本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及一種預(yù)防膿毒癥急性胃腸損傷的中藥組合物。
背景技術(shù)：
膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床問(wèn)題，隨著人口的老齡化、腫瘤發(fā)病率上升及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率在不斷上升，每年全球新增數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者，其中超過(guò)1/4的患者死亡。膿毒癥患者機(jī)體免疫功能低下，易導(dǎo)致MODS，最常出現(xiàn)胃腸功能障礙或衰竭，胃腸道黏膜損傷，使腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素易位，形成腸源性感染，進(jìn)而促進(jìn)MODS的病理生理進(jìn)程，造成惡性循環(huán)。因此，早期行胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持還可改善營(yíng)養(yǎng)狀況差，改善預(yù)后。2014年膿毒癥指南建議血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者盡早開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持(48h內(nèi))，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可維持腸道黏膜完整性，并防止細(xì)菌移位和器官功能障礙，降低感染發(fā)生率。但應(yīng)激情況下胃腸道往往處于抑制狀態(tài)，功能明顯減弱，造成腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持困難；且胃腸動(dòng)力不足易引起返流、誤吸，增加了呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的發(fā)生，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間。多項(xiàng)RCT研究均發(fā)現(xiàn)，24～48h對(duì)包括創(chuàng)傷在內(nèi)的ICU患者給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以顯著降低病死率，且可以顯著減少I(mǎi)CU患者的住院費(fèi)用。
膿毒癥的治療措施有早期復(fù)蘇、抗感染、機(jī)械通氣，營(yíng)養(yǎng)支持，免疫調(diào)節(jié)、對(duì)癥處理等。保護(hù)胃腸功能障礙的防治措施：應(yīng)用抑酸劑保護(hù)胃腸黏膜屏障，補(bǔ)充谷氨酰胺及微生態(tài)制劑。膿毒癥因其以“發(fā)熱”為主要表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸入“外感熱病”、“溫毒”、“疽毒內(nèi)陷”等范疇，病機(jī)主要有：毒熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻滯、正氣不足等觀點(diǎn)，正氣不足是本病發(fā)生的內(nèi)在依據(jù)，毒熱入侵是重要條件，瘀血阻絡(luò)是病機(jī)的關(guān)鍵。結(jié)合近年來(lái)提出的膿毒癥早期目標(biāo)指導(dǎo)復(fù)蘇理論(Early goal-directed therapy，EGDT)及集束化治療理論，現(xiàn)代中醫(yī)從“整體觀念”出發(fā)，辯證論治，在“治未病”、“防傳病”的思想指導(dǎo)下，注重扶正與祛邪并重，提出了中醫(yī)藥集束化治療的概念。根據(jù)中醫(yī)理論,六腑功能以“通”為用,膿毒癥胃腸功能障礙的目標(biāo)為“通”，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)理論：每日大便通暢、能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、腸鳴音正常、腹內(nèi)壓正常。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于探索中醫(yī)藥對(duì)預(yù)防重度膿毒癥患者急性胃腸損傷的療效。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防膿毒癥急性胃腸損傷的中藥組合物及其應(yīng)用。
本發(fā)明的第一方面提供了一種中藥組合物，所述中藥組合物含有原料藥材或所述原料藥材的提取物，其中所述原料藥材包括：黃連、黃芩、黃柏、梔子、牡丹皮、生地黃、赤芍、枳殼；并且，所述的原料藥材的重量份如下：
黃連6-12
黃芩3-9
黃柏3-9
梔子6-12
牡丹皮6-12
生地黃3-9
赤芍3-9
枳殼3-9。
優(yōu)選地，所述的原料藥材的重量份如下
黃連9
黃芩6
黃柏6
梔子9
牡丹皮9
生地黃6
赤芍6
枳殼6。
在另一優(yōu)選例中，所述原料藥材由黃連、黃芩、黃柏、梔子、牡丹皮、生地黃、赤芍、和枳殼構(gòu)成。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于預(yù)防膿毒癥急性胃腸損傷。
在另一優(yōu)選例中，所述的提取物包括：水提取物或水性提取物(包括但不限于醇溶液提取物，所述醇為乙醇、甲醇或丙醇)。
在另一優(yōu)選例中，所述的水性提取物是指用水性溶劑提取的提取物。
在另一優(yōu)選例中，所述的水性溶劑指由水和與水相容的溶劑(如醇，包括乙醇)所構(gòu)成的混合溶劑，其中水含量為10-99.5wt％，較佳地為50-90wt％。
在另一優(yōu)選例中，所述原料藥材包括：
黃連6-12克
黃芩3-9克
黃柏3-9克
梔子6-12克
牡丹皮6-12克
生地黃3-9克
赤芍3-9克
枳殼3-9克。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物還含有藥學(xué)上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的載體的含量為5-99wt％，較佳地10-90wt％，按所述藥物的總重量計(jì)。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的載體包括：水、填料、矯味劑、甘油、其他合適的添加劑或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物的劑型包括湯劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物為湯劑，規(guī)格為50或100g/份。
在另一優(yōu)選例中，所述的原料藥材為粉末狀。
在另一優(yōu)選例中，所述的原料藥材的粒徑為1-10mm。
本發(fā)明的第二方面提供了一種原料藥材的組合，所述的組合包括以下原料藥材：黃連、黃芩、黃柏、梔子、牡丹皮、生地黃、赤芍、枳殼；并且，所述的原料藥材的重量份如下：
黃連6-12
黃芩3-9
黃柏3-9
梔子6-12
牡丹皮6-12
生地黃3-9
赤芍3-9
枳殼3-9。
在另一優(yōu)選例中，所述原料藥材由黃連、黃芩、黃柏、梔子、牡丹皮、生地黃、赤芍、和枳殼組成。
本發(fā)明的第三方面提供了如本發(fā)明第一方面所述的中藥組合物或如第二方面所述的原料藥材的組合的用途，用于制備預(yù)防膿毒癥的藥物。
在另一優(yōu)選例中，所述藥物的使用量為每人每天1劑，每天的使用劑量相當(dāng)于30-90克干總藥材，較佳地相當(dāng)于50-70克干總藥材。
本發(fā)明第四方面提供了一種制備中藥組合物的方法，所述方法包括步驟：
(a)提供原料藥材，所述原料藥材包括：黃連、黃芩、黃柏、梔子、牡丹皮、生地黃、赤芍、枳殼；并且，所述的原料藥材的重量份如下：
黃連6-12
黃芩3-9
黃柏3-9
梔子6-12
牡丹皮6-12
生地黃3-9
赤芍3-9
枳殼3-9；
(b)對(duì)所述原料藥材進(jìn)行提取，從而獲得所述藥材的提取物；以及
(c)任選地，將所述藥材的提取物與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合，從而制成所述的中藥組合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物的劑型包括湯劑。
本發(fā)明的上述中藥組合物中可以加入制備不同的劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，例如崩解劑、潤(rùn)滑劑、黏合劑等以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用的膏劑、貼劑或口服制劑，例如可以是：貼劑、膏劑、丸劑、膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑或口服液等。
應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附圖說(shuō)明
圖1對(duì)照組與干預(yù)組28天生存曲線比較
具體實(shí)施方式
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期廣泛而深入的研究，通過(guò)大量篩選和測(cè)試，首次發(fā)現(xiàn)了預(yù)防膿毒癥急性胃腸損傷的中藥組合物，該中藥組合物以黃連、黃芩、黃柏、梔子、牡丹皮、生地黃、赤芍、和枳殼為成分，通過(guò)科學(xué)配比達(dá)到有效治療效果。經(jīng)臨床試驗(yàn)證明安全有效且無(wú)副作用，可長(zhǎng)期應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
藥物組分
藥物組方詳細(xì)信息：
黃連(Coptis chinensis Franch)：為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch.、三角葉黃連Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云連Coptis teeta Wall.的干燥根莖，其有效成分是小檗堿。藥理作用：解熱、抗菌、抗病毒、抗氧化等作用。
黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)：為唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)，以根入藥，其主要成分是黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素等。藥理作用：抗菌，抗病毒、抗炎抗變態(tài)反應(yīng)。
黃柏(Amur Corktree Bark)：為蕓香科植物黃皮樹(shù)Phellodendron chinense Schneid.的干燥樹(shù)皮，其主要成分為小檗堿(Berberine)、黃柏堿(Phello dendrine)。藥理作用是：抗菌，抗炎，鎮(zhèn)咳，降壓，增強(qiáng)免疫等。
梔子(Gardenia jasminoides Ellis)：是茜草科Rubiaceae植物梔子的果實(shí)，果實(shí)含環(huán)烯醚萜類(lèi)成分：梔子甙(gardenoside)，都桷子甙(geniposide)，都桷子素龍膽雙糖甙(genipin-1-gentiobioside)等，藥理作用有：護(hù)肝利膽，制酸，促進(jìn)胰腺分泌。
牡丹皮(Paeonia suffruticosa Andr.)：為毛茛科植物牡丹干燥根皮，其主要成分是芍藥甙(paeonifolrin)，氧化芍藥甙(oxypaeoniflorin)，苯甲酰芍藥甙(benzoylpaeoniflorin)，牡丹酚(paeonol)，牡丹酚甙(paeonoside)。藥理作用：增加冠脈血流，減少心輸出量，抑制血小板局級(jí)，抗菌，增強(qiáng)體液及細(xì)胞免疫。
