本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種水溶性顆粒劑及其制備方法，具體涉及一種氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟苯尼考（florfenicol）是一種新型酰胺醇類(lèi)動(dòng)物專(zhuān)用抗菌藥，上世紀(jì)八十年代后期由美國(guó)Schering-Plough公司成功研制，其抗菌譜廣、殺菌作用強(qiáng)、療效顯著，尤其是無(wú)氯霉素類(lèi)抗菌藥潛在的致再生障礙性貧血作用，是治療多殺巴氏桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌、大腸桿菌及傷寒沙門(mén)氏菌引起的各種感染的首選藥物。
我國(guó)已批準(zhǔn)氟苯尼考用于豬、牛、雞、魚(yú)等動(dòng)物的細(xì)菌性感染，其劑型有預(yù)混劑、粉劑、可溶性粉劑、溶液和注射液。但是，氟苯尼考在水中幾乎不溶，極大地限制了該藥的臨床應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，提高氟苯尼考水溶性的方法有兩類(lèi)：一是物理方法，二是化學(xué)方法；物理方法主要是制成包合物或固體分散體，但是此類(lèi)方法溶解速度慢、溶出度小，未從根本上解決難溶于水的問(wèn)題；化學(xué)方法是將氟苯尼考制成前藥（氟苯尼考琥珀酸鈉），在體內(nèi)經(jīng)代謝釋放出原藥而發(fā)揮藥效，徹底解決了氟苯尼考不溶于水的難題。
中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN103880719A、CN101993399A、CN103739527A等已報(bào)道了氟苯尼考琥珀酸鈉的化學(xué)合成工藝；秦光成、王自然、符華林等分別對(duì)氟苯尼考琥珀酸鈉的抗菌活性、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行試驗(yàn)研究，結(jié)果表明其在體內(nèi)能夠迅速轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮其抗菌活性，起效快、維持血藥濃度時(shí)間較長(zhǎng)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。
目前，氟苯尼考琥珀酸鈉的給藥劑型已報(bào)道的只有可溶性粉劑。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN103768025A公開(kāi)了“一種氟苯尼考琥珀酸鈉可溶性粉及其制備方法和應(yīng)用”，在配方中增加了穩(wěn)定劑、聚乙二醇和矯味劑，提高了氟苯尼考琥珀酸鈉的穩(wěn)定性和生物利用度，便于臨床給藥，但是，由于氟苯尼考琥珀酸鈉本身引濕性較強(qiáng)，其可溶性粉劑在儲(chǔ)存過(guò)程中易吸潮、結(jié)塊，嚴(yán)重影響了該藥的推廣和臨床使用。
因此，研究一種防止氟苯尼考琥珀酸鈉在儲(chǔ)存過(guò)程中吸潮現(xiàn)象，更便于儲(chǔ)存運(yùn)輸及臨床推廣的新劑型，具有重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，是提供一種氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑及其制備方法，采用與粘合劑和水溶性載體的結(jié)合方式，制得的顆粒劑極易溶于水但是在儲(chǔ)存過(guò)程中不易發(fā)生吸潮、結(jié)塊的現(xiàn)象；采用一步制粒方法工序簡(jiǎn)單，生產(chǎn)過(guò)程安全可靠，產(chǎn)品性狀規(guī)整。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：
一種氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑，制成其有效成分的原料以重量份數(shù)計(jì)包括：
氟苯尼考琥珀酸鈉 10～50份，粘合劑 2～5份，水溶性載體 45～88份。
作為本發(fā)明的一種限定，所述的粘合劑為聚維酮K30、倍他環(huán)糊精、羥丙基倍他環(huán)糊精、木糖醇、羥丙基甲基纖維素、歐巴代中的一種、兩種或兩種以上的組合。
作為本發(fā)明的另一種限定，所述的水溶性載體為麥芽糊精、麥芽糖、葡萄糖、蔗糖中的一種、兩種或兩種以上的組合。
由于氟苯尼考琥珀酸鈉與水溶性載體自身的粘性均較小，需加入適當(dāng)?shù)恼澈蟿┮越柚湔承詫⑺幬锱c載體充分結(jié)合、成粒。粘合劑的用量至關(guān)重要，本發(fā)明中其用量低于2份會(huì)導(dǎo)致顆粒度不均勻、粉塵量大、顆粒疏松；若粘合劑用量高于5份，則制粒過(guò)程中易于粘結(jié)成塊、顆粒過(guò)硬而影響崩解溶出速度。
本發(fā)明的水溶性顆粒劑制備過(guò)程中水溶性載體的篩選尤為關(guān)鍵，對(duì)藥物賦型、溶解性、穩(wěn)定性以及藥物釋放速度至關(guān)重要。結(jié)合臨床應(yīng)用實(shí)際情況，主藥氟苯尼考琥珀酸鈉的含量不宜低于10%，故水溶性載體所占用量不宜多于88份。根據(jù)氟苯尼考水溶性顆粒劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果，表明主藥含量不高于50份、水溶性載體不少于45份時(shí)穩(wěn)定性較佳，否則易產(chǎn)生板結(jié)現(xiàn)象。
本發(fā)明還提供了上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑的制備方法，按照以下步驟順序進(jìn)行：
（1）稱(chēng)量：分別稱(chēng)取氟苯尼考琥珀酸鈉、粘合劑與水溶性載體；
（2）粘合劑溶液的配制：將粘合劑與其質(zhì)量比為1：3～5倍的純凈水混合，室溫?cái)嚢柚琳澈蟿┤咳芙庵脸吻迦芤海?/p>
（3）混合：將已稱(chēng)取的氟苯尼考琥珀酸鈉與水溶性載體加至流化床的料倉(cāng)內(nèi)，開(kāi)啟引風(fēng)機(jī)與鼓風(fēng)機(jī)，室溫下物料混合15分鐘；
（4）升溫：進(jìn)風(fēng)溫度控制在110～120℃，出風(fēng)溫度控制在50～60℃；
（5）噴霧制粒：粘合劑溶液采用頂噴進(jìn)料，適時(shí)調(diào)節(jié)進(jìn)料速度以維持出風(fēng)溫度在50-60℃；
（6）干燥：粘合劑進(jìn)料完畢后，維持出風(fēng)溫度50-60℃，0.5～1.5h；
