，b和c，或a，b和c。

如本文所用，“一段時(shí)間”是指在某些模糊的或不確定的時(shí)間點(diǎn)。因此，例如，如這里所使用的，“之后的一段時(shí)間”是指跟隨，不論緊隨或在先前的動(dòng)作之后在某些模糊的或不確定的時(shí)間點(diǎn)。

本發(fā)明的各種實(shí)施方案在附圖中以本文所提供的發(fā)明詳述中闡明，并由權(quán)利要求書(shū)體現(xiàn)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明簡(jiǎn)介并不包含一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的所有方面和實(shí)施方案，并不意味著要限制或以任何方式的限制，并且，應(yīng)當(dāng)理解，本文中所公開(kāi)的發(fā)明，包括那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員對(duì)其明顯的改進(jìn)和修改。

從下面的討論中，在本發(fā)明的另外的優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)的，尤其是當(dāng)與附圖一起。

附圖說(shuō)明

為了進(jìn)一步澄清的一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的上述以及其它的優(yōu)點(diǎn)和特性，通過(guò)參照在附圖中示出的特定實(shí)施方案，呈現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明更具體的描述。可以理解，這些附圖僅示出一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的典型實(shí)施方案，并不因此被認(rèn)為是限制其范圍。所述一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明，通過(guò)使用附圖以額外的特性和細(xì)節(jié)進(jìn)行描述和解釋，其中：

圖1是本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案相關(guān)聯(lián)的方法的流程圖；

圖2a-2b是表示組織制備基本原理(elements)的流程圖；

圖3是表示干燥和調(diào)整尺寸的基本原理的流程圖；

圖4是表示在框架上附著組織膜瓣葉的瓣膜構(gòu)造基本原理的流程圖；

圖5是表示安裝瓣膜到輸送系統(tǒng)的基本原理的流程圖；

圖6是表示入鞘(ensheathing)，滅菌和包裝基本原理的流程圖；

圖7是表示輸送瓣膜到患者的基本原理的流程圖；

圖8a是折疊之前的單件組織切片的視圖；

圖8b是折疊后(詳見(jiàn)下文)兩(三)個(gè)分離的組織片視圖；

圖8c是兩片圖8b所示的組織在折疊后(詳見(jiàn)下文)形成的褶處縫合在一起的視圖；

圖8d是使用虛線指示主折疊線的組織坯料(blank)視圖；

圖8e是沿著主折疊線折疊的組織坯料(blank)的透視圖；

圖8f是2部分的視圖，示出了褶的折疊線和折疊后的褶；

圖8g是示于圖8f的單一的褶的詳細(xì)透視圖；

圖8h是折疊和縫接的組織瓣葉組件的立體示意圖；

圖8i是框架的立體示意圖；

圖8j是其上附著有圖8h的組織瓣葉組件的圖8i的框架的立體示意圖；

圖8k是圖8j中所示的裝置的側(cè)視圖；

圖8l是框架以及附著到其上的組織瓣葉組件的端部示意圖；

圖9是示出了根據(jù)至少一個(gè)實(shí)施方案制備的五個(gè)組織樣本的實(shí)際應(yīng)力-應(yīng)變測(cè)試(stress-straintest)結(jié)果的曲線圖；

圖10是在其上安裝了可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜的導(dǎo)管一部分的示意圖；

圖11a是可植入的人工心臟瓣膜的照片，該瓣膜包括附著在框架內(nèi)的組織瓣葉組件，其中組織位于部分開(kāi)放的方向；

圖11b是可植入的人工心臟瓣膜圖，該瓣膜包括附著在框架內(nèi)的組織瓣葉組件，其中組織位于閉合的方向；

圖11c是可植入的人工心臟瓣膜一側(cè)的剖視圖，該瓣膜包括附著在框架內(nèi)的組織瓣葉組件，其中組織位于閉合的方向；

圖11d是可植入的人工心臟瓣膜另一側(cè)的剖視圖，該瓣膜包括附著在框架內(nèi)的組織瓣葉組件，其中組織位于閉合的方向；

圖12是在通過(guò)30,000,000次泵送循環(huán)測(cè)試之后的瓣膜組織照片，其模擬人類心臟條件，照片顯示了平滑均勻的表面；

圖13是外科醫(yī)生拿著預(yù)先安裝的可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜的圖，其中該心臟瓣膜和導(dǎo)管相關(guān)聯(lián)以及位于無(wú)菌包裝內(nèi)；

圖14是簡(jiǎn)化的人的心臟的剖視圖，包括心臟瓣膜，其根據(jù)目標(biāo)接收可植入的人工心臟瓣膜；

圖15是人主動(dòng)脈的示意圖，該主動(dòng)脈接收其上安裝有可植入的人工心臟瓣膜的導(dǎo)管；以及

圖16是人主動(dòng)脈的示意圖，其中該主動(dòng)脈具有在原始患病的主動(dòng)脈瓣膜位置植入的可植入人工心臟瓣膜。

這些附圖不必按比例繪制。

發(fā)明詳述

本文描述的一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案包括一個(gè)或多個(gè)設(shè)備，組件和/或與人工心臟瓣膜相關(guān)的方法。根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中的人工心臟瓣膜可以通過(guò)外科手術(shù)植入，例如可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送，植入患者體內(nèi)的植入位點(diǎn)。本文所述的人工心臟瓣膜的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案應(yīng)用于至少主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈瓣的位置，包括用于結(jié)構(gòu)缺陷和患病瓣膜。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性材料附著在框架內(nèi)以形成可植入的人工心臟瓣膜，然后在稍后的時(shí)間，所述可植入的人工心臟瓣膜被植入到患者體內(nèi)，例如通過(guò)可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送機(jī)構(gòu)。一旦植入，人工心臟瓣膜用于調(diào)節(jié)患者的心臟血流，允許前向血流，基本上防止了倒流或瓣膜關(guān)閉不全(valvularregurgitation)。

現(xiàn)在參照?qǐng)D1，其是一個(gè)流程圖，示出了至少一個(gè)實(shí)施方案的人工心臟瓣膜制備和輸送方法100。所述人工心臟瓣膜制備和輸送方法100一般包括多個(gè)過(guò)程，包括組織制備200，干燥300，組織瓣葉組件構(gòu)造和附著到框架400以形成可植入人工心臟瓣膜，安裝人工心臟瓣膜(即，具有組織瓣葉組件的框架)到輸送系統(tǒng)500，入鞘(ensheathing)，滅菌和包裝包括人工心臟瓣膜的輸送系統(tǒng)600，并最終，輸送人工心臟瓣膜到患者體內(nèi)700。下面詳細(xì)描述人工心臟瓣膜制備和輸送方法100。

本文描述的至少一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案包括相對(duì)薄的組織組件。通過(guò)示例而非限制的方式，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述組織的厚度為約50-150微米，并進(jìn)一步具有柔韌性和耐植入后鈣化(resistancetocalcificationafterimplantation)的特性。用于可植入的人工心臟瓣膜的所述組織的相對(duì)薄的性質(zhì)助其具有生物相容性。此外，相對(duì)薄的組織組件從而具有相對(duì)小的質(zhì)量。其結(jié)果是，使用該組織的可植入人工心臟瓣膜具有符合要求的功能，其可以使每分鐘的心率加速到相對(duì)高的數(shù)值。

