本發(fā)明涉及解毒止瀉藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種速釋-緩控釋型對坐葉微丸膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)：

近年來，解毒止瀉片在我國醫(yī)藥市場上的用藥量不斷上升。20世紀(jì)90年代中，我國市場上解毒止瀉片耗用量為3.5億片，到20世紀(jì)末達(dá)到7-8億片?，F(xiàn)在我國市場上解毒止瀉片有片劑、膠囊等劑型，但以片劑為主。解毒止瀉片是由貴州苗藥對坐葉經(jīng)初級加工制成的一單元型給藥系統(tǒng)的普通制劑，由遵義市百花醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司開發(fā)上市多年，對急性腹瀉療效好，在胃腸用藥市場獲得較好的市場份額。

結(jié)腸炎是慢性病，治愈難度大，恢復(fù)期和后遺癥期治療周期長，需要長期給藥才能達(dá)到治療目的。解毒止瀉片屬于常規(guī)口服劑刑，給藥次數(shù)較為頻繁，體內(nèi)釋放速度較快，造成血藥濃度的“峰谷”波動(dòng)現(xiàn)象，到達(dá)結(jié)腸的藥物濃度大為降低，病灶部位難以持續(xù)穩(wěn)定給藥，治療效果大打折扣，甚至久治難愈；還容易由于漏服和夜間服藥間隔時(shí)間過長，而不能維持有效的血藥濃度和發(fā)揮持續(xù)的治療效果，出現(xiàn)療效上的盲區(qū)。

專利CN102885915A，是先制備兩種微丸，一種速釋，另一種緩釋，再將兩種微丸按比例裝入同一膠囊，制成速釋緩釋膠囊，通過控制兩種微丸分裝於同一膠囊的比例來實(shí)現(xiàn)胃腸釋藥比例。此種膠囊有很多缺點(diǎn)，比如通過機(jī)械混合實(shí)現(xiàn)比例分裝難以精確控制比例；還有釋藥界限也不是那么明顯；生物利用度雖有改進(jìn)，但并不理想；藥效也難以充分發(fā)揮；為了充分改進(jìn)藥效，提高藥物利用度，提高藥物作用病灶的精確化，有必要加以改良，制作更為理想的制劑。

近年來，以微丸制劑為代表的多單元型給藥系統(tǒng)以其特有的優(yōu)越性，逐漸成為目前緩控釋制劑的研究熱點(diǎn)之一。根據(jù)其釋藥機(jī)制，主要有pH依賴型、菌群觸發(fā)型、時(shí)控型以及腸壓控制型。微丸劑是指直徑約為lmm，一般不超過2.5mm的小球狀口服劑型，在制藥工業(yè)中制備的微丸多在0.5-1.5mm之間。微丸劑是一種劑量分散型劑型，具有七大優(yōu)點(diǎn)。

1、服用后可廣泛、均勻地分布在胃腸道內(nèi)，由于劑量傾出分散化，藥物在胃腸表面分布面積增大，可提高藥物生物利用度，并能減少或消除刺激性藥物對胃腸道的刺激性。

2、微丸劑在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)不受食物輸送節(jié)律的影響，直徑小于2mm的微丸，即使當(dāng)幽門擴(kuò)約肌閉合時(shí)，仍能通過幽門，因此微丸在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響。

3、微丸劑的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)微丸釋藥行為的總和，個(gè)別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，具有較好的釋藥重現(xiàn)性和一致性。

4、幾種不同釋藥速率的微丸可按需要制成膠囊，服用后既可使血藥濃度迅速達(dá)到治療效果，又能維持較長作用時(shí)間，血藥濃度曲線平穩(wěn)，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

5、由不同微丸組成的復(fù)方膠囊，可增加藥物的穩(wěn)定性，提高療效，降低不良反應(yīng)，而且生產(chǎn)時(shí)便于控制質(zhì)量。

6、微丸劑具有進(jìn)一步劑型改良的靈活性。

7、微丸劑具有流動(dòng)性好、不易碎、可均勻包裝等工藝學(xué)優(yōu)點(diǎn)

