本申請是申請日為2012年8月27日、申請?zhí)枮?01280041673.0(國際申請?zhí)枮閜ct/jp2012/071594)、發(fā)明名稱為“糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防/治療劑”的發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明涉及糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防/治療劑。更詳細(xì)而言，涉及含有具有在心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪蓄積抑制能力或分解能力、中性脂肪代謝改善能力、血管功能改善作用的化合物的糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防/治療劑。

背景技術(shù)：

以往，作為引起充血性心力衰竭、動脈硬化癥、癡呆等的脂質(zhì)，已經(jīng)著眼于膽固醇，例如，認(rèn)為動脈硬化癥是膽固醇在血管內(nèi)膜下發(fā)生蓄積而引起的。因此，為了預(yù)防或治療這些疾病，以膽固醇作為靶點(diǎn)，以他汀類藥物為代表，開發(fā)了多種藥物制劑(例如，專利文獻(xiàn)1～3)。

已知通過利用這些制劑使膽固醇降低，例如心血管病的發(fā)病被抑制約30％。然而，無法控制尚存的70％，效果并不充分。

而且，在將上述膽固醇降低藥用于糖尿病患者的情況下，針對包括心血管病的糖尿病性心血管并發(fā)癥，僅僅約20％得到治療效果，效果并不充分。

另外，作為動脈硬化癥的危險因素，考慮有高膽固醇、吸煙、高血壓、糖尿病的發(fā)病以及肥胖等，認(rèn)為在具有這些危險因素的情況下，動脈硬化癥容易發(fā)展。因此通常認(rèn)為，只要抑制或改善這些危險因素，則對動脈硬化癥的預(yù)防或治療有效。

然而，對于糖尿病患者，即使較強(qiáng)地抑制上述危險因素，也無法抑制心血管并發(fā)癥的發(fā)病。另外，作為動脈硬化的治療方法，雖然也有外科治療方法(例如，冠狀動脈血管成形術(shù)、搭橋手術(shù))，但對于糖尿病性動脈硬化，外科治療方法也得不到充分的治療效果。因此，期望開發(fā)出針對糖尿病患者的糖尿病性心血管并發(fā)癥具有優(yōu)良效果的治療藥。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本專利第2718422號公報

專利文獻(xiàn)2：日本特表2001-502671號公報

專利文獻(xiàn)3：日本特表2005-501051號公報

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的問題

本發(fā)明的目的在于，提供含有心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物、并且對糖尿病性心血管并發(fā)癥具有優(yōu)良的預(yù)防或治療作用的藥物。

用于解決問題的方法

本發(fā)明人為了解決上述課題而反復(fù)進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動脈硬化具有膽固醇沒有在血管中發(fā)生蓄積、中性脂肪在心血管中發(fā)生蓄積的病理狀態(tài)。而且還發(fā)現(xiàn)，通過將中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯用于糖尿病性心血管并發(fā)癥，對于心血管內(nèi)中性脂肪蓄積性糖尿病性心血管并發(fā)癥而言能夠得到優(yōu)良的預(yù)防、改善效果。本發(fā)明人基于這些見解進(jìn)一步進(jìn)行了研究，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明涉及以下的發(fā)明。

[1]一種糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防/治療劑，其含有心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物。

[2]如上述[1]所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述中性脂肪蓄積抑制性化合物為中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，上述中鏈脂肪酸為碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸，上述中鏈脂肪酸甘油三酯為由碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯。

[3]如上述[1]或[2]所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述糖尿病性心血管并發(fā)癥為心血管中的中性脂肪蓄積性疾病。

[4]如上述[3]所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述心血管因中性脂肪的蓄積而狹窄或閉塞。

[5]如上述[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述糖尿病性心血管并發(fā)癥為觀察到心肌肥大、冠狀動脈彌漫性狹窄或向心性狹窄的疾病。

[6]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述糖尿病性心血管并發(fā)癥為糖尿病性動脈硬化、糖尿病性動脈硬化引起的疾病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或糖尿病性神經(jīng)病。

[7]如上述[6]所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述糖尿病性動脈硬化為動脈粥樣硬化。

[8]如上述[6]所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述糖尿病性動脈硬化引起的疾病為腦血管障礙、缺血性心臟病或閉塞性動脈硬化癥。

[9]如上述[8]所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述腦血管障礙為腦梗塞或煙霧病。

[10]如上述[8]所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述缺血性心臟病為心絞痛、心肌梗塞、心律失?；蛐牧λソ?。

[11]如上述[2]～[10]中任一項(xiàng)所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述中鏈脂肪酸為選自由辛酸、壬酸、8-甲基壬酸以及癸酸組成的組中的一種以上的飽和脂肪酸。

[12]如上述[2]～[11]中任一項(xiàng)所述的預(yù)防/治療劑，其中，上述中鏈脂肪酸為8-甲基壬酸和/或癸酸。

[13]一種中性脂肪分解劑，其含有心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物、用于向糖尿病性心血管并發(fā)癥發(fā)病的糖尿病患者或除人以外的哺乳動物的心血管給藥。

[14]如上述[13]所述的中性脂肪分解劑，其中，上述中性脂肪蓄積抑制性化合物為中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，上述中鏈脂肪酸為碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸，上述中鏈脂肪酸甘油三酯為由碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯。

[15]一種預(yù)防或治療糖尿病性心血管并發(fā)癥的方法，包括將心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物向糖尿病性心血管并發(fā)癥發(fā)病的糖尿病患者或除人以外的哺乳動物給藥的步驟。

[16]如上述[15]所述的方法，其中，上述中性脂肪蓄積抑制性化合物為中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，上述中鏈脂肪酸為碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸，上述中鏈脂肪酸甘油三酯為由碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯。

[17]如上述[15]或[16]所述的方法，其中，糖尿病性心血管并發(fā)癥為心血管中的中性脂肪蓄積性疾病。

[18]如上述[15]～[17]中任一項(xiàng)所述的方法，其中，上述糖尿病性心血管并發(fā)癥為觀察到心肌肥大、冠狀動脈彌漫性狹窄或向心性狹窄的疾病。

[19]心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物在制造用于預(yù)防或治療糖尿病性心血管并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。

[20]如上述[19]所述的應(yīng)用，其中，上述中性脂肪蓄積抑制性化合物為中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，上述中鏈脂肪酸為碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸，上述中鏈脂肪酸甘油三酯為由碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯。

[21]如上述[19]或[20]所述的應(yīng)用，其中，上述糖尿病性心血管并發(fā)癥為心血管中的中性脂肪蓄積性疾病。

[22]如上述[19]～[21]中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，上述糖尿病性心血管并發(fā)癥為觀察到心肌肥大、冠狀動脈彌漫性狹窄或向心性狹窄的疾病。

[23]一種心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物，其用于糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防或治療。

[24]如上述[23]所述的化合物，其中，上述中性脂肪蓄積抑制性化合物為中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，上述中鏈脂肪酸為碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸，上述中鏈脂肪酸甘油三酯為由碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯。

[25]一種中性脂肪蓄積抑制性化合物，其用于糖尿病性心血管并發(fā)癥的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪的代謝改善或血管功能改善。

[26]一種糖尿病性心血管并發(fā)癥中的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪的代謝改善劑，其含有：(i)碳原子數(shù)8～12的中鏈脂肪酸、和/或(ii)作為由碳原子數(shù)8～12的中鏈脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯的中鏈脂肪酸甘油三酯。

[27]一種糖尿病性心血管并發(fā)癥中的血管功能改善劑，其含有：(i)碳原子數(shù)8～12的中鏈脂肪酸、和/或(ii)作為由碳原子數(shù)8～12的中鏈脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯的中鏈脂肪酸甘油三酯。

發(fā)明效果

本發(fā)明的預(yù)防/治療劑對于糖尿病患者發(fā)病的、心血管內(nèi)中性脂肪蓄積性糖尿病性心血管并發(fā)癥而言起到以往未觀察到的顯著優(yōu)良的預(yù)防或治療效果。另外，本發(fā)明的預(yù)防/治療劑可以含有用于治療糖尿病性心血管并發(fā)癥的其他藥效成分(例如，二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生四烯酸等)，但這些作為用于得到預(yù)防或治療效果的有效成分不是必須構(gòu)成成分，因此可以除去。本發(fā)明中，除了中性脂肪蓄積抑制性化合物以外，無需并用其他藥效成分，因此，無需擔(dān)心由其他藥效成分引起的副作用。另外，本發(fā)明的預(yù)防/治療劑對于在心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪發(fā)生蓄積的糖尿病性心血管并發(fā)癥而言，具有特別顯著的改善(預(yù)防或治療)效果。另外，本發(fā)明的心血管用中性脂肪分解劑能夠分解在糖尿病發(fā)病的糖尿病患者或除人以外的哺乳動物的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積的中性脂肪。

附圖說明

圖1示出了與實(shí)驗(yàn)例2的中性脂肪以及膽固醇的蓄積相關(guān)的分析結(jié)果。

圖2示出了實(shí)驗(yàn)例3的糖尿病患者以及非糖尿病患者的冠狀動脈中的脂質(zhì)的分布情況的分析結(jié)果。

圖3示出了實(shí)施例2的大動脈的中性脂肪的含量測定的結(jié)果(n＝3)。

圖4示出了測定實(shí)施例4的各種脂肪酸對中性脂肪含量產(chǎn)生的影響的結(jié)果。

圖5示出了測定實(shí)施例4的各種脂肪酸對中性脂肪含量產(chǎn)生的影響的結(jié)果。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防/治療劑的特征在于，含有心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物作為有效成分。本發(fā)明中，中性脂肪的“蓄積”是指中性脂肪的重量增加或中性脂肪增大。本發(fā)明中，中性脂肪的“分解”是指中性脂肪的重量減少或中性脂肪縮小。本發(fā)明中，糖尿病可以為1型糖尿病或2型糖尿病中的任意一種。本發(fā)明中，“心血管”是指心肌、冠狀動脈、大動脈、其分支以及末梢動脈、小動脈。本發(fā)明中，上述“心血管的細(xì)胞”是指心肌細(xì)胞和其周邊細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和其周邊細(xì)胞。本發(fā)明中，上述“心血管的組織”是指上述細(xì)胞組合而形成的個體。

糖尿病的判定基準(zhǔn)使用以下的日本的判定基準(zhǔn)。日本糖尿病學(xué)會(jda；1999年)的判定基準(zhǔn)中，糖尿病是表現(xiàn)出空腹時血糖值(fastingplasmaglucose：fpg)為126mg/dl以上、75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(75goralglucosetolerancetest：ogtt)2小時值(2hpg)為200mg/dl以上、隨機(jī)血糖值為200mg/dl以上、血紅蛋白a1c(以下稱為hba1c)6.5％(國際標(biāo)準(zhǔn)值(＝ngsp值：nationalglycohemoglobinstandardizationprogram))以上的任意一種的狀態(tài)。

將不屬于上述糖尿病、并且不是“表現(xiàn)出空腹時血糖值低于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(75gogtt)2小時值低于140mg/dl的狀態(tài)”(正常型)的狀態(tài)稱為“邊界型”(impairedglucoseregulation(糖調(diào)節(jié)受損)：igr)。本發(fā)明的糖尿病中也可以包括上述邊界型糖尿病。另外，本發(fā)明的糖尿病中也可以包括糖耐量異常(imparedglucosetolerance,igt)以及空腹時血糖異常(impairedfastingglucose、ifg)。糖耐量異常是指表現(xiàn)出空腹時血糖值低于126mg/dl、并且75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2小時值為140mg/dl以上且低于200mg/dl的狀態(tài)。空腹時血糖異常是指表現(xiàn)出空腹時血糖值為110mg/dl以上且低于126mg/dl、并且75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2小時值低于140mg/dl的狀態(tài)。

作為本發(fā)明的糖尿病性心血管并發(fā)癥，只要是在心肌或血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪發(fā)生蓄積的疾病，則沒有特別限定，但優(yōu)選因血管中的中性脂肪的蓄積而使血管狹窄或閉塞的疾病、由該狹窄或閉塞引起的疾病或由心肌中的中性脂肪的蓄積引起的疾病。臨床上，從得到顯著的預(yù)防/治療效果的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選觀察到心肌肥大、冠狀動脈彌漫性狹窄或向心性狹窄的糖尿病性心血管并發(fā)癥。作為具體的本發(fā)明的糖尿病性心血管并發(fā)癥，可以列舉：糖尿病性動脈硬化；糖尿病性動脈硬化引起的疾??；糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或糖尿病性神經(jīng)病等微血管損害等。糖尿病性心血管并發(fā)癥中的血管沒有特別限定，可以列舉心臟、腎臟、腦的血管或上下肢的血管等。作為心臟的血管，沒有特別限定，可以列舉冠狀動脈等，優(yōu)選列舉冠狀動脈。作為腎臟的血管，沒有特別限定，可以列舉腎動脈等。作為腦的血管，沒有特別限定，可以列舉腦動脈等。作為上述糖尿病，包括1型糖尿病、2型糖尿病，優(yōu)選為2型糖尿病。

作為糖尿病性動脈硬化，只要中性脂肪在血管中蓄積，則沒有特別限定，優(yōu)選列舉粥狀(粥樣)動脈硬化。本發(fā)明中，作為動脈粥樣硬化，從得到優(yōu)良的預(yù)防或治療效果的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選列舉血管的粥狀隆起(斑)為中性脂肪在血管中蓄積、并由該中性脂肪的蓄積形成隆起(斑)的情況，特別優(yōu)選列舉血管狹窄或閉塞的情況。另外，從預(yù)防/治療效果顯著的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選經(jīng)降膽固醇藥和/或外科治療(冠狀動脈血管成形術(shù))但未見癥狀改善的病例。上述降膽固醇藥只要是公知的降膽固醇藥，則沒有特別限定。

作為糖尿病性動脈硬化引起的疾病，可以列舉例如：腦血管障礙(cvd)、缺血性心臟病(ihd)、閉塞性動脈硬化癥(aso)、血管功能異常、內(nèi)皮功能異常等。已知糖尿病發(fā)病時這些疾病與通常相比加重，難以治療，但使用本發(fā)明的預(yù)防/治療劑時，對于這些疾病也能得到顯著優(yōu)良的治療效果。作為腦血管障礙，可以列舉例如腦梗塞、煙霧病等。作為腦梗塞，可以列舉例如腦中風(fēng)、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腔隙性梗塞等。作為缺血性心臟病，只要是由于冠狀動脈的閉塞或狹窄等阻礙流向心肌的血流而對心臟引起損傷的疾病，則沒有特別限定，可以列舉例如：心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭、動脈硬化性冠狀動脈疾病等。作為心絞痛，可以列舉例如：穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、惡化性心絞痛等勞累時心絞痛；冠脈痙攣性心絞痛等安靜時心絞痛等。作為心肌梗塞，可以列舉例如：急性心肌梗塞(ami)、亞急性心肌梗塞、陳舊性心肌梗塞等。本發(fā)明不僅在血管狹窄或閉塞的情況下，而且在平滑肌細(xì)胞或心肌細(xì)胞等由于中性脂肪的蓄積而處于無法收縮和舒張的狀態(tài)的情況(例如心絞痛)下，具有使其能夠收縮和舒張的改善效果。

作為糖尿病性腎病，可以列舉例如腎小球硬化綜合癥(kimmelstiel-wilson)等。作為糖尿病視網(wǎng)膜病，可以列舉例如單純性視網(wǎng)膜病、前增殖期視網(wǎng)膜病、增殖期視網(wǎng)膜病。作為糖尿病性神經(jīng)病，可以列舉例如：多發(fā)性神經(jīng)病；黑內(nèi)障等多發(fā)性單神經(jīng)病；胃腸障礙(便秘/腹瀉)、發(fā)汗障礙、起立性低血壓、陽萎等自主神經(jīng)病；末梢的麻木、神經(jīng)痛等感覺神經(jīng)病等。

本發(fā)明的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物，能夠分解心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪，或者能夠抑制中性脂肪向心血管蓄積來進(jìn)行預(yù)防。作為上述中性脂肪蓄積抑制性化合物，只要是能夠抑制心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪的蓄積或者能夠分解心血管的中性脂肪的化合物，則沒有特別限定，但從具有顯著的改善(預(yù)防或治療)效果的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選列舉中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯。中鏈脂肪酸(mcfa)和/或中鏈脂肪酸甘油三酯(mct)通常分類成油脂，因此，優(yōu)選作為藥物用油脂組合物的方式。作為本發(fā)明的有效成分的中鏈脂肪酸，優(yōu)選為碳原子數(shù)8～12的飽和脂肪酸，從具有更高的中性脂肪分解活性的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選為碳原子數(shù)8～10的飽和脂肪酸，進(jìn)一步優(yōu)選為碳原子數(shù)9～10的飽和脂肪酸。這是由于，在碳原子數(shù)為7以下的脂肪酸的情況下，無法得到中性脂肪分解活性。具體而言，更優(yōu)選為選自由辛酸、8-甲基壬酸、壬酸以及癸酸組成的組中的一種以上，進(jìn)一步優(yōu)選為選自由壬酸、8-甲基壬酸以及癸酸組成的組中的一種以上，特別優(yōu)選為8-甲基壬酸和/或癸酸。

本發(fā)明中使用的中鏈脂肪酸甘油三酯通常被稱為mct(mediumchaintriglycerides)，中鏈脂肪酸甘油三酯可以為單一酸基或混合酸基甘油三酯中的任意一種。作為中鏈脂肪酸甘油三酯，可以使用由例如椰子油分解脂肪酸等碳原子數(shù)8～12的中鏈脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯，優(yōu)選由碳原子數(shù)8～10的飽和脂肪酸構(gòu)成的單一酸基或混合酸基甘油三酯，從具有更高的中性脂肪分解活性的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選由碳原子數(shù)9～10的飽和脂肪酸構(gòu)成的單一酸基甘油三酯(例如癸酸100％)。在使用混合酸基甘油三酯的情況下，該混合酸基甘油三酯中的各中鏈脂肪酸的配合比例可以在得到本發(fā)明效果的范圍內(nèi)適當(dāng)設(shè)定。例如在辛酸(c8)/癸酸(c10)的混合酸基甘油三酯的情況下，具體而言，辛酸:癸酸的重量比通常可以列舉0:100(不包括辛酸為0的情況)～90:10的范圍，優(yōu)選列舉5:95～80:20，更優(yōu)選列舉5:95～75:25。該甘油三酯可以通過常規(guī)方法使上述中鏈脂肪酸與甘油進(jìn)行酯化反應(yīng)來制造，但利用市售品非常方便。

另外，本發(fā)明的中鏈脂肪酸甘油三酯可以通過天然、合成的任意一種方法得到，例如可以將含有中鏈脂肪酸甘油三酯的油脂組合物作為原料，通過酯交換處理來制造。

酯化反應(yīng)的條件也沒有特別限定，例如可以在無催化劑并且無溶劑下反應(yīng)得到。當(dāng)然，通過使用催化劑、溶劑的反應(yīng)也能夠得到本發(fā)明的中鏈脂肪酸甘油三酯。此時，優(yōu)選將由反應(yīng)生成的水除去的同時進(jìn)行反應(yīng)。作為水的除去方法，優(yōu)選通過加熱進(jìn)行的蒸發(fā)、減壓或與非水溶性溶劑共沸而除去。另外，可以從轉(zhuǎn)基因植物的含油種子得到中鏈脂肪酸甘油三酯自身，或者以從轉(zhuǎn)基因植物的含油種子得到的中鏈脂肪酸為原料，制造本發(fā)明的中鏈脂肪酸甘油三酯。另外，能夠以含有中鏈脂肪酸或包含中鏈脂肪酸的甘油三酯的油脂組合物作為原料，使用堿催化劑或脂質(zhì)分解酶(脂酶)進(jìn)行酶反應(yīng)，通過酯交換反應(yīng)來制造中鏈脂肪酸甘油三酯。這些酯交換反應(yīng)可以無溶劑，也可以使用非水溶性的溶劑?？紤]到安全方面、口服攝取的情況下，優(yōu)選通過利用脂質(zhì)分解酶的酯交換反應(yīng)來制造，但不限于此。

作為含有中鏈脂肪酸甘油三酯的油脂組合物，可以使用具有碳原子數(shù)為6～12的脂肪酸作為構(gòu)成脂肪酸的通常的食用油脂。具體而言，可以列舉：大豆油、菜籽油、高油酸菜籽油、玉米酸、芝麻油、芝麻色拉油、紫蘇油、亞麻仁油、落花生油、紅花油、高油酸紅花油、葵花籽油、高油酸葵花籽油、棉籽油、葡萄籽油、澳洲堅果油、榛子油、南瓜籽油、核桃油、山茶油、茶油、荏子油、琉璃苣油、橄欖油、米糠油、小麥胚芽油、棕櫚油、棕櫚核油、椰子油、可可油、牛油、豬油、雞油、乳脂、魚油、海豹油、藻類油、通過品質(zhì)改良而低飽和化的這些油脂以及它們的氫化油脂、分級油脂等。

作為脂質(zhì)分解酶，可以列舉：來源于產(chǎn)堿菌屬、假絲酵母屬、根霉菌屬、毛霉菌屬或者假單胞菌屬的脂酶、或來源于肝臟的磷脂酶a等，特別優(yōu)選為來源于假絲酵母屬或根霉菌屬的脂酶。另外，酶可以根據(jù)條件適當(dāng)選擇其種類。