（7）震蕩過(guò)篩，收集成品，最終制得氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒。
由于采用了上述的技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，所取得的技術(shù)進(jìn)步在于：
本發(fā)明所述的氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑穩(wěn)定性良好，貯藏過(guò)程中不易發(fā)生吸潮、結(jié)塊兒等現(xiàn)象，極大地提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性；其顆粒劑還極易溶解于水，即可通過(guò)飲水給藥也可混飼拌料給藥。并且，在給藥過(guò)程中無(wú)氟苯尼考琥珀酸鈉可溶性粉的揚(yáng)塵現(xiàn)象，避免了藥物污染、降低了對(duì)從業(yè)人員的身體傷害。本發(fā)明所提供的氟苯尼考水溶性顆粒劑具有緩釋效果，有效血藥濃度持久，其釋藥過(guò)程為骨架溶蝕和擴(kuò)散的協(xié)同作用，生物利用度高。本發(fā)明所提供的制備方法所制備的氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑的流化床一步制粒方法工序簡(jiǎn)單，生產(chǎn)過(guò)程安全可靠，產(chǎn)品性狀規(guī)整，符合藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，可廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明所制得的氟苯尼考琥珀酸水溶性顆粒劑，生產(chǎn)過(guò)程中在密閉容器內(nèi)一步成形、安全可靠、色澤一致、粒徑均勻，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明適用于氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑的制備。
本發(fā)明下面將結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 一種氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑及其制備方法
一種氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑，制成其有效成分的原料包括：
氟苯尼考琥珀酸鈉 30g，聚維酮K30 4g，麥芽糊精 50g。
上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑的制備方法，按照以下步驟順序進(jìn)行：
（1）稱(chēng)量：分別稱(chēng)取氟苯尼考琥珀酸鈉、粘合劑與水溶性載體；
（2）粘合劑溶液的配制：將粘合劑與其質(zhì)量比為1：3倍的純凈水混合，室溫?cái)嚢柚琳澈蟿┤咳芙庵脸吻迦芤海?/p>
（3）混合：將已稱(chēng)取的氟苯尼考琥珀酸鈉與水溶性載體加至流化床的料倉(cāng)內(nèi)，開(kāi)啟引風(fēng)機(jī)與鼓風(fēng)機(jī)，室溫下物料混合15分鐘；
（4）升溫：進(jìn)風(fēng)溫度控制在110℃，出風(fēng)溫度控制在50℃；
（5）噴霧制粒：粘合劑溶液采用頂噴進(jìn)料，適時(shí)調(diào)節(jié)進(jìn)料速度以維持出風(fēng)溫度在50-60℃；
（6）干燥：粘合劑進(jìn)料完畢后，維持出風(fēng)溫度50℃，0.5h；
（7）震蕩過(guò)篩，收集成品，最終制得氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒。
將上述氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒與同等含量的氟苯尼考琥珀酸鈉可溶性粉（30%氟苯尼考琥珀酸鈉+70%無(wú)水葡萄糖）進(jìn)行加速試驗(yàn)（在40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%條件下放置6個(gè)月），試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：
試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明的氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑外觀性狀無(wú)變化，最大單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)僅僅增加0.15%與0.28%；而氟苯尼考琥珀酸鈉可溶性粉劑外觀性狀則由白色粉末變?yōu)榈S色塊兒狀，最大單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)分別增加2.77%與5.11%。本發(fā)明的氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于其可溶性粉劑。
另外，對(duì)本發(fā)明制備的水溶性顆粒劑進(jìn)行了體外釋放度研究，結(jié)果表明：與普通氟苯尼考琥珀酸鈉顆粒劑相比，該顆粒劑達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間較長(zhǎng)，最高血藥濃度比普通顆粒劑血藥濃度低，具有緩釋效果，其釋藥過(guò)程為骨架溶蝕和擴(kuò)散的協(xié)同作用。
實(shí)施例2-8 氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑及其制備方法
實(shí)施例2-8分別為一種氟苯尼考琥珀酸鈉水溶性顆粒劑及其制備方法，其與實(shí)施例1的原料與制備方法相似，不同之處僅在于其中所涉及的用量及技術(shù)參數(shù)的不同，如下表所示：
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限定，任何熟悉本
專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述技術(shù)內(nèi)容作為啟示加以變更或改型為等同變化的等效實(shí)施例。但是，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)構(gòu)思，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作出的簡(jiǎn)單修改，等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍。