本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種羅氟司特固體分散體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：羅氟司特是Nycomed公司開發(fā)的一種口服的選擇性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑，用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的一個(gè)新型慢性阻塞性肺病(COPD)的治療藥物。羅氟司特主要表達(dá)于與哮喘有關(guān)的炎癥細(xì)胞，包括嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。該藥能特異地作用于參與平滑肌收縮的某種酶，可防止cAMP降解，從而阻斷促炎癥反應(yīng)信號(hào)傳遞，具有抗炎活性，在臨床上治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病獲得了較好的療效。羅氟司特還能明顯延緩呼吸系統(tǒng)癥狀的惡化，同時(shí)極大地提高患者的生活質(zhì)量。該藥品已經(jīng)證明能夠以一種嶄新的作用方式抑制與(COPD)有關(guān)的炎癥。作為一天口服一次的藥片，羅氟司特不僅是嚴(yán)重COPD新療法中的第一種藥品，而且是第一種面向COPD患者的口服抗炎藥。其獨(dú)特的性質(zhì)，有助于更好地治療慢性阻塞性肺病患者：當(dāng)與支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合用藥治療最重度慢性阻塞性肺病患者時(shí)，羅氟司特能夠提供進(jìn)一步減少癥狀和疾病惡化率的額外益處，由此成為靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在與長期咳嗽和多痰相關(guān)的嚴(yán)重氣流受限且具反復(fù)疾病惡化史患者的第一個(gè)藥物。2010年7月已在歐盟獲準(zhǔn)羅氟司特用于用于嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支氣管炎，商品名為Daxas；2011年2月28日，美國FDA批準(zhǔn)羅氟司特用于嚴(yán)重的COPD治療，商品名為Daliresp。由此成為十?dāng)?shù)年來在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)用于慢性阻塞性肺病治療的第一個(gè)新型口服藥物。Nycomed公司2010年羅氟司特銷售總額為380萬歐元。有關(guān)分析家預(yù)測(cè)，在歐盟地區(qū)，羅氟司特上市當(dāng)年的銷售額為700萬歐元，到2015年可升至1.50億歐元。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種羅氟司特固體分散體制劑及其制備方法，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種羅氟司特固體分散體顆粒劑，包括羅氟司特、聚維酮和潤滑劑；所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述潤滑劑可進(jìn)一步選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種、兩種或三種；更進(jìn)一步地，所述潤滑劑可選自：十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂兩種；十二烷基硫酸鈉和滑石粉兩種；二氧化硅和硬脂酸鎂兩種；或十二烷基硫酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂三種。其中，對(duì)于多種潤滑劑之間的比例不做限定，但在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，十二烷基硫酸鈉與硬脂酸鎂、二氧化硅之間的比例為1:1:4，十二烷基硫酸鈉與滑石粉之間的比例為1:2。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，以重量份計(jì)，所述所有劑型包括40-100份羅氟司特、80-250份聚維酮和2-6份潤滑劑；所述重量份可以采用任何常規(guī)的重量單位以具體形式表示，如微克、毫克、克、千克、兩、斤、公斤等，例如，所述顆粒劑以mg為重量份的具體表現(xiàn)形式，包括40-100mg羅氟司特、80-250mg聚維酮和2-6mg潤滑劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述聚維酮進(jìn)一步地選自聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述顆粒劑的組成進(jìn)一步的可按照如下方式：本發(fā)明所述顆粒劑裝填膠囊殼即為膠囊制劑，因此本發(fā)明還提供了一種羅氟司特固體分散體膠囊，包括本發(fā)明所述顆粒劑和膠囊殼。本發(fā)明還提供了所述顆粒劑的制備方法，將羅氟司特、聚維酮和部分潤滑劑混勻通過熔體擠出法制備獲得固體分散體，然后添加剩余潤滑劑獲得所述顆粒劑；或?qū)⒘_氟司特和聚維酮溶于有機(jī)溶劑中，通過溶劑蒸發(fā)法或噴霧干燥法制備獲得固體分散體，添加潤滑劑后獲得所述顆粒劑；其中，在通過熔體擠出法制備時(shí)，所述部分潤滑劑不僅指一種潤滑劑的一部分，而且還指多種潤滑劑時(shí)的某一種潤滑劑，優(yōu)選以含二氧化硅的多種潤滑劑通過熔體擠出法制備，以二氧化硅為所述部分潤滑劑。此外，本發(fā)明還提供一種羅氟司特固體分散體片劑，包括羅氟司特、聚維酮、潤滑劑、崩解劑和稀釋劑；所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種以上；所述稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一種或兩種以上。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述聚維酮進(jìn)一步地選自聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述片劑的組成進(jìn)一步的可按照如下方式：方式一：組分重量份羅氟司特0.5聚維酮K3050微晶纖維素10230交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10十二烷基硫酸鈉8二氧化硅2片重100.5方式二：組分重量份羅氟司特1聚維酮K3050微晶纖維素10230交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10十二烷基硫酸鈉7二氧化硅2片重100方式三：組分重量份羅氟司特2聚維酮K3060微晶纖維素10230交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10十二烷基硫酸鈉6二氧化硅2片重110本發(fā)明還提供了所述片劑的制備方法，將羅氟司特和聚維酮溶于有機(jī)溶劑中，并通過溶劑蒸發(fā)法或噴霧干燥法制備獲得固體分散體，然后加入潤滑劑、崩解劑和稀釋劑混合壓片，獲得所述片劑；或?qū)⒘_氟司特、聚維酮和部分潤滑劑混合通過熔體擠出法制備獲得固體分散體，然后添加崩解劑、稀釋劑以及剩余潤滑劑混合壓片，獲得所述片劑；其中，在通過熔體擠出法制備時(shí)，所述部分潤滑劑不僅指一種潤滑劑的一部分，而且還指多種潤滑劑時(shí)的某一種潤滑劑，優(yōu)選以含二氧化硅的多種潤滑劑通過熔體擠出法制備，以二氧化硅為所述部分潤滑劑。