使用脂質(zhì)分解酶進(jìn)行酯交換反應(yīng)的方法沒有特別限定，以下列舉具體例。調(diào)節(jié)溫度至充分發(fā)揮脂質(zhì)分解酶的活性的反應(yīng)溫度即40～100℃的范圍。將脂質(zhì)分解酶向原料混合物中以0.005～10質(zhì)量％的比例添加，在2～48小時的范圍內(nèi)進(jìn)行酯交換反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在常壓下、氮?dú)饬髦羞M(jìn)行。反應(yīng)的完成通過利用氣相色譜測定反應(yīng)產(chǎn)物的甘油三酯組成來確認(rèn)。反應(yīng)產(chǎn)物在水洗、干燥后，通過常規(guī)方法進(jìn)行脫色、脫臭。需要說明的是，使用中鏈脂肪酸的情況下，優(yōu)選在反應(yīng)停止后事先通過薄膜式蒸發(fā)器除去游離脂肪酸。

作為中鏈脂肪酸甘油三酯的制造方法的具體例，可以列舉如下方法：在來源于棕櫚核油或椰子油的辛酸和癸酸的脂肪酸中混合甘油，加熱，通過脫水縮合，使辛酸或癸酸與甘油鍵合。接著，可以列舉通過蒸餾進(jìn)行純化的方法。對于該方法而言，可以在無溶劑、無催化劑下制造中鏈脂肪酸甘油三酯。

對于本發(fā)明的預(yù)防/治療劑而言，例如，在中性脂肪蓄積抑制性化合物為中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯的情況下，可以通過配合中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，或者通過配合或混合含有它們的油脂等來制造。

通過含有上述心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物，本發(fā)明的預(yù)防/治療劑能夠分解在糖尿病患者或糖尿病發(fā)病的除人以外的哺乳動物的血管中蓄積的中性脂肪，改善糖尿病性心血管病的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪的代謝，改善血管功能，從而預(yù)防或治療糖尿病性心血管并發(fā)癥。

另外，在本發(fā)明的預(yù)防/治療劑中，上述中性脂肪蓄積抑制性化合物(優(yōu)選上述中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯)為必須成分，可以包含也可以不包含長鏈脂肪酸以及含有長鏈脂肪酸的甘油脂肪酸酯。

本發(fā)明的糖尿病性心血管并發(fā)癥預(yù)防/治療劑含有上述特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯作為有效成分，優(yōu)選根據(jù)需要與藥理學(xué)上可接受的任意的制劑載體組合，以通常的藥物制劑組合物的形態(tài)來制造。劑型沒有特別限定，可以列舉例如：片劑、膠囊劑、錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑等口服固體制劑；糖漿、乳劑、混懸劑等口服液劑；外用劑、栓劑(肛門栓劑、尿道栓劑、陰道栓劑等)、注射劑(靜脈注射、動脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、脊髄內(nèi)注射、硬膜外注射)、滴眼劑、經(jīng)肺劑、經(jīng)鼻劑、脂質(zhì)體劑等非口服劑。也可以根據(jù)需要使用公知的包衣方法形成緩釋制劑、多層片、糖衣片、明膠被覆片等形態(tài)。注射劑可以與葡萄糖、氨基酸(包括l-酪氨酸、l-蛋氨酸、l-胱氨酸、l-半胱氨酸等n-?；?等通常使用的補(bǔ)液混合使用，也可以為在使用時使其成為液狀的干燥品。另外，上述預(yù)防/治療劑沒有特別限定，例如在形成注射劑的情況下為ph5.5～8.5，優(yōu)選為6.0～8.0，進(jìn)一步優(yōu)選為ph6.5～7.5。

在固形制劑中優(yōu)選配合通常作為賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、流動化劑或填充劑等使用的制劑載體?？梢粤信e液狀制劑中的溶劑、助溶劑、助懸劑、等張劑、緩沖劑、無痛化劑等。另外，也可以根據(jù)需要使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸收促進(jìn)劑、ph調(diào)節(jié)劑、保濕劑、吸附劑、防腐劑、穩(wěn)定化劑、抗氧化劑等在制劑領(lǐng)域中通常使用的任意的公知的添加劑。可以將這些根據(jù)作為目標(biāo)的制劑形式單獨(dú)或組合兩種以上來使用。以下，列舉制劑載體的具體例，但不限于這些。

作為賦形劑，沒有特別限定，可以列舉例如：乳糖、白糖、砂糖、d-甘露醇、d-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素(cmc)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、阿拉伯膠、輕質(zhì)無水硅酸等。

作為崩解劑，沒有特別限定，可以列舉例如：淀粉、瓊脂、明膠粉末、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)吡咯烷酮、低取代度羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素(hpmc)、甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、藻酸鈉等。

作為粘合劑，沒有特別限定，可以列舉例如：羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素、白糖、糊精、淀粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯烷酮等。作為流動化劑，沒有特別限定，可以列舉例如：輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鎂等。作為潤滑劑，沒有特別限定，可以列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硅膠等。作為填充劑，沒有特別限定，可以列舉例如：纖維素、甘露醇、乳糖等。

作為溶劑，沒有特別限定，可以列舉例如：精制水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、macrogol、芝麻油、玉米油、橄欖油等。

作為助溶劑，沒有特別限定，可以列舉例如：丙二醇、d-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

作為助懸劑，沒有特別限定，可以列舉例如：苯扎氯銨、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油、十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、聚乙烯醇等。

作為等張劑，沒有特別限定，可以列舉例如：葡萄糖、d-山梨糖醇、氯化鈉、d-甘露醇、甘油等。作為緩沖劑，沒有特別限定，可以列舉例如：磷酸鹽(磷酸氫鈉等)、乙酸鹽(乙酸鈉等)、檸檬酸鹽(碳酸鈉)、檸檬酸鹽(檸檬酸鈉等)等。作為無痛化劑，沒有特別限定，可以列舉例如芐醇等。

作為保存劑，沒有特別限定，可以列舉例如：對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、芐醇、脫氫乙酸鈉、山梨酸等。

作為抗氧化劑，沒有特別限定，可以列舉例如：亞硫酸鈉、抗壞血酸等。作為著色劑，沒有特別限定，可以列舉例如：食用色素(例：食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿卜素等。作為甜味劑，沒有特別限定，可以列舉例如：糖精鈉、甘草酸二鉀、天冬酰苯丙氨酸甲酯等。作為吸收促進(jìn)劑，沒有特別限定，可以列舉例如季銨堿類或十二烷基硫酸鈉等。作為ph調(diào)節(jié)劑，沒有特別限定，可以列舉例如：檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、氨基酸鹽等。作為保濕劑，沒有特別限定，可以列舉例如甘油、淀粉等。作為吸附劑，沒有特別限定，可以列舉例如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土以及膠狀硅酸等。作為防腐劑，沒有特別限定，可以列舉例如：苯扎氯銨、芐索氯銨、西吡氯銨等季銨類、對羥基苯甲酸甲基、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類、芐醇、苯乙基醇、山梨酸及其鹽、硫汞撒、氯丁醇、脫氫乙酸鈉等。作為穩(wěn)定化劑，沒有特別限定，可以列舉例如：酪蛋白、酪蛋白鈉鹽等。作為抗氧化劑，可以列舉例如：叔丁基氫醌、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、α-生育酚、以及它們的衍生物。

另外，本發(fā)明的各制劑中含有的中鏈脂肪酸和/或包含中鏈脂肪酸的甘油脂肪酸酯為油性成分，因此，可以配合在這些中的溶解性良好的營養(yǎng)生理功能成分的維生素a、維生素d、維生素e、抗壞血酸脂肪酸酯、木脂素、輔酶q、磷脂、三萜類、谷維素、酒石酸氫膽堿等。

給藥途徑可以為口服給藥、注射劑時的靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)給藥等非口服給藥中的任意一種，優(yōu)選根據(jù)患者的年齡和病狀其他條件適當(dāng)選擇。

本發(fā)明的預(yù)防/治療劑可以對人或人以外的哺乳動物進(jìn)行口服或非口服(例如：局部、直腸、靜脈給藥等)地給藥。作為人以外的哺乳動物，可以列舉例如：小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、家兔、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等。本發(fā)明的預(yù)防/治療劑中含有的有效成分的量沒有特別限定，根據(jù)病狀以及給藥方式等適當(dāng)選擇，通常，在全部藥物制劑中為約0.5～約100質(zhì)量％，優(yōu)選為約1～約100質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為約5～約100質(zhì)量％，特別優(yōu)選為約10～約100質(zhì)量％。給藥量或用法用量根據(jù)患者的年齡、性別、體重、疾病的程度等而不同，因此，沒有特別限定，通常，成人每日有效成分的總量通常為約0.01～約10000mg，優(yōu)選為約10～約6000mg，另外，1天1次或分?jǐn)?shù)次(例如2～4次)進(jìn)行給藥是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

在本發(fā)明的預(yù)防/治療劑中，可以在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)配合或并用作為其他有效成分的公知的降膽固醇藥、血栓溶解劑或口服降血糖藥等。含有這些其他的治療藥、和本發(fā)明的糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防/治療劑的糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防/治療用試劑盒也包括在本發(fā)明中。另外，在上述試劑盒中也可以包含使用說明書。

作為本發(fā)明的公知的降膽固醇藥，沒有特別限定，可以列舉例如：hmg-coa還原酶抑制劑(例如，阿托伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等他汀類藥物等)、吉非貝齊、氯貝丁酯、苯扎貝特、非諾貝特、克利貝特、雙貝特等貝特類藥物。作為本發(fā)明的公知的血栓溶解劑，沒有特別限定，可以列舉例如組織性纖溶酶原活性化因素(t-pa)、尿激酶(urokinase)、鏈激酶(streptokinase)等。作為本發(fā)明的公知的口服降血糖藥，沒有特別限定，可以列舉例如：格列本脲、格列齊特或格列美脲等磺酰脲(su)劑；雙胍(bg)類藥物(例如二甲雙胍鹽酸鹽、丁雙胍鹽酸鹽等)或噻唑烷類藥物(例如吡格列酮鹽酸鹽等)等胰島素抵抗性改善劑；阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇等α-葡糖苷酶抑制劑；那格列奈、米格列奈鈣水合物或瑞格列奈等速效型胰島素分泌促進(jìn)劑；西他列汀、維格列汀或阿格列汀等二肽基肽酶(dpp)iv抑制劑等。

另外，本發(fā)明涉及一種中性脂肪分解劑，其含有心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物、并且用于向糖尿病性心血管并發(fā)癥發(fā)病的糖尿病患者或除人以外的哺乳動物的心血管給藥。

對于上述心血管用中性脂肪分解劑中的有效成分的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物，與上述相同。通過含有上述中性脂肪蓄積抑制性化合物(優(yōu)選中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯)，本發(fā)明的中性脂肪分解劑能夠分解糖尿病性心血管并發(fā)癥發(fā)病的糖尿病患者或除人以外的哺乳動物的血管中蓄積的中性脂肪。

另外，在本發(fā)明的心血管用中性脂肪分解劑中，上述中性脂肪蓄積抑制性化合物為必須成分，可以包含也可以不包含長鏈脂肪酸以及含有長鏈脂肪酸的甘油脂肪酸酯，但優(yōu)選除去的情況。

本發(fā)明的心血管用中性脂肪分解劑，含有上述中性脂肪蓄積抑制性化合物(優(yōu)選上述特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯)作為有效成分，優(yōu)選根據(jù)需要與藥理學(xué)上可接受的任意的制劑載體組合，與上述預(yù)防/治療劑同樣地以通常的藥物制劑組合物的形態(tài)來制造。劑型、制劑載體、給藥途徑以及給藥對象與上述預(yù)防/治療劑相同。

上述中性脂肪分解劑中的有效成分的量沒有特別限定，與預(yù)防/治療劑同樣地根據(jù)病狀以及給藥形態(tài)等適當(dāng)選擇，但通常在全部藥物制劑中為約0.5～100約重量％，優(yōu)選為約1～約100重量％。給藥量或用法用量根據(jù)患者的年齡、性別、體重、疾病的程度等而不同，因此，沒有特別限定，通常，成人每日有效成分的總量通常為約0.01～約10000mg，優(yōu)選約10～約6000mg，另外，1天1次或分?jǐn)?shù)次(例如2～4次)進(jìn)行給藥是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

另外，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療糖尿病性心血管并發(fā)癥的方法，其中，包括將心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物(優(yōu)選上述特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯)向糖尿病性心血管并發(fā)癥發(fā)病的糖尿病患者或除人以外的哺乳動物給藥的步驟。在本方法的給藥時使用的中性脂肪蓄積抑制性化合物的劑型、制劑載體以及給藥途徑與上述預(yù)防/治療劑相同。

上述方法中的有效成分的給藥量或用法用量根據(jù)患者的年齡、性別、體重、疾病的程度等而不同，因此，只要是醫(yī)學(xué)的有效量，則沒有特別限定，通常，成人每日有效成分的量通常為約0.01～約10000mg，優(yōu)選約10～約6000mg，另外，1天1次或分?jǐn)?shù)次(例如2～4次)進(jìn)行給藥是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

另外，在預(yù)防或治療上述糖尿病性心血管并發(fā)癥的方法中，在給藥步驟前，可以具有(1)指定中性脂肪蓄積部位的步驟，根據(jù)需要，在(1)步驟之后，還可以具有(2)從糖尿病性心血管并發(fā)癥發(fā)病的糖尿病患者或除人以外的哺乳動物(以下，僅稱為“對象”)中分離中性脂肪蓄積的細(xì)胞或臟器的步驟。

對于(1)指定中性脂肪蓄積部位的步驟，沒有特別限定，可以使用公知的方法指定中性脂肪的蓄積部位?？梢粤信e例如：通過進(jìn)行ct掃描或?qū)Ч軝z査，采集組織，將采集的細(xì)胞進(jìn)行oilredo染色或者通過顯微鏡進(jìn)行觀察的方法。

對于(2)從糖尿病患者或糖尿病發(fā)病的除人以外的哺乳動物中分離中性脂肪蓄積的細(xì)胞或臟器的步驟，沒有特別限定，可以使用公知的方法，從上述對象中分離中性脂肪發(fā)生蓄積的細(xì)胞或臟器。

另外，本發(fā)明涉及心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物(優(yōu)選上述特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯)在制造用于預(yù)防或治療糖尿病性心血管并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用?？梢耘c上述各種制劑載體組合來制造用于預(yù)防或治療糖尿病性心血管并發(fā)癥的藥物。例如，在制造膠囊制劑的情況下，將中性脂肪蓄積抑制性化合物與上述各種制劑載體混合，然后將所得到的混合物裝入硬質(zhì)的明膠膠囊或軟質(zhì)膠囊內(nèi)。在制造注射制劑的情況下，與上述溶劑、等張劑等各種制劑載體混合來制造。

作為本發(fā)明的其他方式，可以列舉：用于糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防或治療的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物(優(yōu)選上述特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯)。如上所述，通過使用心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪蓄積抑制性化合物，能夠預(yù)防或治療糖尿病性心血管并發(fā)癥。

作為本發(fā)明的其他方式，可以列舉用于糖尿病性心血管并發(fā)癥的、心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪的代謝改善或血管功能改善的中性脂肪蓄積抑制性化合物(優(yōu)選上述特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯)。如上所述，通過使用中性脂肪蓄積抑制性化合物，在糖尿病性心血管并發(fā)癥發(fā)病的患者或除人以外的哺乳動物中，能夠改善心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪的代謝或改善血管功能。

作為本發(fā)明的其他方式，可以列舉：含有上述特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯的糖尿病性心血管并發(fā)癥中的血管功能改善劑。如上所述，通過使用特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，在糖尿病性心血管并發(fā)癥中，能夠改善血管功能。可以與上述各種制劑載體組合來制造血管功能改善劑。

另外，在本發(fā)明的血管功能改善劑中，上述中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯為必須的成分，可以包含也可以不包含長鏈脂肪酸以及含有長鏈脂肪酸的甘油脂肪酸酯，但優(yōu)選除去的情況。

血管功能可以使用公知的血管內(nèi)皮反應(yīng)/記錄裝置進(jìn)行評價，例如，作為市售品，可以使用endo-pat(商品名：endo-pat2000、株式會社cci)等。endo-pat中，2.10以上(rhi：reactivehyperemiaindex(反應(yīng)性充血指數(shù)))為正常值。如果為1.67以下，則可以評價為血管功能異常?？梢允褂帽景l(fā)明的血管功能改善劑來改善血管功能(例如，endo-pat中達(dá)到2.10以上(rhi))。

作為本發(fā)明的其他方式，可以列舉：含有上述特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯的糖尿病性心血管并發(fā)癥中的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪的代謝改善劑。如上所述，通過使用特定的中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，在糖尿病性心血管并發(fā)癥中能夠改善中性脂肪的代謝。可以與上述各種制劑載體組合來制造中性脂肪的代謝改善劑。

另外，在本發(fā)明的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪的代謝改善劑中，上述中鏈脂肪酸和/或中鏈脂肪酸甘油三酯為必須的成分，可以包含也可以不包含長鏈脂肪酸以及含有長鏈脂肪酸的甘油脂肪酸酯，但優(yōu)選除去的情況。

心血管中的中性脂肪代謝可以由使用長鏈脂肪酸的放射性類似物的bmipp(15(-p-iodophenyl)-3-(r,s)-methylpentadecanoicacid(15-(對碘苯基)-3-(r,s)-甲基十五烷酸))閃爍圖的結(jié)果進(jìn)行判斷。在由早期圖像和后期圖像求出的清除率(washoutrate)(％)低的情況下，長鏈脂肪酸的分解慢，可以認(rèn)為中性脂肪容易貯留或增加。上述bmipp閃爍掃描法可以使用公知的方法、裝置，沒有特別限定，可以列舉例如：使用カルディオダイン(注冊商標(biāo))注(商品名、¹²³i-bmipp、日本メジフィジックス株式會社)的方法。通過使用本發(fā)明的心血管的組織內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)中性脂肪的代謝改善劑，可以提高清除率來改善中性脂肪的代謝(例如使中性脂肪難以貯留、或使中性脂肪減少)。

另外，作為本發(fā)明的其他方式，可以列舉：含有中性脂肪蓄積抑制性化合物的糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防、治療或改善用健康功能食品。上述“健康功能食品”是指使用具有對人體有用的功能性的原料和成分進(jìn)行制造以及加工的食品，“功能性”是指為了對于人體的結(jié)構(gòu)以及功能調(diào)節(jié)營養(yǎng)素、或?yàn)榱说玫缴韺W(xué)作用這樣的有用的保健效果而攝取的性能。健康功能食品中也包括特定功能食品等保健功能食品。在不妨礙本發(fā)明效果、能夠確保作為食品的安全性的范圍內(nèi)，健康功能食品中可以使用上述預(yù)防/治療劑的制造中使用的制劑載體。另外，健康功能食品中可以使用允許添加的公知的食品用添加劑。這些公知的制劑載體或公知的食品用添加劑的量只要為不妨礙本發(fā)明效果、能夠確保作為食品的安全性的范圍，則沒有特別限定。上述健康功能食品中的有效成分的量沒有特別限定，通常在整體中為約0.5～約100重量％，優(yōu)選為約1～約100重量％。

實(shí)施例

接著，列舉實(shí)驗(yàn)例、實(shí)施例，對本發(fā)明更加具體地說明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的任何限定，對于具有本領(lǐng)域中通常的知識的技術(shù)人員而言，可以在本發(fā)明的技術(shù)思想內(nèi)進(jìn)行大量變形。

在以下的實(shí)驗(yàn)例1～3中，使用因心臟病死亡的糖尿病患者10名(4名男性、6名女性、平均年齡±標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)：74.7±7.0)的糖尿病患者組、和與上述糖尿病患者的年齡、性別大致一致、因心臟病以外的原因死亡的非糖尿病患者(4名男性、6名女性、平均年齡±標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)：70.0±12.0)的非糖尿病患者組，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

[實(shí)驗(yàn)例1]

將雖然充分接受了現(xiàn)有的治療法但仍然因心臟病死亡的上述糖尿病患者10名的心臟解剖。以下，示出臨床表現(xiàn)和病理結(jié)果。

病例的平均bmi為21.3。臨床診斷為心肌梗塞、心絞痛、心力衰竭等。糖尿病的患病期為15.3±9.7年。經(jīng)胰島素或口服降血糖藥治療。脂質(zhì)異常使用他汀類藥物、貝特類藥物進(jìn)行治療，血清ldl-膽固醇為96.2±17(基準(zhǔn)值：140mg/dl以下)，血清tg為126±41(基準(zhǔn)值：150mg/dl以下)，控制良好。剖檢的心臟的重量重(534.5±87g)，在所有病例中，冠狀動脈在3枝上形成斑，確認(rèn)到彌漫性向心性狹窄。心肌一部分纖維化，確認(rèn)到梗塞灶。對于心重量的基準(zhǔn)值，男性為272±1.5g，女性為233±1.5g(日本病理學(xué)會)。

病例均是糖尿病的病史長(4年～30年)，伴有心肌梗塞、心絞痛、心力衰竭。由解剖結(jié)果可知，盡管通過降膽固醇藥將ldl膽固醇值降低至基準(zhǔn)值以下，但仍然存在冠狀動脈狹窄或閉塞的病例。盡管血清tg值為基準(zhǔn)值以下，這些病例中仍然在多枝具有重癥冠狀動脈硬化病變，心肌肥大(心重量增加)。更詳細(xì)而言，這些患者的冠狀動脈造影中，左右冠狀動脈發(fā)生彌漫性狹窄，病理學(xué)上的肉眼觀察結(jié)果確認(rèn)到彌漫性的向心性狹窄。

[實(shí)驗(yàn)例2]