適用于本文描述的一個(gè)或多個(gè)人工心臟瓣膜和/或一個(gè)或多個(gè)組件的組織是比較薄的，并且通常是一種膜。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，天然的和合成的兩種類型的材料都可用于形成人工心臟瓣膜的瓣葉組件。因此，應(yīng)當(dāng)理解，雖然已處理的心包組織被描述為適用于本文中描述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中的人工心臟瓣膜的瓣葉組件的材料，可以使用異種移植組織膜之外的其它材料，并且確實(shí)，可以使用心包組織以外的異種移植組織膜。更具體地，合成材料可以包括，但不限于，ptfe、pet、滌綸和尼龍。此外，心包組織以外，異種移植組織膜可包括，但不限于，取自腸，肺和大腦的膜材料。合適的材料還可以包括同種異體移植體的材料，即，來(lái)自人的來(lái)源的材料。列舉可能的材料是為了示范的目的，不得被視為限制。

現(xiàn)參考圖2，描述了和制備與上面提到的特性相一致的生物相容性組織的方法相關(guān)的過(guò)程。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，采集心包組織204，如豬或牛的心包組織，然后加工成用于和框架相關(guān)聯(lián)的生物相容性組織，如通過(guò)附著在框架內(nèi)。因此，在采集204后，心包組織被清潔和脫細(xì)胞208。更具體地，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述組織最初采用柔和摩擦和流體壓力用蒸餾水清潔208以去除粘附的非心包和非膠原組織。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使用相對(duì)較弱的液體流噴灑所述組織來(lái)提供流體壓力208，以去除至少一些與組織相關(guān)聯(lián)的非膠原材料。所述清洗208通過(guò)滲壓休克實(shí)現(xiàn)對(duì)心包組織有效脫細(xì)胞。典型的，在清潔的條件下,組織的厚度變化從約50至500微米，這取決于原料組織的來(lái)源。優(yōu)選地，清潔持續(xù)直到?jīng)]有可見(jiàn)的粘附的非心包或非膠原組織。

繼續(xù)參考圖2a，在組織被清潔和脫細(xì)胞208后，所述組織然后可選地額外地去除脂類220，以進(jìn)一步處理組織以防止免疫反應(yīng)和鈣化。更具體地，所述組織首先在放置在平坦表面(例如，丙烯酸類板)上時(shí)任選地經(jīng)歷100％的甘油預(yù)處理224，在這之后的組織變得幾乎透明。

任選地，所述組織經(jīng)歷“(熱光化)thermophotonic”過(guò)程228。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，任選地將該組織暴露光能中以額外地除去脂類和初始膠原交聯(lián)。通過(guò)示例的方式，而不是限制，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，采用25-100瓦的白熾燈的光源，并且更優(yōu)選的是，采用具有距離組織表面約10厘米的平面輻射面的50瓦的白熾燈光源，在進(jìn)一步可見(jiàn)的脂滴從組織分離停止之前，通常需要15分鐘的曝光(exposure)。

仍然參照?qǐng)D2a,所述組織然后在二次清潔232時(shí)被再次清潔。更具體地，組織再次用蒸餾水清洗236。此后，所述組織用25％的異丙醇清洗幾個(gè)小時(shí)到數(shù)天至數(shù)周240，這取決于所需的組織的柔韌性和抗張強(qiáng)度。通過(guò)示例而非限制的方式，經(jīng)過(guò)7天的25％異丙醇清洗成功地制備了組織，以及本文所描述的進(jìn)一步的處理步驟后，提供的極限抗張強(qiáng)度大于25兆帕。這里，尋求組織的柔韌性和抗張強(qiáng)度的組合，以生產(chǎn)具有適合身體(physically)操控的性能的材料，以形成組織瓣葉組件或其他適于附著到框架的結(jié)構(gòu)，而同時(shí)提供一旦植入能夠正常操作的組織材料。這些技術(shù)的目的是保護(hù)和保存膠原纖維，最小化組織損傷，改善組織的性能。相對(duì)之前常規(guī)的技術(shù)，該制備和固定技術(shù)可以生產(chǎn)組織膜材料，其可以更小的厚度提供和使用。更薄的膜會(huì)更柔軟，但使用常規(guī)的制備技術(shù)會(huì)犧牲組織的抗張強(qiáng)度。有利的是，相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的商用產(chǎn)品，本文所述的制備技術(shù)產(chǎn)生的膜的抗張強(qiáng)度高達(dá)三倍。所實(shí)現(xiàn)的這種強(qiáng)度，使得提供具有適當(dāng)?shù)哪途眯缘慕M織瓣葉組件，其具有小的輪廓，即使在基本上干燥的狀態(tài)下。更具體地，所述組織具有相對(duì)高的抗張強(qiáng)度。通過(guò)示例而非限制的方式，測(cè)試表明，根據(jù)本文所述制備的組織的實(shí)施方案提供的組織具有相對(duì)現(xiàn)有的心包瓣膜組織約為3倍的抗張強(qiáng)度，例如約25兆帕，從而提供的瓣膜組織的生理負(fù)荷強(qiáng)度(physiologicloadstrength)為約2000倍。此外，采用根據(jù)本文所述而制備的組織制成的可植入人工心臟瓣膜的實(shí)施方案在大于約250mmhg的靜荷載(staticload)下測(cè)試，顯示小于約14％的泄漏，其中，這樣的結(jié)果通常被認(rèn)為優(yōu)于外科組織瓣膜假體(prostheses)。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，異丙醇為清洗劑，乙醇可作為替代物，盡管得到的組織的特性可能會(huì)發(fā)生變化。

參照?qǐng)D9，示出了根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案制備的5個(gè)不同的組織樣本的應(yīng)力-應(yīng)變曲線(stress-straincurve)結(jié)果。對(duì)于所示的測(cè)試結(jié)果，安裝固定在線性力測(cè)試儀中的端部的組織帶，并以0.3毫米/秒增加長(zhǎng)度，記錄所得的力(張力)，直到材料破壞或徹底分離，得到屈服應(yīng)力或極限抗拉強(qiáng)度；然后將這些測(cè)量用于計(jì)算圖9所示的應(yīng)力-應(yīng)變曲線。如圖所示，不同組織樣品的屈服應(yīng)力或極限抗張強(qiáng)度的變化范圍從約30到約50兆帕。更具體地，對(duì)于每條圖9所示的曲線，測(cè)試過(guò)程是相同的。即，所示的每條曲線分別屬于經(jīng)歷同樣的測(cè)試的單獨(dú)的組織片段(pieceoftissue)。結(jié)果顯示出最小的極限抗張強(qiáng)度為30兆帕，其范圍可達(dá)50兆帕。因此，示出的測(cè)試結(jié)果表明針對(duì)該組織處理過(guò)程的極限抗張強(qiáng)度的結(jié)果具有一致性。

返回參考圖2a，該組織用蒸餾水清洗244，作為最后的清潔步驟并再水合。

現(xiàn)在參照?qǐng)D2b，在用蒸餾水清洗244后，繼續(xù)處理組織。更具體地，固定以使膠原質(zhì)交聯(lián)248，其通過(guò)執(zhí)行以下操作中的至少一個(gè)來(lái)實(shí)現(xiàn)：

a.在約4至37℃，將組織浸漬在1-37.5％的福爾馬林，理想的緩沖溶液，約3天～5周，以及更優(yōu)選的是，約3天～4周，并且更優(yōu)選的是，約3周～4周，和更優(yōu)選的是，在20℃溫度時(shí)，10％的福爾馬林中6天，248a；或

b.在4至37℃之間，將組織浸入100％的甘油中多達(dá)6周，并且更優(yōu)選地，在20℃，將組織浸漬在100％的甘油中約3周，248b；或

c.在0至37℃，將組織浸漬在0.1-25％的戊二醛中約3天～5周，和更優(yōu)選的是，約3天至4周，更優(yōu)選的是，約3周～4周，并且更優(yōu)選地，在4℃，將組織浸在0.25％的戊二醛中7天，248c；或

d.在0至37℃，將組織浸漬在0.1-25％戊二醛(過(guò)濾以限制低聚物含量)中約3天～5周，和更優(yōu)選的是，約3天至4周，更優(yōu)選的是，約3周～4周，并且更優(yōu)選地，在4℃，將組織浸在0.25％的戊二醛中7天，248d；或

e.將組織浸漬在加入氨基酸、賴氨酸和/或組氨酸的上述福爾馬林，戊二醛，或低聚過(guò)濾的戊二醛溶液中，其中所述的氨基酸的濃度，l-賴氨酸或組氨酸，其用作固定劑的添加劑，是約100-1000毫摩爾的范圍，優(yōu)選值是約684mm，248e。

除了上述情況，可以采用以上所列過(guò)程的組合，包括：步驟a之后跟著步驟b；步驟a之后跟著步驟c；以及步驟a之后跟著步驟d。

正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，對(duì)組織樣本進(jìn)行熱收縮測(cè)試以測(cè)試蛋白質(zhì)交聯(lián)的有效性。這里，一個(gè)或多個(gè)組織樣本的熱收縮測(cè)試結(jié)果表明，該組織的收縮溫度(shrinktemperature)為90℃，所述組織樣本根據(jù)至少一個(gè)實(shí)施方案使用福爾馬林制備。這有利地和使用戊二醛制備的樣品進(jìn)行比較，其收縮溫度為80℃。因此，福爾馬林是合適的固定的變量(variantoffixation)。值得指出的是，在本領(lǐng)域，福爾馬林通常被拋棄，主要是由于材料的性能是不利的，因?yàn)椴怀渥愕幕虿环€(wěn)定的蛋白質(zhì)交聯(lián)。通過(guò)本文所述的預(yù)處理已克服了這些問(wèn)題，允許以較薄的膜生產(chǎn)具有強(qiáng)度，柔韌性和耐用性的組織。在用于可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜(本文中也稱為“人工心臟瓣膜”)時(shí)，由該組織制備過(guò)程賦予的組織特性有利于形成具有相對(duì)小的輪廓的構(gòu)造，這也從而促進(jìn)了人工心臟瓣膜的干燥的包裝。相同的優(yōu)點(diǎn)，也能夠在使用戊二醛過(guò)程進(jìn)行預(yù)處理時(shí)實(shí)現(xiàn)。

仍參照?qǐng)D2b，固定膠原質(zhì)交聯(lián)248后，優(yōu)選地進(jìn)行醇后固定處理252，其通過(guò)在蒸餾水中清洗組織256，然后，在約0至37℃，在25％異丙醇清洗組織約30分鐘到14天或以上260，更優(yōu)選地，在20℃清洗至少約7天。所述組織經(jīng)蒸餾水清洗264。

根據(jù)至少一個(gè)實(shí)施方案中，組織的處理，包括從收集時(shí)到植入或移植(grafting)時(shí)，不包括接觸和/或暴露于聚合物中的滲透和/或封裝組織的組織纖維。

現(xiàn)在參看圖1和圖3，所述干燥過(guò)程300在組織制備200之后進(jìn)行。因此，根據(jù)至少一個(gè)實(shí)施方案，在載荷(load)下干燥組織。更具體地，對(duì)于干燥組織304，該組織以最小延伸平面(minimallystretchedflat)(即，拉伸只是足以消除可見(jiàn)的皺和氣泡)被放置在平坦表面(例如，聚合物或丙烯酸系片材)上308，并在其邊緣處進(jìn)行固定312?？蛇x的，結(jié)合的組織和下面的薄板然后設(shè)置輕微的彎曲。在干燥時(shí)，該張力使組織保持基本上平坦的結(jié)構(gòu)，從而減輕或防止過(guò)度的收縮，起皺，和/或邊緣處的卷曲，并且也因?yàn)榘搴退鼋M織之間的表面張力使組織的整個(gè)表面干燥更均勻?？商娲?，組織壓縮在丙烯酸板之間被干燥。干燥該組織時(shí)，將溫度保持在約4至37℃之間，更優(yōu)選的是，約20至37℃(即，約室溫至人體正常體溫)之間，并且更優(yōu)選的是，在約20℃。所述干燥過(guò)程在基本上黑暗的條件下(即，基本上沒(méi)有可見(jiàn)光)進(jìn)行約6小時(shí)至5天，并且更優(yōu)選的是，約72小時(shí)314。通過(guò)示例，組織是在溫度約20℃在黑暗條件下干燥約6小時(shí)至5天之間，并且更優(yōu)選的是，約72小時(shí)。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員理解，當(dāng)組織壓縮在板之間時(shí)，組織的干燥需要一段較長(zhǎng)的時(shí)間。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，干燥后，檢查組織堆(lot)316，例如通過(guò)立體顯微鏡，以識(shí)別和丟棄那些有缺陷的或纖維基體不連續(xù)的組織。此外，每一片段的優(yōu)選的纖維方向被識(shí)別，以確定將形成瓣膜瓣葉的片段的自由邊緣的所需取向。根據(jù)制備的組織的尺寸(即，面積)，以及給定的瓣膜所需的組織尺寸，該組織可被修整或以任選的尺寸調(diào)整尺寸320，如通過(guò)切割組織形成適當(dāng)大小和形狀的瓣膜。優(yōu)選地，組織膜的切割進(jìn)行取向，使得所得的瓣葉的自由邊緣平行于組織膜的優(yōu)選纖維方向。任選地，所述的瓣葉的自由邊緣也可能被切割成拋物線或其他的曲線輪廓，以補(bǔ)償從合縫瓣葉(commissuralleaflet)的附著點(diǎn)到中央的接合點(diǎn)(centralcoaptationpoint)的下降角(downwardangle)，以及增加接合瓣葉(coaptingleaflet)之間的總接觸表面。這種方法可以減少在瓣葉組件的經(jīng)營(yíng)利潤(rùn)方面受關(guān)注的弱點(diǎn)，以及有利的分配沿膠原纖維長(zhǎng)軸方向操縱瓣膜的主要負(fù)載力(thisapproachminimizesfocalweaknessesintheoperatingmarginsoftheleafletassemblyandadvantageouslydistributestheprincipalloadingforcesoftheoperatingvalvealongthelongaxisofthecollagenfibers)。其結(jié)果是，該組織是耐表面斷裂和磨損的。如圖3所示，在干燥304和檢查316后可選地調(diào)整尺寸(sizing)320。

現(xiàn)在參考圖4，進(jìn)一步說(shuō)明了和形成組織瓣葉組件并附著到框架上以形成人工心臟瓣膜400相關(guān)的實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解的是，本文描述的一個(gè)或多個(gè)組織制備過(guò)程制備的組織可用于各種設(shè)備或用途，并且在人工心臟瓣膜中利用該組織，僅僅是一個(gè)可能的應(yīng)用。例如，該組織可用于分流器(shunt)，或作為移植材料以修復(fù)或修正一個(gè)或更多的人體器官，包括心臟及其血管。通過(guò)進(jìn)一步的實(shí)施例，該組織可用作心包膜的補(bǔ)丁(patch)修復(fù)先天性心臟缺陷。該組織也用作腱和韌帶置換的假體組織，及用于傷口管理的組織產(chǎn)品。此外，用于人工心臟瓣膜時(shí)，組織可能以各種不同的方式配置，并以各種不同的方式附著到框架。通過(guò)示例的方式，而不是限制，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)折疊組織408，所制備的組織形成為組織瓣葉組件404，優(yōu)選的，所述組織在干燥狀態(tài)下，以形成至少部分組織瓣葉組件。在這里，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，完整的組織瓣葉組件可以由單個(gè)的組織片段800形成，如在圖8a中所示的，或者，如圖8b和8c所示，它可以由多個(gè)可操作地關(guān)聯(lián)的組織片段802形成，例如通過(guò)沿著接縫(seam)804一起膠合或縫制組織片段。如圖8c所示，接縫804優(yōu)選的位于多個(gè)組織片段802的褶832的重疊部分。

本領(lǐng)域中的技術(shù)人員進(jìn)一步理解，可以使用單個(gè)的組織片段800或多個(gè)的組織片段802，以形成人工心臟瓣膜，其中所述組織瓣葉組件是不折疊的構(gòu)造。通過(guò)示例的方式，而不是限制，多個(gè)獨(dú)立的組織片段均可以附著到框架(例如通過(guò)縫合(suturing))，以形成人工心臟瓣膜。此后，無(wú)論人工心臟瓣膜由折疊的組織瓣葉組件或附著到框架的多個(gè)獨(dú)立的組織片段制成，所得到的人工心臟瓣膜隨后均可進(jìn)一步操作以干燥的人工心臟瓣膜進(jìn)行輸送。

在一個(gè)備選實(shí)施方案中，本文所描述的一個(gè)或多個(gè)組織制備過(guò)程生成的組織可用來(lái)形成人工心臟瓣膜，其包括框架，并且可由“經(jīng)心尖(trans-apical)”的方法植入，其中人工心臟瓣膜如外科手術(shù)般的通過(guò)胸壁和心尖插入。

在又一替代實(shí)施方案中，本文所描述的一個(gè)或多個(gè)組織制備過(guò)程生成的組織可用來(lái)形成人工心臟瓣膜，其不包括框架，且不是通過(guò)導(dǎo)管輸送，而是，通過(guò)患者的胸部開(kāi)口手術(shù)植入。在這樣的情況下，人工心臟瓣膜可作為干的人工心臟瓣膜包裝輸送。

在又一替代的實(shí)施方案中，本文所描述的一個(gè)或多個(gè)組織制備過(guò)程生成的組織可用來(lái)形成人工心臟瓣膜，其包括框架，但不是經(jīng)由導(dǎo)管輸送，而是，通過(guò)患者的胸部開(kāi)口手術(shù)植入。在這樣的情況下，人工心臟瓣膜可作為干的人工心臟瓣膜包裝輸送。

如本文所描述的另一替代形式的實(shí)施方案，組織可以“濕”或水合狀態(tài)植入。例如，利用根據(jù)本文所述制備的組織的人工心臟瓣膜可能會(huì)作為水合人工心臟瓣膜包裝輸送。因此，組織制備過(guò)程的一部分，可以包括干燥該組織，以便它可以更容易地被操控，組織可以在植入之前的一較后的時(shí)間點(diǎn)時(shí)水合以及該組織可以保持在水合條件下包裝、輸送并直到植入患者體內(nèi)。與使用折疊的組織瓣葉組件相關(guān)聯(lián)的優(yōu)點(diǎn)包括，折疊結(jié)構(gòu)允許使用相對(duì)薄的膜，通過(guò)避免加載的，動(dòng)態(tài)的有效表面的縫合(suture)。因此，非縫合的瓣葉組件保持長(zhǎng)期的完整性。然而，可以理解的是，本文描述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案包括人工心臟瓣，其不包含折疊的組織瓣葉組件。

現(xiàn)在參考圖8d-8l，并根據(jù)至少一個(gè)實(shí)施方案，對(duì)于包括由折疊的組織膜形成的組織瓣葉組件的人工心臟瓣膜，示出組織的折疊順序以配置組織成完整的組織瓣葉組件。更具體地，組織坯料808示于圖8d，其中，所述組織坯料808是單個(gè)的組織片段800。根據(jù)給定的組織瓣葉組件的尺寸要求，主折疊線或折疊線812(以虛線示出)可見(jiàn)于組織坯料808。如圖8d所示，通過(guò)沿折疊線812將組織坯料808的底部邊緣816朝著頂部邊緣820折疊而實(shí)現(xiàn)主折疊814，但沿著組織坯料808的上部828留下袖口狀瓣(cuff)部分824。這里，應(yīng)當(dāng)指出，頂部和底部的方向上彼此相對(duì)，并用于方便地說(shuō)明折疊次序，其中這樣的方向?qū)?yīng)于附圖頁(yè)面的方向。有利的是，圖8d-8l的折疊幾何形成袖口狀瓣824，其是瓣葉的連續(xù)部分，從而減少了主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全或泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)在參考圖8f。沿折疊線812折疊所述組織坯料808形成主折疊814后，通過(guò)沿其長(zhǎng)度方向折疊以形成褶。對(duì)于圖8f中所示的實(shí)施方案，示出了832a，832b，832c三個(gè)褶。圖8g示出詳圖，其是代表褶832a-c中其中一個(gè)的單個(gè)的褶832。在圖8g中，以瓣竇(valvesinus)840和合縫褶皺(commissurefolds)844的形式示出了內(nèi)瓣葉層自由邊緣836。

再次參照?qǐng)D4以及圖8h，折疊的組織被縫合以形成折疊的組織瓣葉組件412。更具體地，圖8h示出了組織瓣葉組件848的示意性立體圖，其中，示于圖8f的下半部分褶式組織構(gòu)造(pleatedtissueconstruct)被縫合，如沿著接縫850，以形成基本上為管狀的結(jié)構(gòu)。在組織瓣葉組件附著到框架之前，折疊的組織瓣葉組件848保持干燥或使其部分水合416。組織瓣葉組件848然后附著到框架內(nèi)420，如在圖8i所示的框架852。如示意性透視圖8j，側(cè)視圖8k以及圖11a中的照片和圖11b所示，附著到框架852內(nèi)的組織瓣葉組件848形成可植入人工心臟瓣膜860。圖8k示出了可能的縫合點(diǎn)(suturepoint)864，組織瓣葉組件848可以縫合到框架852。也就是說(shuō)，組織瓣葉組件848可附著在框架852內(nèi)，如通過(guò)縫合組織瓣葉組件848的外層到框架。在前述句子中，如本文中所使用的，應(yīng)當(dāng)注意，雖然在人工心臟瓣膜860操作期間，內(nèi)瓣葉層自由邊緣836能夠容易地移動(dòng)，術(shù)語(yǔ)“附著”意味著組織瓣葉組件848固定到框架852上。

現(xiàn)在參照?qǐng)D11c，其示出了人工心臟瓣膜860的剖面?zhèn)纫晥D，該人工心臟瓣膜包括框架852，其中組織瓣葉組件848附著到其中。組織膜瓣葉組件848同軸地設(shè)置在框架852內(nèi)。如圖中11c中所示，瓣膜860在閉合位置，瓣葉自由邊緣836至少部分地彼此接觸。瓣葉自由邊緣836(剖視圖的平面外)的弧1112與組織瓣葉組件848的徑向邊緣的褶832是連續(xù)的，并且可以在備選視圖8l中可見(jiàn)。再次的如圖8l所示，組織膜瓣葉組件848沿軸向取向膜褶832附著到框架852上。伸出的袖口狀瓣層沿圓周附著到框架852的遠(yuǎn)側(cè)邊緣1104。通過(guò)示例的方式，而不是限制，可以使用連續(xù)縫合附著1108使伸出的袖口狀瓣層附著到遠(yuǎn)側(cè)邊緣1104。

現(xiàn)在參照?qǐng)D11d中，示出一個(gè)實(shí)施方案，其中，所述的袖口狀瓣層沒(méi)有向遠(yuǎn)側(cè)延伸到框架852的遠(yuǎn)側(cè)邊緣1104。如圖11d中所示，袖口狀瓣層的遠(yuǎn)側(cè)邊緣沿圓周附著到框架852的內(nèi)面，例如沿圖8k所示的那些可能的縫合點(diǎn)864。其結(jié)果是，框架852的遠(yuǎn)側(cè)部分1116不包括組織瓣葉組件848的任何部分，比如袖口狀瓣層。然而，在閉合位置的瓣膜860瓣葉自由邊緣836還至少部分地彼此接觸。

