本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑在制備治療感染藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

人體系統(tǒng)的呼吸道、胃腸道、泌尿系統(tǒng)和皮膚存在與外界接觸和開放的生理特性，易受到各種病毒、細(xì)菌感染和物理化學(xué)性的損傷，造成的感染和免疫紊亂是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，感染和免疫調(diào)節(jié)失常在老年患者的感染性死亡原因中占有主導(dǎo)地位，給社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。病毒和細(xì)菌感染性疾病目前以抗菌抗病毒治療以及維持身體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定為主，對于調(diào)整機體自身免疫的感染治療有重要意義，而且對于膿毒癥感染和免疫調(diào)節(jié)的預(yù)防也具有現(xiàn)實應(yīng)用價值。

G蛋白偶聯(lián)受體18屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPRs)家族成員，它是細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的重要蛋白質(zhì)，其拓?fù)錁?gòu)象為7次跨膜的受體。包括在許多不同的信號刺激反應(yīng)途徑中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)家族。G蛋白偶聯(lián)受體胞外信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(G蛋白激活)和他們應(yīng)對各種各樣的信號分子，如激素和神經(jīng)遞質(zhì)。GPR18也稱為GPCR258，是331氨基酸多通膜蛋白，在淋巴細(xì)胞，脾和睪丸中大量表達(dá)，GPR18可以受到N-花生四烯甘氨酸(NAGly)、異大麻二酚(AbnCBD)或O-1602的激動作用，被認(rèn)為有助于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。GPR18是通過介導(dǎo)G蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶起作用的。

在既往的研究中，通過G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑在感染治療方面未有文獻(xiàn)報道，既往文獻(xiàn)多以G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑在降低眼內(nèi)壓(IOP)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究居多。本研究發(fā)現(xiàn)通過G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑應(yīng)用于在感染動物模型的測試，得到G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑阻斷了組織中免疫組分和免疫細(xì)胞的異常激活，可以用于開發(fā)治療感染類疾病的藥物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑在制備治療感染藥物中的應(yīng)用，以解決上述技術(shù)問題。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑在保護感染中的應(yīng)用。

作為優(yōu)選，所述G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑包括但不限于以下化合物成分：N-花生四烯甘氨酸(NAGly)、異大麻二酚(AbnCBD)或O-1602。

所述N-花生四烯甘氨酸(NAGly)的結(jié)構(gòu)是

所述異大麻二酚(AbnCBD)的結(jié)構(gòu)是

所述O-1602的結(jié)構(gòu)是

G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑在制備治療感染藥物的應(yīng)用。

作為優(yōu)選，所述G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑包括但不限于以下化合物成分：N-花生四烯甘氨酸(NAGly)、異大麻二酚(AbnCBD)或O-1602。

所述N-花生四烯甘氨酸(NAGly)的結(jié)構(gòu)是

所述異大麻二酚(AbnCBD)的結(jié)構(gòu)是

所述O-1602的結(jié)構(gòu)是

作為優(yōu)選，導(dǎo)致感染包括由腺病毒科、流感病毒、手足口病毒、皰疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、革蘭氏陽性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌或非典型病原體感染導(dǎo)致。免疫疾病包括自身免疫性疾病和免疫紊亂導(dǎo)致的牛皮癬，皮膚白斑，皰疹，過敏性疾病。

本發(fā)明的有益效果是：

1、G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑處理內(nèi)毒素誘導(dǎo)的大鼠，予以分別第1、3、5、7天取大鼠肺組織，并觀察組織炎癥的病理情況，從圖片可以看出G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑可以明顯抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠的炎癥和免疫癥反應(yīng)，所以，G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑可以應(yīng)用感染和免疫性疾病的治療。

2、G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑在抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺組織炎癥反應(yīng)中效果明顯，可以用于制備膿毒癥感染的治療藥物。

3、為臨床上應(yīng)用G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑治療膿毒癥感染提供科學(xué)證據(jù)。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實施例中G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素大鼠模型的肺組織炎癥反應(yīng)的病理圖片(蘇木精-伊紅染色)。

圖2a是本發(fā)明實施例中G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素大鼠模型血清白介素1-β水平的影響；

圖2b是本發(fā)明實施例中G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素大鼠模型TNF-α水平的影響；

圖2c是本發(fā)明實施例中G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素大鼠模型C反應(yīng)蛋白水平的影響。

圖3是本發(fā)明實施例中G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素膿毒癥大鼠肺組織的核絲裂原活化蛋白激酶(ERK1/2)表達(dá)水平的影響。

圖4是本發(fā)明實施例中G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥大鼠的細(xì)胞內(nèi)鈣水平的影響。

具體實施方式

為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但下述實施例僅僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，并非全部?；趯嵤┓绞街械膶嵤├?，本領(lǐng)域技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動的前提下所獲得其它實施例，都屬于本發(fā)明的保護范圍。

下面結(jié)合附圖描述本發(fā)明的具體實施例。

實驗所用到的大鼠模型為SPF(Specific pathogen Free)級SD(Sprague-Dawley)大鼠，雄性，8-10周齡，體重220-250g購自復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心。

1、G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥大鼠的保護作用的病理學(xué)證據(jù)。

通過對于大鼠肺組織進(jìn)行蘇木精-伊紅染色的常規(guī)病理染色檢查，發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑可以明顯降低大鼠的肺組織的炎癥反應(yīng)水平。

具體見圖1所示，

圖1所示為G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于大鼠的肺組織炎癥水平的影響。

2、G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥大鼠的血清炎癥因子證據(jù)。

通過對于大鼠血清炎癥因子白介素IL-1β，腫瘤壞死因子TNF-α，C反應(yīng)蛋白的ELISA檢測，與對照組相比，G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑干預(yù)可以明顯降低大鼠的炎癥因子水平，具體見圖2a、圖2b、圖2c所示。

圖2a、圖2b、圖2c所示為G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于膿毒癥大鼠血清炎癥因子的影響。

3、G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥大鼠的補體C3、C5水平影響證據(jù)。

通過對于大鼠補體C3、C5水平的表達(dá)檢測，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑可以明顯下調(diào)補體C3、C5水平的表達(dá)，具體見表1、2所示。

表1G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于膿毒癥大鼠細(xì)胞的補體C3水平影響

表2G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于膿毒癥大鼠細(xì)胞的補體C5水平影響

4、G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥大鼠細(xì)胞的補體C3、C5水平影響證據(jù)。

通過對于膿毒癥大鼠血清磷酸化絲裂原活化蛋白激酶(ERK1/2)水平的表達(dá)檢測，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑可以明顯下調(diào)磷酸化絲裂原活化蛋白激酶(ERK1/2)水平的表達(dá)，具體見圖3所示。

圖3所示為G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素膿毒癥大鼠肺組織的核絲裂原活化蛋白激酶(ERK1/2)表達(dá)水平的影響。

5、G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥大鼠的細(xì)胞內(nèi)鈣水平的影響。

通過對于G蛋白偶聯(lián)受體18大鼠肺組織細(xì)胞鈣離子濃度的熒光檢測，與對照組相比，G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑干預(yù)可以明顯降低膿毒癥大鼠的細(xì)胞鈣離子濃度水平，具體見圖4所示。

圖4所示為G蛋白偶聯(lián)受體18激動劑對于內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥大鼠的細(xì)胞內(nèi)鈣水平的影響。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的僅為本發(fā)明的優(yōu)選例，并不用來限制本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。