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了一種羅氟司特固體分散體制劑及其制備方法，方法如下：1、熔體擠出法取處方量的羅氟司特與聚維酮，加入部分潤滑劑，混勻，置雙螺桿擠出機(jī)中擠出該混合物，擠出過程中，對(duì)擠出筒施加真空對(duì)熔體經(jīng)行脫氣，穿過兩個(gè)對(duì)轉(zhuǎn)砑光滾筒，將該擠出物砑光，隨后對(duì)研磨前冷卻，獲得固體分散體。2、噴霧干燥法將處方量的羅氟司特、聚維酮，溶于有機(jī)溶劑中(丙酮：甲醇v/v＝1:1-2、)，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度85-90℃，風(fēng)量20-25kg/hr，霧化壓力0.5-0.75bar，霧化氣流量1.5-2.0kg/hr，供液流4.5-5.0ml/min，得到的噴霧干燥粉末置45-60℃下真空干燥24小時(shí)，獲得固體分散體。3、溶劑蒸發(fā)法將處方量的羅氟司特、聚維酮，溶于有機(jī)溶劑中(丙酮：無水乙醇v/v＝2:1、丙酮：二氯甲烷v/v＝3:1、甲醇：二氯甲烷v/v＝4:1或丙酮：甲醇v/v＝3:1)的溶劑中，在55-60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1-3h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，40-65℃干燥48h后過80目篩粉碎，獲得固體分散體。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例1：羅氟司特固體分散體片劑處方：組分重量份羅氟司特0.5聚維酮K3050微晶纖維素10230交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10十二烷基硫酸鈉8二氧化硅2片重100.5制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法將取處方量的羅氟司特、聚維酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:3)的溶劑中，在60℃下水浴中減壓揮發(fā)，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，40℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素pH102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實(shí)施例2：羅氟司特固體分散體片劑處方：組分重量份羅氟司特1聚維酮K3050微晶纖維素10230交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10十二烷基硫酸鈉7滑石粉2片重100制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法取處方量的羅氟司特、聚維酮K30，溶于甲醇：二氯甲烷(4:1)的溶劑中，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，40℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素pH102、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、滑石粉，混合，直接壓片。實(shí)施例3：羅氟司特固體分散體片劑處方：組分重量份羅氟司特2聚維酮K3060微晶纖維素10230交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10十二烷基硫酸鈉6二氧化硅2片重110制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法將處方量的羅氟司特、聚維酮K30，溶于丙酮：二氯甲烷(3:1)的溶劑中，在55℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥3h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，60℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實(shí)施例4：羅氟司特固體分散體片劑處方：組分重量份羅氟司特0.25聚維酮K3030乳糖20羧甲基淀粉鈉10十二烷基硫酸鈉5二氧化硅2片重67制劑工藝：噴霧干燥法將處方量的羅氟司特、聚維酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:1)的溶劑中，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度85℃，風(fēng)量25kg/hr，霧化壓力0.5bar，霧化氣流量1.5kg/hr，供液流量4.5ml/min，得到的噴霧干燥粉末置于45℃下真空干燥24小時(shí)，得固體分散體。將得固體分散體加入處方量的乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實(shí)施例5：羅氟司特固體分散體顆粒劑處方：組分重量份羅氟司特0.5聚維酮K3050微晶纖維素10230交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10十二烷基硫酸鈉8二氧化硅2重量100.5制備方法：溶劑蒸發(fā)法將處方量的羅氟司特、聚維酮K30，溶于丙酮：無水乙醇(2:1)的溶劑中，加入微晶纖維素102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉溶解，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥3h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，65℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉和二氧化硅，混合，分裝，即得顆粒劑。實(shí)施例6：羅氟司特固體分散體膠囊劑處方：組分重量份羅氟司特0.5聚維酮K3050十二烷基硫酸鈉5硬脂酸鎂1總重56.5制備方法：噴霧干燥法將處方量的羅氟司特、聚維酮K90，溶于丙酮：甲醇(1:2)的溶劑中，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度90℃，風(fēng)量20kg/hr，霧化壓力0.75bar，霧化氣流量2.0kg/hr，供液流量5.0ml/min，得到的噴霧干燥粉末置于60℃下真空干燥24小時(shí)，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的二十烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂，混合，獲得顆粒劑，灌入4#膠囊即為膠囊制劑。當(dāng)前第1頁1 2 3