現(xiàn)在參考圖8l，所示為人工心臟瓣膜的端視圖。如圖8l所示，褶832作為組織瓣葉組件848的部分以附著到框架852。如圖8l中可見(jiàn)，外部袖口狀瓣層附著到框架852的框架部件。當(dāng)人工心臟瓣膜860被關(guān)閉時(shí)，內(nèi)瓣葉層所形成的尖點(diǎn)(cusps)868一般位于圖8l所示的位置。圖12是經(jīng)過(guò)30,000,000次循環(huán)測(cè)試以模擬人類心臟條件之后的人工心臟瓣膜的組織瓣葉的照片。在測(cè)試中，人工心臟瓣膜860演示其自然開(kāi)放梯度(naturalopeninggradient)約5mmhg。

本領(lǐng)域中技術(shù)人員將理解，本文描述和所示的組織瓣葉組件848的一個(gè)可能的構(gòu)造是形成流控制機(jī)制，其可以附著到框架以在展開(kāi)后調(diào)節(jié)患者的血管系統(tǒng)的血液流動(dòng)。也就是說(shuō)，所示的組織瓣葉組件848是通過(guò)示例的方式，而不是限制，且絕不應(yīng)被解釋為限制可用于調(diào)節(jié)流體流動(dòng)的膜瓣葉組件的幾何形狀。因此，權(quán)利要求包含其他瓣葉配置和結(jié)構(gòu)，其指向或包括預(yù)安裝的可經(jīng)皮輸送瓣膜。

本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將理解，框架852可以是支架或類似支架的結(jié)構(gòu)?？蚣?52基本上用作組織瓣葉組件848的支撐機(jī)構(gòu)，然后可以經(jīng)皮插入到患者體內(nèi)，其中，所述的框架852作為錨固折疊的組織瓣葉組件848至患者的血管部分(例如，在原位動(dòng)脈組織)的途徑。因此，組織瓣葉組件848被插入到框架852中424。更具體地，框架852可以包括氣囊-可膨脹的框架424a，或者，可以使用自膨脹的框架424b。組織瓣葉組件被插入到框架中后，折疊組織瓣葉組件848附著到框架852上428，如圖8l中所示的，例如通過(guò)縫合組織瓣葉組件848到框架852形成可植入人工心臟瓣膜860。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在組織瓣葉組件848附著到框架852內(nèi)和連接組織瓣葉組件848到框架852以形成可植入的人工心臟瓣膜860后，人工心臟瓣膜860進(jìn)行完全水合432以檢查和測(cè)試。此后，完全構(gòu)造的可植入的人工心臟瓣膜860可以在基本上干的條件下干燥并保持。因此，本領(lǐng)域中的技術(shù)人員理解，本發(fā)明描述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中提供適合植入人體的組織800，其中，所述可植入的組織允許在植入之前干燥，或者可以在植入前水合。此外，組織800是適合用于形成人工心臟瓣膜用的組織瓣葉組件848，其包括可植入人工心臟瓣膜860，該瓣膜可在干燥狀態(tài)下與其組織瓣葉組件一起植入，或與它的組織瓣葉組件一起在部分或完全水合狀態(tài)下植入。

本文所描述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的組織瓣葉組件可以使用球囊-可膨脹的框架或自膨脹框架被植入到患者體內(nèi)。可膨脹的框架通常是輸送到氣囊導(dǎo)管(ballooncatheter)上的目標(biāo)瓣膜的部位。為了插入，可膨脹的框架以壓縮的結(jié)構(gòu)沿輸送裝置定位，例如卷曲到氣囊導(dǎo)管的氣囊上，其是輸送裝置的一部分，擬用于在導(dǎo)絲(guidewire)上同軸安裝。在可膨脹的框架定位在瓣膜平面上后(aftertheexpandableframeispositionedacrosstheplaneofthevalve)，可膨脹的框架由輸送裝置膨脹。對(duì)于自膨脹的框架，通常鞘縮回，以允許自膨脹框架膨脹。

在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該框架包括金屬合金框架，其具有高應(yīng)變?cè)O(shè)計(jì)公差，其可壓縮至相對(duì)小的直徑。通過(guò)提供具有小輪廓的設(shè)備，可植入的人工心臟瓣膜860，無(wú)手術(shù)切開(kāi)或全身麻醉的情況下，允許經(jīng)股動(dòng)脈插入進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)逆行主動(dòng)脈輸送(standardretrogradearterialaorticdelivery)。這是通過(guò)提供附有組織瓣葉組件或基本上干燥狀態(tài)下的組織膜構(gòu)造的預(yù)先安裝的輸送系統(tǒng)上的人工心臟瓣膜來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

根據(jù)一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，比起濕膜，干燥的組織膜具有基本上較小的質(zhì)量。通過(guò)示例的方式，本發(fā)明中一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案制備的基本上干燥的心包組織的質(zhì)量約為濕的心包組織的質(zhì)量的30％，并具有顯著減少的輪廓以及填充體積，從而實(shí)現(xiàn)了相對(duì)小的輪廓，并使其適用于植入大量的患者，尤其是那些具有小直徑血管系統(tǒng)的患者。此外，干燥的人工心臟瓣膜不需要在防腐劑中存儲(chǔ)和運(yùn)輸。干的人工心臟瓣膜可以在生產(chǎn)場(chǎng)地安裝在輸送導(dǎo)管上，這使得可以形成預(yù)包裝的集成輸送系統(tǒng)。在上文中，應(yīng)當(dāng)注意的是，術(shù)語(yǔ)“安裝”意味著人工心臟瓣膜860暫時(shí)與輸送導(dǎo)管相關(guān)聯(lián)。連同其相對(duì)小的輪廓，實(shí)施方案的人工心臟瓣膜，因此提供可靠性和便利性，因?yàn)榭芍踩氲娜斯ば呐K瓣膜860預(yù)先安裝到它的輸送導(dǎo)管上并形成預(yù)先包裝的輸送系統(tǒng)的一部分。此外，干燥的人工心臟瓣膜不需清洗，再水合，或在導(dǎo)管插入術(shù)實(shí)驗(yàn)室中(catheterizationlab)安裝。因此，干燥的人工心臟瓣膜可以在過(guò)程的關(guān)鍵時(shí)刻由包裝直接插入到患者的體內(nèi)。有利的是，這樣就避免了過(guò)程時(shí)間，操作以及安裝，壓接和定向?qū)Ч芎颓蕰r(shí)會(huì)發(fā)生的錯(cuò)誤。一旦在手術(shù)設(shè)施/現(xiàn)場(chǎng)，干燥的人工心臟瓣膜通過(guò)氣囊導(dǎo)管膨脹以標(biāo)準(zhǔn)方式在目標(biāo)瓣膜的平面插入并輸送，即使沒(méi)有使心臟瓣膜的組織膜部分從干燥狀態(tài)再水合的具體的步驟，干的人工心臟瓣膜也立即開(kāi)始運(yùn)作，其組織膜的水合隨后迅速且自然地在體內(nèi)發(fā)生。更具體地，組織膜部分的水合迅速發(fā)生，并從簡(jiǎn)單地用鹽水預(yù)沖洗導(dǎo)管開(kāi)始。此后，水合隨著設(shè)備插入和停留到中央血管時(shí)繼續(xù)，并在患者體內(nèi)展開(kāi)后自然地完成。

可植入的人工瓣膜的小的輪廓對(duì)具有相對(duì)小的直徑的血管系統(tǒng)的患者是特別有利的。表1提供了主動(dòng)脈瓣和肺動(dòng)脈瓣假體尺寸。

表1:主動(dòng)脈瓣和肺動(dòng)脈瓣假體尺寸

對(duì)于大多數(shù)人類患者，股動(dòng)脈具有的直徑為約5-8毫米之間。因此，很明顯，本文所描述的實(shí)施方案中折起的可植入的人工心臟瓣膜860提供了小的輪廓，使更大群體的患者能夠接受可植入的人工心臟瓣膜860。作為本文所描述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的可植入人工心臟瓣膜860具有的尺寸優(yōu)勢(shì)的結(jié)果，幾乎沒(méi)有候選患者被排除使用基于股動(dòng)脈血管口徑(accesscaliber)不足、不開(kāi)心手術(shù)、不全身麻醉的可植入的人工心臟瓣膜860進(jìn)行治療。此外，本文所描述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的可植入人工心臟瓣膜860設(shè)有可伸縮的構(gòu)造，其中，所述可植入的人工心臟瓣膜860可制造成適應(yīng)目標(biāo)瓣膜直徑，其介于6-35毫米，且其中，通過(guò)使用基礎(chǔ)的單一設(shè)計(jì)，所述可植入的人工心臟瓣膜860提供一致的功能。

現(xiàn)在參照?qǐng)D5，進(jìn)一步描述了安裝可植入人工心臟瓣膜860到輸送系統(tǒng)中500。更具體地，可植入的人工心臟瓣膜860(這里也稱為可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜)已折起504?？山?jīng)皮輸送心臟瓣膜折起的的初始階段是組織膜以水合狀態(tài)進(jìn)行的。也就是說(shuō)，由于可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860包括框架852，其中所述組織瓣葉組件848附著到框架852內(nèi)，可經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜860已折起為整體單元。如果使用氣囊-可膨脹的框架，然后可以利用軸向牽拉折起可經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜860的框架852，而不直接向框架852的側(cè)面施加力。此過(guò)程具有保持框架852的單元結(jié)構(gòu)(cellstructure)的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)由于可經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜860被壓縮，還保持組織瓣葉組件848的瓣葉的取向。所述瓣葉的合適方向和安排(disposition)通過(guò)瓣葉的水合狀態(tài)促進(jìn)。這有助于防止組織800或802通過(guò)框架852脫垂或膨出。此外，這種技術(shù)減少了金屬框架852(例如，支架)的再壓縮應(yīng)變，其傾向于損害框架852的疲勞壽命。這種技術(shù)也傾向于促進(jìn)框架852中的單元的周向均一的折起，從而減輕組織聚束，所述組織構(gòu)成可經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜860的組織瓣葉組件848。對(duì)于自膨脹的框架，通過(guò)提供徑向壓縮力施加到框架上，側(cè)面受力，并且在軸向牽引力的協(xié)助下折疊。

進(jìn)一步參照?qǐng)D5，可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860(即，具有附著在其上的組織瓣葉組件848的框架852)在最初的水合狀態(tài)折起。輸送軸柄或氣囊插入輸送鞘508，然后安裝段延伸出鞘的端部。此后，鞘和框架同軸地安裝512，然后組織瓣葉組件848仍然在水合狀態(tài)條件下，隨初始卷曲壓縮到安裝段上。然后可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860的組織瓣葉組件848干燥516，這進(jìn)一步降低了組織膜瓣葉的體積和輪廓(profile)，允許通過(guò)徑向力進(jìn)一步壓縮。因此，在最終的壓縮步驟中，可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860進(jìn)一步用圓周卷曲工具卷曲520，以至最后安裝壓縮的瓣膜/框架到輸送軸柄或氣囊導(dǎo)管。

現(xiàn)在參照?qǐng)D6，描述了入鞘，滅菌和包裝600。更具體地，如上所述且示于圖5，一旦可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860同軸地安裝并卷曲到輸送軸柄或球囊導(dǎo)管上，該組件然后插入604到輸送鞘的遠(yuǎn)端，例如通過(guò)“回載(backloading)”該組件進(jìn)入位置，該位置是所述可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860的遠(yuǎn)端在輸送鞘內(nèi)靠近鞘的端部的位置。參考圖10，示意性地表示導(dǎo)管1000，可植入人工心臟瓣膜860安裝到其上。

進(jìn)一步的參照?qǐng)D6，對(duì)經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜860和輸送導(dǎo)管進(jìn)行滅菌608，例如，通過(guò)使用環(huán)氧乙烷、質(zhì)子束或γ輻射的一個(gè)或多個(gè)。該組件然后任選在無(wú)菌包中包裝612。附加元件任選地隨組件運(yùn)載，其中，通過(guò)示例的方式，這樣的元件可包括任何所需的輸送工具和文檔。在至少一個(gè)實(shí)施方中，所述包裝任選的含有在包裝的密封體積內(nèi)控制水蒸汽含量的設(shè)備。圖13描述了外科醫(yī)生，拿著滅菌包裝1300，其中包含預(yù)先安裝的可經(jīng)皮植入的人工心臟瓣膜。

現(xiàn)在參照?qǐng)D7，提供流程圖，其表示和植入可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860相關(guān)的一般過(guò)程。更具體地，對(duì)患者的股動(dòng)脈開(kāi)導(dǎo)管接入口，通過(guò)接收植入物的患病瓣膜的平面放置導(dǎo)絲704。圖14是人的心臟的簡(jiǎn)化的剖視圖，包括心臟瓣膜，其可以是實(shí)施方案的可植入人工心臟瓣膜的接收目標(biāo)。圖15示出具有通過(guò)患病主動(dòng)脈瓣放置的導(dǎo)絲的主動(dòng)脈。以預(yù)先包裝裝配好的干燥的人工心臟瓣膜的形式的可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860從無(wú)菌包裝中移出708。包括腔(lumens)的干燥的人工心臟瓣膜組件優(yōu)選地經(jīng)過(guò)沖洗，并以用于不包含生物相容性組織的標(biāo)準(zhǔn)的氣囊和導(dǎo)管的通常方式進(jìn)行制備。有利的是，植入干燥的人工心臟瓣膜組件不需經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860組織瓣葉組件848的具體的再水合操作而進(jìn)行。組織瓣葉的再水合可能會(huì)由于準(zhǔn)備和其他導(dǎo)管一起使用時(shí)常規(guī)地沖洗導(dǎo)管腔而發(fā)生。此外，植入干燥的人工心臟瓣膜組件可以不進(jìn)行額外的清潔步驟，如通過(guò)不得不用的醇或水清洗溶液。此外，進(jìn)一步安裝干燥的組織瓣葉組件848是沒(méi)有必要的，所述組織瓣葉組件848位于可經(jīng)皮輸送的心臟瓣膜860的框架852，從而避免了另一個(gè)安裝步驟的需求。因此，可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860基本上可以在干燥狀態(tài)經(jīng)皮植入。然后，并先于導(dǎo)絲，載流導(dǎo)管(carriercatheter)或氣囊導(dǎo)管同軸地安裝712，例如在透視(fluoroscopicvision)下最初的大血管水平，在那里其可以在透視下檢查。確認(rèn)標(biāo)稱位置和配置后，輸送系統(tǒng)在透視下通過(guò)患病瓣膜平面前進(jìn)716，和撤回覆蓋鞘，無(wú)論是在這一點(diǎn)上，或在它之前的前進(jìn)，從而暴露合適安裝的可植入的人工心臟瓣膜860。在球囊可膨脹的框架的情況下，并假設(shè)輸送手段包含預(yù)安裝可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860到膨脹球囊上，球囊然后膨脹720，在瓣膜的平面展開(kāi)該可經(jīng)皮輸送心臟瓣膜860?？山?jīng)皮輸送心臟瓣膜860的瓣葉立即運(yùn)行724。展開(kāi)的人工心臟瓣膜860示于圖16中，其中，所述的組織瓣葉組件848用于適當(dāng)?shù)乜刂蒲毫鲃?dòng)。

總之，本發(fā)明涉及以下方面：

1.組件，其包括：

人工心臟瓣膜，其包括：框架；以及附著到該框架的組織瓣葉組件；

可經(jīng)皮插入的瓣膜輸送機(jī)構(gòu)，其中，所述人工心臟瓣膜可拆卸地安裝到所述可經(jīng)皮插入的瓣膜輸送機(jī)構(gòu)；和

無(wú)菌包裝，含有可拆卸地安裝到所述可經(jīng)皮插入的瓣膜輸送機(jī)構(gòu)的所述人工心臟瓣膜。

2.如項(xiàng)1所述的組件，其中所述可經(jīng)皮插入的瓣膜輸送機(jī)構(gòu)包括氣囊導(dǎo)管。

3.如項(xiàng)2的組件，其中所述氣囊導(dǎo)管是12至14弗倫奇的氣囊導(dǎo)管。

4.如項(xiàng)2的組件，其中所述氣囊導(dǎo)管小于約12弗倫奇。

5.如項(xiàng)2的組件，其中所述氣囊導(dǎo)管在約5至12弗倫奇之間。

6.如項(xiàng)1的組件，其中所述可經(jīng)皮插入的瓣膜輸送機(jī)構(gòu)包括軸柄。

7.如項(xiàng)1的組件，其中形成所述無(wú)菌包裝內(nèi)的組織瓣葉組件的組織，是水合的和非基本上干燥中的至少一個(gè)。

8.如項(xiàng)1的組件，其中形成所述無(wú)菌包裝內(nèi)的組織瓣葉組件的組織，是基本上干燥的。

9.如項(xiàng)1的組件，其中所述框架包括支架。

10.如項(xiàng)1的組件，其中形成組織瓣葉組件的組織包括已處理的心包組織。

11.備好的植入患者的預(yù)包裝的可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送人工心臟瓣膜，包括：

框架；以及

組織瓣葉組件，其附著到該框架，所述組織瓣葉組件包括基本上干燥的組織。

12.如項(xiàng)11所述的預(yù)包裝的可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送人工心臟瓣膜，其中所述基本上干燥的組織包括已處理的心包組織。

13.如項(xiàng)11所述的預(yù)包裝的可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送人工心臟瓣膜，其中所述基本上干燥的組織包括的水分含量小于約40％，基于基本上干燥組織的重量。

14.如項(xiàng)11所述的預(yù)包裝的可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送人工心臟瓣膜，其中所述框架和附著到其上的組織瓣葉組件與12至14弗倫奇的氣囊導(dǎo)管可操作地相關(guān)聯(lián)。

15.如項(xiàng)11所述的預(yù)包裝的可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送人工心臟瓣膜，其中所述框架和附著到其上的組織瓣葉組件與尺寸小于約12弗倫奇的氣囊導(dǎo)管可操作地相關(guān)聯(lián)。

16.如項(xiàng)11所述的預(yù)包裝的可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管輸送人工心臟瓣膜，其中所述框架和附著到其上的組織瓣葉組件與尺寸在約5至12弗倫奇之間的氣囊導(dǎo)管可操作地相關(guān)聯(lián)。

17.供患者使用的組件，其包括：

密封的無(wú)菌包裝，其包含用于在患者體內(nèi)經(jīng)皮展開(kāi)的心臟瓣膜的輸送系統(tǒng)，所述心臟瓣膜包括：

框架，其可拆卸地安裝在密封的無(wú)菌包裝內(nèi)的輸送系統(tǒng)；和

附著到該框架的組織瓣葉組件。

18.如項(xiàng)17的組件，其中所述組織瓣葉組件包括已處理的心包組織。

19.如項(xiàng)17的組件，其中所述輸送系統(tǒng)包括可經(jīng)皮插入的氣囊導(dǎo)管。

20.如項(xiàng)19的組件，其中所述氣囊導(dǎo)管是12至14弗倫奇的氣囊導(dǎo)管。

21.如項(xiàng)19的組件，其中所述氣囊導(dǎo)管小于約12弗倫奇。

22.如項(xiàng)19的組件，其中所述氣囊導(dǎo)管在約5至12弗倫奇之間。

23.如項(xiàng)17的組件，其中所述輸送系統(tǒng)包括可經(jīng)皮插入的軸柄。

24.如項(xiàng)17的組件，其中所述密封的無(wú)菌包裝內(nèi)的組織瓣葉組件是部分水合的和非基本上干燥中的至少一種。

25.如項(xiàng)17的組件，其中所述密封的無(wú)菌包裝內(nèi)的組織瓣葉組件是基本上干燥的。

26.如項(xiàng)17的組件，其中所述框架包括支架。

27.適于植入患者體內(nèi)的制品，其包括：

人工心臟瓣膜，其進(jìn)一步包括附著到框架的已處理的組織，其中所述已處理的組織包括的水分含量小于約60％，基于所述已處理的組織的重量。

28.如項(xiàng)27的制品，其中所述已處理的組織包括已處理的心包組織切片，其具有大于約12兆帕的極限抗張強(qiáng)度。

29.如項(xiàng)28的制品，其中所述心包組織切片包括約50至300微米之間的厚度。

30.如項(xiàng)27的制品，其中所述已處理的組織中的水分含量小于約40％，基于已處理的組織的重量。

31.適于經(jīng)導(dǎo)管輸送到患者體內(nèi)的制品，其包括：

人工心臟瓣膜，所述人工心臟瓣膜還包括附著到框架的已處理的組織，其中所述已處理的組織包含的基于已處理的組織重量的水分含量小于約50％時(shí)，包括約50至500微米的厚度和大于約15兆帕的極限抗張強(qiáng)度。

32.如項(xiàng)31的制品，其中所述已處理的組織包括已處理的心包組織。

33.如項(xiàng)31的制品，其中所述已處理的組織中的水分含量小于約40％，基于已處理的組織的重量。

34.如項(xiàng)31的制品，其中所述的極限抗張強(qiáng)度大于約20兆帕。

35.如項(xiàng)31的制品，其中所述已處理的組織不包括已暴露在聚合物滲透物的基體。

36.一種方法，其包括：

部分壓縮和安裝人工心臟瓣膜到輸送導(dǎo)管，所述人工心臟瓣膜包括組織；

允許所述組織至少部分地干燥；

進(jìn)一步壓縮和安裝所述人工心臟瓣膜到輸送導(dǎo)管；且

滅菌和包裝所述人工心臟瓣膜和輸送導(dǎo)管。

37.根據(jù)項(xiàng)36的方法，其中還包括：運(yùn)輸已滅菌和包裝的人工心臟瓣膜和輸送導(dǎo)管。

38.根據(jù)項(xiàng)36的方法，其中所述組織包括已處理的心包組織。

39.根據(jù)項(xiàng)36的方法，其中在部分壓縮和安裝所述人工心臟瓣膜到輸送導(dǎo)管之前，所述組織是(a)非基本上干燥和(b)至少部分水合中的至少一種。

40。一種方法，其包括：

附著組織到框架；

部分壓縮和安裝附著組織后的所述框架到輸送導(dǎo)管；

允許組織至少部分地干燥；

進(jìn)一步壓縮和安裝附著組織后的所述框架到輸送導(dǎo)管；和

滅菌和包裝所述框架和輸送導(dǎo)管，其具有附著到其上的組織。

41.如項(xiàng)40的方法，其中在部分壓縮并安裝所述框架之前，所述組織是(a)非基本上干燥的和(b)至少部分水合中的至少一種。

42.如項(xiàng)40的方法，其中還包括運(yùn)輸所述已滅菌和包裝的框架到外科手術(shù)或醫(yī)療設(shè)施，所述框架具有附著到其上的組織，以及已安裝到輸送導(dǎo)管。

43.如項(xiàng)40的方法，其中在所述組織附著到所述框架之前，折疊所述組織以形成組織瓣葉組件。

44.如項(xiàng)43的方法，其中所述組織瓣葉組件包括至少一個(gè)袖口狀瓣和至少一個(gè)褶。

45.如項(xiàng)40的方法，其中所述組織包括已處理的心包組織。

46.制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其包括：

提供取自有機(jī)體的膜組織；

使用至少一種化學(xué)物質(zhì)處理所述膜組織以產(chǎn)生已處理的膜組織；

干燥所述已處理的膜組織，直到它是基本上干燥的組織；

附著所述基本上干燥的組織到框架；

再水合附著到所述框架的所述基本上干燥的組織以形成再水合的組織；

折起其上附著有再水合組織的所述框架；以及

干燥所述再水合的組織，其附著到已折起的框架，直到它是基本上干燥的組織。

47.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其還包括：壓縮和安裝其上附著有組織的所述框架到輸送導(dǎo)管。

48.如項(xiàng)47的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其還包括：滅菌和包裝其上附著有基本上干燥的組織的所述框架，其已安裝到所述輸送導(dǎo)管。

49.如項(xiàng)48的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其還包括以下的至少一種：運(yùn)輸和/或載運(yùn)所述已滅菌和包裝的框架到外科或醫(yī)療設(shè)施，所述框架上附著有基本上干燥的組織以及已安裝到輸送導(dǎo)管。

50.如項(xiàng)49的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括：在患者體內(nèi)植入其上附著有基本上干燥的組織的框架。

51.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述框架包括支架。

52.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中在所述附著步驟之前，所述干燥的組織不折疊有袖口狀瓣和褶。

53.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中在所述附著步驟之前，折疊所述干燥的組織以形成組織瓣葉組件。

54.如項(xiàng)53的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述組織瓣葉組件包括至少一個(gè)袖口狀瓣和至少一個(gè)褶。

55.如項(xiàng)53的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括：安裝所述框架和其上附著的組織瓣葉組件到12到14弗倫奇的氣囊導(dǎo)管。

56.如項(xiàng)53的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括：安裝所述框架和其上附著的組織瓣葉組件到尺寸小于約12弗倫奇的氣囊導(dǎo)管。

57.如項(xiàng)53的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括：安裝所述框架和其上附著的組織瓣葉組件到尺寸在約5至12弗倫奇之間的氣囊導(dǎo)管。

58.如項(xiàng)53的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括：安裝所述框架和其上附著的組織瓣葉組件到軸柄上。

59.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括滅菌其上附著有基本上干燥的組織的所述框架，通過(guò)使其暴露于環(huán)氧乙烷、質(zhì)子束和γ射線輻射中的至少一個(gè)進(jìn)行滅菌。

60.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在緩沖或無(wú)緩沖1-37.5％的福爾馬林溶液中約3天～3周。

61.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在緩沖或無(wú)緩沖1-37.5％的福爾馬林溶液中約3天～5周。

62.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在緩沖或無(wú)緩沖1-37.5％的福爾馬林溶液中約3天～3周，所述福爾馬林溶液含有下述游離氨基酸中的至少一種：(a)賴氨酸和(b)組氨酸。

63.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在緩沖或無(wú)緩沖1-37.5％的福爾馬林溶液中約3天～5周，所述福爾馬林溶液含有下述游離氨基酸中的至少一種：(a)賴氨酸和(b)組氨酸。

64.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在100％的甘油中超過(guò)約3周。

65.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在0.1-25％戊二醛溶液中約3天～3周。

66.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在0.1-25％戊二醛溶液中約3天～5周。

67.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在0.1-25％戊二醛溶液中約3天～3周，其中戊二醛溶液含有下述游離氨基酸的至少一種:(a)賴氨酸和(b)組氨酸。

68.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在0.1-25％戊二醛溶液中約3天～5周，其中戊二醛溶液含有下述游離氨基酸的至少一種:(a)賴氨酸和(b)組氨酸。

69.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在低聚過(guò)濾的0.1-25％戊二醛溶液中約3天～3周。

70.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在低聚過(guò)濾的0.1-25％戊二醛溶液中約3天～5周。

71.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在低聚過(guò)濾的0.1-25％戊二醛溶液中約3天～3周，其中戊二醛溶液含有下述游離氨基酸的至少一種:(a)賴氨酸和(b)組氨酸。

72.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸漬所述膜組織在低聚過(guò)濾的0.1-25％戊二醛溶液中約3天～5周，其中戊二醛溶液含有下述游離氨基酸的至少一種:(a)賴氨酸和(b)組氨酸。

73.如項(xiàng)46的制備可經(jīng)皮、經(jīng)導(dǎo)管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述膜組織包括已處理的心包組織。

本發(fā)明可以體現(xiàn)其它特定形式，而不脫離其精神或基本特征。所描述的實(shí)施方案被認(rèn)為在所有方面僅是說(shuō)明性的，而不是限制性的。因此，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求，而不是由前面的描述表明。權(quán)利要求的等同的含義和范圍內(nèi)的所有變化都被包含在其范圍內(nèi)。

所述一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的、在各種實(shí)施方案中、包括組件，方法，過(guò)程，系統(tǒng)和/或裝置，基本上如本文所描繪和描述的，包括各種實(shí)施方案，次組合(subcombinations)，和其子集。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員理解本公開(kāi)之后將明白如何制造和使用本發(fā)明。

在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明包括提供設(shè)備和方法中的未畫(huà)出和/或描述的項(xiàng)目，或者在各種的實(shí)施方案，包括缺少可能已經(jīng)在先前的設(shè)備或方法中使用的這樣的項(xiàng)目的情況(例如，用于提高性能，實(shí)現(xiàn)輕松和/或減少實(shí)施成本)。

本發(fā)明的前述討論以說(shuō)明和描述為目的。前述內(nèi)容并不意在限制本發(fā)明到本文所公開(kāi)的形式。例如在前述的發(fā)明詳述中，本發(fā)明的各種特征的組合在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案是精簡(jiǎn)公開(kāi)的目的。本公開(kāi)的方法不應(yīng)被解釋為反映一種意圖，即所要求保護(hù)的發(fā)明需要比權(quán)利要求中明確記載的更多的特征。相反，如以下權(quán)利要求所反映的，創(chuàng)造性方面在于比單一的上述公開(kāi)的實(shí)施方案的所有特征少。因此，下面的權(quán)利要求被并入到該發(fā)明詳述中，每個(gè)權(quán)利要求自身作為本發(fā)明的一個(gè)單獨(dú)的優(yōu)選實(shí)施方案。

此外，雖然本發(fā)明的描述包括一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案以及一定的變化和修改，其他的變化和修改也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的(例如，在理解本公開(kāi)后，可以是那些在本領(lǐng)域技能和知識(shí)內(nèi))。它的目的是獲得允許的范圍內(nèi)的權(quán)利，包括替換，互換和/或等同的結(jié)構(gòu)，功能，范圍或所聲稱的行為，不論這種替換，互換和/或等同的結(jié)構(gòu)，功能，范圍，或行為是否被本文所披露，并沒(méi)有打算向公眾奉獻(xiàn)任何專利標(biāo)的。