因此，將解毒止瀉片二次改良成緩控釋結(jié)腸靶向給藥微丸將顯著提高市場占有率，提升產(chǎn)品價(jià)格，帶來巨大經(jīng)濟(jì)收益。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種速釋-緩控釋型對坐葉微丸膠囊及其制備方法，制備出的微丸膠囊將對慢性結(jié)腸炎提供一個(gè)藥物局部濃度較高、生物利用度較高的選擇，便于治療。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：

一種速釋-緩控釋型對坐葉微丸膠囊，該微丸膠囊由膠囊殼及其內(nèi)容物構(gòu)成，所述內(nèi)容物由以下組分組成：超細(xì)微對坐葉粉末、溶脹緩釋材料、潤濕劑、時(shí)控層包衣、速釋層包衣。

進(jìn)一步的，超細(xì)微對坐葉粉末、溶脹緩釋材料、潤濕劑、時(shí)控層包衣、速釋層包衣的投料比，按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.02-0.05:0.6-0.8:1.1-1.4:0.8-1.1。

進(jìn)一步的，所述的溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素70％-85％、乙基纖維素15％-30％的組分組成，各組分總和為100％。

進(jìn)一步的，所述的時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素10％-20％、水80％-90％的組分組成，各組分總和為100％。

進(jìn)一步的，所述的速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮8％-11％、超細(xì)微對坐葉粉末0％-25％、微晶纖維素4％-6％、水58％-88％的組分組成，各組分總和為100％。

進(jìn)一步的，所述潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇75％-85％，丙二醇8％-13％，蓖麻油5％-7％，滑石粉2％-5％的組分組成，各組分總和為100％。

一種速釋-緩控釋型對坐葉微丸膠囊的制備方法，包含以下步驟：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏凍干粉碎，再加入吸濕劑與輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末，與溶脹緩釋材料混勻，按比例加入潤濕劑，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

將制備好的緩釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中適當(dāng)溫度進(jìn)行熱處理后，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中適當(dāng)溫度進(jìn)行熱處理后，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)所得微丸裝入膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

進(jìn)一步的，步驟1)中所述過篩，目數(shù)要求為100-200目。

進(jìn)一步的，步驟1)中所述吸濕劑為糖粉、淀粉、糊精、乳糖中的任一種或任幾種。

進(jìn)一步的，步驟1)所述對坐葉浸膏、吸濕劑、輔料的投料量，按照重量比，對坐葉浸膏:吸濕劑:輔料＝1:0.02-0.05:0.05-0.1。

進(jìn)一步的，步驟3)中微丸，選擇18～24目微丸進(jìn)行包衣。

進(jìn)一步的，步驟3)和步驟4)中熱處理溫度為37～40℃，處理時(shí)間為20-40h。

進(jìn)一步的，步驟3)和步驟4)中底噴法參數(shù)要求為：噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min。

進(jìn)一步的，步驟5)中膠囊為普通明膠膠囊。

本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明制備出的微丸膠囊，一天一次的服用，可以大大提高患者用藥的依從性(解毒止瀉片需一天服用3次，每次4片，0.25克/片)；可以減少患者的服藥量，從而避免因服用過多劑量而帶來的毒副傷害，緩控釋制劑血藥濃度平穩(wěn)，沒有普通片劑或膠囊劑的峰谷效應(yīng)，可以提高用藥的安全性，通過靶向定位，可以顯著提高藥物療效；同時(shí)胃-速釋與結(jié)腸-靶向緩釋的兩步釋藥機(jī)制統(tǒng)一在同一微丸中，揚(yáng)棄了以往僅靠分裝速釋與緩釋微丸于同一膠囊來實(shí)現(xiàn)分步釋藥的方法，實(shí)現(xiàn)了三功能層結(jié)構(gòu)(緩釋微丸、時(shí)控層與速釋層)與雙調(diào)控機(jī)制(釋藥時(shí)間調(diào)控機(jī)制與釋藥比例調(diào)控機(jī)制)統(tǒng)一於同一微丸中，這一釋藥機(jī)制可以移植到其它中西藥制劑的改良中。而且該制備方法簡單，易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。

在本發(fā)明過程中，對以下內(nèi)容進(jìn)行了研究：

1、微丸速釋與緩控釋的實(shí)現(xiàn)辦法

微丸有許多制備方法，大體上可歸納為四類：旋轉(zhuǎn)式制丸、層積式制丸、壓縮式制丸和球形化制丸。微丸的制備技術(shù)主要有滾動(dòng)成丸法、擠出一滾圓成丸法、離心流化造丸法，其它如熔融高速剪切法、噴霧凍凝法、噴霧干燥法和液體介質(zhì)中制丸等。微丸的釋藥速率主要由藥物的溶解度、小丸的粒徑、包衣材料的性質(zhì)和衣膜的厚度及孔隙率等決定。

速釋型固體分散體是以水溶性載體制備的固體分散體，能增加藥物的溶解度與溶出速度。常用載體材料有PEG(聚乙二醇)類、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)類、Poloxamer類(泊洛沙姆188)和PEO(聚乙烯氧化物)等。

緩控釋型固體分散體是指以水不溶性或脂溶性載體制備的固體分散體，該類固體分散體不但可以提高藥物的生物利用度，還具有緩釋長效作用。常用的緩釋載體材料有：乙基纖維素(Ec)，丙烯酸樹脂EudragitE、RL(10％氯化三甲胺甲基丙烯酸)和RS(含5％氯化三甲胺甲基丙烯酸醋)及脂質(zhì)類等，但通常需要加入一些水溶性材料如PVP類、PEG類或糖類等作為致孔劑，以調(diào)節(jié)釋藥速率。

微丸的緩釋采用包衣技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。緩控釋微丸是將藥物與阻滯劑混合制丸或先制成普通丸芯后包緩控釋衣膜而制成的小型丸劑。緩控釋微丸裝于膠囊中，成為緩控釋微丸膠囊。近年來隨著大量新輔料的出現(xiàn)，緩控釋微丸膠囊顯示出了獨(dú)特的優(yōu)越性，一直被公認(rèn)為是較理想的緩控釋劑型之一。

傳統(tǒng)緩釋及腸溶微丸采用丸芯上藥包衣工藝，載藥量小，釋藥縱深很小，緩控釋效果差，工藝周期長，成本高。采用擠出滾圓結(jié)合流化床包衣的新技術(shù)，先將藥物與輔料制成均一丸芯，再包緩控釋或腸溶衣制成緩控釋及腸溶微丸。

2、微丸制備法選取與包衣方法

擠出-滾圓法(extrusion-spheronization)是指將藥物、輔料粉末加入粘合劑混合均勻，通過擠出機(jī)將之?dāng)D成條柱狀，再于滾圓機(jī)中將圓柱形物料切割，滾制成大小均勻、規(guī)整的球形，最后進(jìn)行干燥、包衣。

采用擠出滾圓造粒機(jī)制備微丸。稱取處方量藥物及輔料，過篩混合均勻，加水適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當(dāng)?shù)臈l狀，進(jìn)滾圓機(jī)使顆粒完全滾圓，于40℃烘干，取18～24目微丸進(jìn)行包衣。它具有：造粒時(shí)間短(一批料只需3分鐘)且成品率高(成品率基本可達(dá)100％)無需篩選，顆粒直徑可調(diào)節(jié)，球粒內(nèi)組分分布均勻等優(yōu)點(diǎn)。

采用流化床包衣機(jī)包衣。流化床制備微丸具有以下特點(diǎn)：微丸大小均勻，形狀較好；混合、制丸、干燥、包衣等可在同一容器中完成；原輔料幾乎無損失；生產(chǎn)周期短，勞動(dòng)強(qiáng)度小，成品率高；可變因素少，產(chǎn)品質(zhì)量易控制，易于自動(dòng)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的預(yù)處理的工藝流程圖