除了上述糖尿病患者組、上述非糖尿病患者組之外，作為膽固醇誘導(dǎo)性動脈硬化的代表例，使用家族性高膽固醇血癥(fh)(n＝3)的3個解剖樣本，對中性脂肪以及膽固醇的蓄積進(jìn)行分析。將結(jié)果示于圖1。圖中，a表示心肌中的中性脂肪的量(mg/組織g)，b表示心肌中的膽固醇的量(mg/組織g)，c表示冠狀動脈中的中性脂肪的量(mg/組織g)，d表示冠狀動脈中的膽固醇的量(mg/組織g)。nondm表示非糖尿病患者，dm表示糖尿病患者，fh表示家族性高膽固醇血癥的患者。圖中，*是指相對于其他2個數(shù)據(jù)的統(tǒng)計上的顯著性(p＜0.001、dunnett型檢驗(yàn))。

由圖1的結(jié)果可知，在糖尿病患者的心肌以及冠狀動脈中，中性脂肪(tg)顯著蓄積(參照圖1a、c)。

[實(shí)驗(yàn)例3]

使用上述糖尿病患者組以及上述非糖尿病患者組的樣本，進(jìn)行he染色以及免疫染色，對冠狀動脈的脂質(zhì)的分布情況進(jìn)行分析。將質(zhì)量顯微鏡(型號：真空型、產(chǎn)品名：ultraflexiitof/tof、ブルカーダルトニクス公司制)的觀察結(jié)果示于圖2(c～h)。he染色以及免疫染色的方法根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行。a以及b表示he染色的結(jié)果，c～h表示質(zhì)量顯微鏡觀察的結(jié)果，i以及j表示免疫染色的結(jié)果。c以及d表示膽固醇酯的觀察結(jié)果，e以及f表示中性脂肪的觀察結(jié)果，g以及h分別表示c與e的合成圖以及d與f的合成圖。c～h的顏色的深淺表示檢測強(qiáng)度。nondm表示非糖尿病患者，dm表示糖尿病患者。

非糖尿病患者組中，確認(rèn)到膽固醇酯(ce)的信號擴(kuò)散至冠狀動脈的壁(圖2c)，但幾乎沒有觀察到中性脂肪(tg)(圖2e)。令人驚訝的是，糖尿病患者組中，中性脂肪的信號與膽固醇酯的信號明確區(qū)分。ce的信號局部存在于病變的中心部，但tg局部存在于動脈硬化灶的中心部周圍的內(nèi)膜側(cè)和中膜、外膜側(cè)(圖2d,f)。tg的信號主要在平滑肌細(xì)胞(smc)的位置重復(fù)(圖2f,j)。由此確認(rèn)了平滑肌細(xì)胞中的中性脂肪的蓄積引起由糖尿病患者的動脈硬化性冠狀動脈疾病。

[實(shí)施例1]

針對10年來2型糖尿病發(fā)病、有腦梗塞的病史、5年來有心絞痛癥狀、雖然接受了他汀類藥物、現(xiàn)有的糖尿病治療法但仍然未見癥狀改善、判斷為不需要冠狀動脈介入的1名六十多歲的男性，由于出現(xiàn)心臟ct中的彌漫性狹窄、bmipp閃爍圖的異常、血管內(nèi)皮功能異常，因此，判斷具有心血管的中性脂肪蓄積或者中性脂肪代謝異常。上述血管內(nèi)皮功能使用血管內(nèi)皮反應(yīng)/記錄裝置(商品名：endo-pat2000、株式會社cci)進(jìn)行檢査。因此，針對上述患者，進(jìn)行1天3次每餐攝取3g中鏈脂肪酸甘油三酯(商品名：o.d.o、組成：僅由辛酸和癸酸構(gòu)成的中鏈脂肪酸甘油三酯(辛酸:癸酸＝75:25(重量比))、日清オイリオグループ公司制)的飲食療法30天，測定ntg舌下片的1個月的使用次數(shù)(次)空腹時血糖(mg/dl)、hba1c(％)、血管功能(endo-pat)(index)、bmipp閃爍圖(早期圖像和后期圖像)、清除率(washoutrate)(％)。bmipp閃爍掃描法使用カルディオダイン(注冊商標(biāo))注(商品名、¹²³i-bmipp、日本メジフィジックス株式會社)，根據(jù)公知的方法進(jìn)行。清除率通過下述式計算。

清除率＝(初期圖像計數(shù)值-后期圖像計數(shù)值)÷(初期圖像計數(shù)值)×100

將這些測定結(jié)果示于下述表1。bmipp閃爍圖在mct攝取開始前顯示出不均勻分布，相對于此，mct攝取經(jīng)過30天后，確認(rèn)到清除率的亢進(jìn)。

另外，上述男性的膽固醇值在上述表1記載的基準(zhǔn)值以下。

表1

(表中，ntg是指硝基甘油，endo-pat的值是指rhi(reactivehyperemiaindex))

如表1所示，endo-pat的測定值為1.62至2.82，也完全正常，觀察到血管功能的恢復(fù)。另外，還觀察到心絞痛癥狀的改善。另外，由圖4可知，觀察到不均勻性的改善、清除率的增加，確認(rèn)了心血管的中性脂肪代謝改善。

由這些測定結(jié)果可以確認(rèn)，本發(fā)明在因糖尿病發(fā)病而重癥化、通過現(xiàn)有的藥品難以得到治療效果的糖尿病性心血管并發(fā)癥中，具有顯著優(yōu)良的治療效果。另外可知，對于本發(fā)明而言，只要中性脂肪發(fā)生蓄積，則對于1型糖尿病、2型糖尿病的任意一種發(fā)病的心血管并發(fā)癥患者，均發(fā)揮優(yōu)良的預(yù)防/治療效果。另外，本發(fā)明對于雖然心電圖和冠狀動脈造影中沒有異常，但具有心絞痛、心力衰竭癥狀，或者雖然冠狀動脈中不具有適合冠狀動脈介入的局部性病變，但具有心絞痛癥狀和心力衰竭癥狀的糖尿病和心血管并發(fā)癥發(fā)病的患者而言，具有顯著優(yōu)良的治療效果。

[實(shí)施例2]

對于從日本チャールズリバー公司購入的糖尿病模型小鼠(db/db小鼠)，使具有下述表2記載的成分的食品組合物作為預(yù)防/治療劑攝取，測定大動脈中的中性脂肪的量。具體而言，從上述小鼠達(dá)到8周齡開始經(jīng)過4周，使其自由攝取具有下述表2記載的成分的食品組合物作為預(yù)防/治療劑，屠殺，從大動脈提取脂質(zhì)，通過酶法測定中性脂肪(tg)(n＝3)。酶法通過甘油三酯定量試劑盒(制造商：biovision公司、產(chǎn)品代碼：k622-100)進(jìn)行。作為比較對照，使用給藥下述表3記載的組合物的上述糖尿病模型小鼠(db/db小鼠)(lct給藥組)(n＝3)。將結(jié)果示于圖3。圖3中，mct給藥組表示給藥具有下述表2記載的成分的組合物的小鼠，lct給藥組表示給藥具有下述表3記載的成分的組合物的小鼠，wt表示野生型小鼠(n＝3)。

表2

表3

由圖3的結(jié)果可知，通過本發(fā)明，能夠使大動脈的中性脂肪減少。

[實(shí)施例3]

對于因重癥心力衰竭而進(jìn)行了心臟移植的1名糖尿病患者(四十多歲、男性)，從實(shí)施移植3年前的左室輔助人工心臟(lvas)安裝時到心臟移植時的3年中，僅在臨心臟移植前的50天，進(jìn)行使用中鏈脂肪酸甘油三酯(商品名：o.d.o、組成：僅由辛酸和癸酸構(gòu)成的中鏈脂肪酸甘油三酯(辛酸:癸酸＝75:25(重量比)、日清オイリオグループ公司制)的飲食療法，研究心尖部心肌中的中性脂肪(tg)蓄積量。比較對照是從lvas安裝時到心臟移植時的3年中沒有進(jìn)行使用中鏈脂肪酸甘油三酯的飲食療法的其他糖尿病患者(四十多歲、男性)。

另外，也研究心臟移植時摘出的心臟的冠狀動脈中的中性脂肪蓄積量。另外，在接受飲食療法的患者中，通過使用間接測熱計(ヤマト科學(xué)公司制)的間接測熱法，在飲食療法前和開始后1周計算出呼吸商以及脂肪燃燒率。上述飲食療法中，1天的脂肪攝取量為40g，其中，10g從自然食品(即，其100％為長鏈脂肪酸)中攝取，剩余30g從僅使用了作為脂肪的上述中鏈脂肪酸甘油三酯的飲食中攝取。另外，上述兩個患者在3年間作為針對心力衰竭的治療藥服用β阻斷劑、ace抑制劑(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)以及抗凝劑。需要說明的是，實(shí)施了中鏈脂肪酸甘油三酯飲食療法的患者由于在飲食療法前腦栓塞癥發(fā)病，因此，沒有攝取飲食療法以外的飲食。

在接受了包含中鏈脂肪酸甘油三酯的飲食療法的患者中，心肌tg含量從lvas安裝時的42±8(毫克/克組織)減少至心臟移植時28±4(毫克/克組織)，相對于此，在沒有接受飲食療法的患者中，從lvas安裝時30±2(毫克/克組織)增加至心臟移植時35±8(毫克/克組織)。

另外，關(guān)于心臟移植時的冠狀動脈tg蓄積量，前者為2.5±2(毫克/克組織)，后者為18±5(毫克/克組織)，接受了包含中鏈脂肪酸甘油三酯的飲食療法的患者中，心肌、冠狀動脈的tg蓄積量與沒有接受飲食療法的患者相比顯示更低值。

接受了包含中鏈脂肪酸甘油三酯的飲食療法的患者中，呼吸商從飲食療法開始前的0.95±0.02降低至0.82±0.03。

脂肪燃燒率從8±2(g/day)增加至53±10(g/day)，確認(rèn)到在體內(nèi)脂肪發(fā)生分解。

由以上可知，通過含有中鏈脂肪酸甘油三酯的飲食療法，能夠減少糖尿病患者的心肌以及冠狀動脈的中性脂肪蓄積量。

[實(shí)施例4]

獲得實(shí)施例3的糖尿病患者的同意后，采集一部分皮膚組織，將得到的皮膚組織通過組織片培養(yǎng)法(explant法)進(jìn)行原代培養(yǎng)(培養(yǎng)液：dmem/10％fbs)后，反復(fù)傳代，形成細(xì)胞系。使用所得到的皮膚成纖維細(xì)胞，對于各種脂肪酸對細(xì)胞內(nèi)中性脂肪含量產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究。具體而言，從上述患者采集皮膚，使用各種脂肪酸，在體外通過酶法測定細(xì)胞內(nèi)中性脂肪含量。酶法通過甘油三酯定量試劑盒(制造商：biovision公司、產(chǎn)品代碼：k622-100)進(jìn)行。首先，在患者細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)中性脂肪含量為0.35±0.03(gofcellprotein)，確認(rèn)到為來源于其他途徑獲得的并不患有糖尿病的健康人的皮膚成纖維細(xì)胞的約5倍蓄積(健康人3例的細(xì)胞為0.07±0.03(gofcellprotein))。向患者細(xì)胞中添加各種脂肪酸，將2天后回收細(xì)胞的測定結(jié)果示于圖4以及圖5。圖中，(-)表示沒有添加脂肪酸的樣本(作為對照，僅在dmem/10％fbs中培養(yǎng))。c16：0表示棕櫚酸，c18：1表示油酸，c18：2表示亞油酸，c20：4表示花生四烯酸，c20：5表示二十碳五烯酸(epa)，c7：0表示庚酸，c8：0表示辛酸，c10：0表示癸酸。分別如圖所示，以達(dá)到50、500μm的方式添加到細(xì)胞中。

如圖4所示，進(jìn)行試驗(yàn)的所有長鏈脂肪酸，使細(xì)胞內(nèi)tg含量增加，相對于此，作為中鏈脂肪酸的癸酸使細(xì)胞內(nèi)tg減少。更詳細(xì)而言，將利用癸酸的細(xì)胞內(nèi)tg減少活性與利用其他中鏈脂肪酸時進(jìn)行比較研究，示于圖5。由圖5可知，癸酸和8-甲基壬酸具有強(qiáng)tg減少活性。另外，基于圖4以及圖5的一部分結(jié)果，將脂肪酸對生理活性產(chǎn)生的影響示于下述表4。

表4

(表中，對于替代能量活性，由于產(chǎn)生的atp的數(shù)與碳原子數(shù)成比例，因此，從碳原子數(shù)計算出認(rèn)為的比例。)

由圖4可知，以往認(rèn)為對糖尿病的治療具有效果的epa，使細(xì)胞內(nèi)中性脂肪增加。另外，關(guān)于中鏈脂肪酸，雖然庚酸使細(xì)胞內(nèi)中性脂肪增加，但癸酸使細(xì)胞內(nèi)中性脂肪減少。由圖5可知，使用本發(fā)明的中鏈脂肪酸，能夠使細(xì)胞內(nèi)中性脂肪減少。

[制劑例1]

將中鏈脂肪酸甘油三酯(商品名：o.d.o、組成：僅由辛酸和癸酸構(gòu)成的中鏈脂肪酸甘油三酯(辛酸：癸酸＝75：25(重量比)、日清オイリオグループ公司制)305.7g加入注射劑用蒸餾水中，通過均漿機(jī)進(jìn)行粗乳化，然后，加入注射劑用蒸餾水，形成總量為1000ml溶液，得到粗乳化液。通過manton-gaulin高壓勻漿機(jī)(ゴーリン公司制、15m-8ta型)，使所得到的粗乳化液乳化，得到乳劑。向所得到的乳劑403.8ml中加入2％l-組氨酸水溶液8ml以及注射劑用蒸餾水，使總量為1600ml。另外，添加檸檬酸，將ph調(diào)節(jié)至7.0。將所得到的溶液分別注入塑料制袋中，密封后，在110℃下進(jìn)行30分鐘高壓蒸氣滅菌(高壓釜滅菌)，得到注射劑。需要說明的是，該溶液可以通過用適量的生理鹽水稀釋向患者給藥。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

本發(fā)明的糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防/治療劑對糖尿病患者發(fā)病的糖尿病性心血管并發(fā)癥的預(yù)防或治療有用。特別是對在心肌或血管的組織或細(xì)胞中中性脂肪發(fā)生蓄積的糖尿病性心血管并發(fā)癥預(yù)防或治療有用。