圖2是本發(fā)明的制備工藝流程圖

其中，HUE為對坐葉提取物浸膏的簡稱；HPMC為羥丙甲纖維素；EC為乙基纖維素；MCC為微晶纖維素；PVP為聚乙烯吡咯烷酮。

圖3是本發(fā)明速釋-緩控釋型苗藥對坐葉結(jié)腸靶向給藥微丸膠囊的結(jié)構(gòu)原理圖

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步描述，但要求保護(hù)的范圍并不局限于所述。

實(shí)施例1

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.02:0.6:1.1:0.8。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素70％、乙基纖維素30％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層10％、水90％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮8％、微晶纖維素4％、水88％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇75％，丙二醇13％，蓖麻油7％，滑石粉5％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入40g的糖粉與100g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為150目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料20g混勻，按比例加入潤濕劑600g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1100g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為40℃，處理時(shí)間為20h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液800g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為60℃，處理時(shí)間為20h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)微丸裝入普通明膠膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例2

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.05:0.8:1.4:1.1。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素85％、乙基纖維素15％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層20％、水80％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮11％、微晶纖維素6％、水84％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇85％，丙二醇8％，蓖麻油5％，滑石粉2％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入100g的淀粉與200g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為200目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料50g混勻，按比例加入潤濕劑800g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1400g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為37℃，處理時(shí)間為40h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液1100g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為40℃，處理時(shí)間為40h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)微丸裝入普通明膠膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例3

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.035:0.7:1.3:1。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素80％、乙基纖維素20％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層15％、水75％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮9％、微晶纖維素5％、水86％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇80％，丙二醇10％，蓖麻油6％，滑石粉4％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入60g的糊精與120g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為150目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料35g混勻，按比例加入潤濕劑700g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1300g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為38℃，處理時(shí)間為30h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液1000g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為39℃，處理時(shí)間為40h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)微丸裝入普通明膠膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例4

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.02:0.8:1.4:0.8。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素75％、乙基纖維素25％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層20％、水80％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮11％、微晶纖維素4％、水85％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇77％，丙二醇12％，蓖麻油7％，滑石粉4％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入80g的乳糖與160g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為150目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料20g混勻，按比例加入潤濕劑600g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1100g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為37℃，處理時(shí)間為40h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液800g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為60℃，處理時(shí)間為20h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)所得微丸裝入膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例5

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.05:0.6:1.1:1.1。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素78％、乙基纖維素22％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層16％、水84％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮9％、微晶纖維素6％、水85％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇82％，丙二醇8％，蓖麻油5％，滑石粉5％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入40g的吸濕劑(30g的糊精、10g的淀粉)與200g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為150目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料20g混勻，按比例加入潤濕劑600g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1100g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為40℃，處理時(shí)間為20h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液800g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為38℃，處理時(shí)間為40h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)所得微丸裝入膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例6

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.03:0.65:1.2:0.9。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素76％、乙基纖維素24％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層11％、水89％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮8％、微晶纖維素5％、水87％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇78％，丙二醇13％，蓖麻油7％，滑石粉2％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入100g的吸濕劑(糖粉、淀粉、糊精、乳糖依次為20g)與100g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為200目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料20g混勻，按比例加入潤濕劑600g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1100g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為39℃，處理時(shí)間為20h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液800g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為60℃，處理時(shí)間為30h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)所得微丸裝入膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例7

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.02:0.6:1.1:0.8。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素70％、乙基纖維素30％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層10％、水90％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮8％、超細(xì)微對坐葉粉末1％，微晶纖維素4％、水87％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇75％，丙二醇13％，蓖麻油7％，滑石粉5％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入40g的糖粉與100g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為150目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料20g混勻，按比例加入潤濕劑600g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1100g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為40℃，處理時(shí)間為20h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液800g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為60℃，處理時(shí)間為20h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)微丸裝入普通明膠膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例8

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.05:0.8:1.4:1.1。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素85％、乙基纖維素15％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層20％、水80％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮8％、超細(xì)微對坐葉粉末25％、微晶纖維素4％、水63％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇85％，丙二醇8％，蓖麻油5％，滑石粉2％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入100g的淀粉與200g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為200目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料50g混勻，按比例加入潤濕劑800g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1400g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為37℃，處理時(shí)間為40h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液1100g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為40℃，處理時(shí)間為40h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)微丸裝入普通明膠膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例9

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.035:0.7:1.3:1。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素80％、乙基纖維素20％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層15％、水75％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮10％、超細(xì)微對坐葉粉末5％、微晶纖維素4％、水81％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇80％，丙二醇10％，蓖麻油6％，滑石粉4％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入60g的糊精與120g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為150目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料35g混勻，按比例加入潤濕劑700g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1300g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為38℃，處理時(shí)間為30h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液1000g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為39℃，處理時(shí)間為40h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)微丸裝入普通明膠膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

實(shí)施例10

配方：按照重量比為，超細(xì)微對坐葉粉末:溶脹緩釋材料:潤濕劑:時(shí)控層包衣:速釋層包衣＝1:0.02:0.8:1.4:0.8。

其中溶脹緩釋材料是由質(zhì)量百分比為羥丙甲纖維素75％、乙基纖維素25％的組分組成，各組分總和為100％；其中時(shí)控層包衣是由質(zhì)量百分比為乙基纖維素層20％、水80％的組分組成，各組分總和為100％；其中速釋層包衣是由質(zhì)量百分比為聚乙烯吡咯烷酮11％、超細(xì)微對坐葉粉末15％、微晶纖維素4％、水70％的組分組成，各組分總和為100％；其中潤濕劑是由質(zhì)量百分比為乙醇77％，丙二醇12％，蓖麻油7％，滑石粉4％的組分組成，各組分總和為100％。

制備方法：

1)預(yù)處理

將對坐葉浸膏2Kg凍干粉碎，再加入80g的乳糖與160g輔料，用超細(xì)微粉碎機(jī)粉碎，過篩，目數(shù)為150目，得到超細(xì)微對坐葉粉末，待用；

2)微丸的制備

按照配方將超細(xì)微對坐葉粉末1000g，與溶脹緩釋材料20g混勻，按比例加入潤濕劑600g，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)壓擠成圓柱形條狀擠出物，再經(jīng)切粒機(jī)切成微丸，即得。

3)緩控釋微丸的制備

選擇18～24目的微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入時(shí)控層包衣液1100g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為37℃，處理時(shí)間為40h，即得緩控釋微丸。

4)速釋微丸的制備

將制備好的緩控釋微丸置于流化床內(nèi)，采用底噴法(操作要求噴嘴直徑0.5mm，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度37～40℃，流化壓力40kPa，噴霧壓力80kPa，噴液速率0.75g/min)，流化預(yù)熱后噴入速釋層包衣液800g，包衣完畢后，置室溫晾干，再于烘箱中進(jìn)行熱處理后，熱處理溫度為60℃，處理時(shí)間為20h，即得速釋微丸。

5)微丸膠囊的制備

將步驟4)所得微丸裝入膠囊，得到速釋-緩控釋微丸膠囊。

將實(shí)施例1至實(shí)施例6的所制得的速釋-緩控釋微丸膠囊，進(jìn)行了釋放度的檢測，檢測結(jié)果顯示，在1h時(shí)，累積釋放度為15.2％-18％；在4h時(shí)，累積釋放度為55.3％-60.4％。在8h時(shí)，累積釋放度為91.2％-96.5％。

將實(shí)施例7至實(shí)施例10的所制得的速釋-緩控釋微丸膠囊，進(jìn)行了釋放度的檢測，檢測結(jié)果顯示，速釋層包衣在1-1.5h，全部釋放，能提高胃中的釋藥量。