生地黃(dried rehmannia root)：玄參科、地黃屬植物，地黃的塊根，多年生直立草本，其主要成分：β-谷甾醇(β-Sitosterol)、甘露醇(Mannitol)及少量豆甾醇(Stigmasterol)、微量的菜油甾醇(Campesterol)。藥理作用：增強(qiáng)心肌收縮力，調(diào)節(jié)血壓，既止血又抗凝，抗炎抗過(guò)敏。
赤芍(Paeonia veitchii)：為毛茛科芍藥屬植物的根塊，其主要成分：芍藥甙(paeoniflorin)，氧化芍藥甙(oxy-paeoniflorin)，苯甲酰芍藥甙(benzoylpaooniflorin)，白芍甙(albi-florin)。藥理作用：抗血栓形成，抗血小板聚集，降脂、抗動(dòng)脈硬化。
枳殼(Fructus Aurantii)，藥用來(lái)源為蕓香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培變種的干燥未成熟果實(shí)，含揮發(fā)油和黃酮甙等物質(zhì)。藥理作用：使胃腸運(yùn)動(dòng)收縮節(jié)律增加。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：
本發(fā)明的中藥組合物能夠使膿毒癥患者急性胃腸損傷的發(fā)生率顯著降低，機(jī)械通氣及留住ICU時(shí)間明顯縮短，28天死亡率及胃腸歸因死亡率顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能夠顯著降低重度膿毒癥患者的疾病危重程度，有效緩解病情，改善預(yù)后，并且具有安全、無(wú)副作用的特點(diǎn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量份數(shù)。
實(shí)施例1
1研究對(duì)象
研究對(duì)象為2013年3月—2014年11月期間連續(xù)收治浙江省中醫(yī)院、浙江省立同德醫(yī)院、浙江省新華醫(yī)院、杭州市中醫(yī)院、浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等ICU的嚴(yán)重膿毒癥患者，共計(jì)551例，入選患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并剔除排除標(biāo)準(zhǔn)。最終有296例患者納入分析。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究同意，所有患者均經(jīng)其法定代理人簽署臨床研究知情同意書(shū)。
1.1納入標(biāo)準(zhǔn)
參照2012年國(guó)際膿毒癥指南中嚴(yán)重膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥診斷伴由其導(dǎo)致的器官功能障礙和/或組織灌注不足，下述任意一項(xiàng)：(1)膿毒癥所致低血壓；(2)乳酸大于正常值；(3)即使給予足夠的液體復(fù)蘇，尿量仍<0.5ml·kg–1·h–1至少2h；(4)非肺炎所致的急性肺損傷且PaO2/FiO2<250mmHg；(5)肺炎所致急性肺損傷且PaO2/FiO2<200mmHg；(6)血肌酐>176.8μmol/L(2.0mg/dl)；(7)膽紅素>34.2μmol/L(2mg/dl)；(8)PLT<100 000μl；(9)凝血障礙(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5)。
1.2排除標(biāo)準(zhǔn)
(1)住ICU時(shí)間<3d；(2)年齡≤18歲；(3)孕婦或哺乳期婦女；(4)惡性腫瘤晚期；(5)Marshall評(píng)分≥20分；(6)入住ICU時(shí)已具有食管、胃、腸手術(shù)病史或胃腸道有原發(fā)性損傷，(7)進(jìn)入研究時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)AGI者；(8)入ICU2天后血流動(dòng)力學(xué)仍未穩(wěn)定或凝血功能顯著異常(APTT>2倍上限值)，而不能實(shí)施中藥鼻飼者。
2研究方法
(1)分組方法：入選患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定(Mean Arterial Pressure,MAP≥65mmHg)后即刻進(jìn)行隨機(jī)分組：對(duì)照組(150例)和干預(yù)組(146例)，干預(yù)組將在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用中醫(yī)藥集束化措施，進(jìn)入研究階段。隨機(jī)分組方法采用計(jì)算機(jī)軟件將300個(gè)數(shù)字按1:1比例隨機(jī)分成對(duì)照組和干預(yù)組，隨機(jī)分配表由課題負(fù)責(zé)人、研究主辦者以及統(tǒng)計(jì)者各保管一份。4個(gè)研究中心按照患者入選的順序依次抽取，獲得隨機(jī)號(hào)和治療信息。
(2)盲法實(shí)施：對(duì)患者采用單盲，即僅告之患者及家屬治療方案，而不直接告知對(duì)照組還是干預(yù)組；資料總結(jié)階段采用盲法統(tǒng)計(jì)分析。
3干預(yù)方式
3.1對(duì)照組
所有入選患者根據(jù)2012年國(guó)際膿毒癥指南給予治療，休克患者早期EGDT、呼吸循環(huán)支持，積極抗感染、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者盡早行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。所有患者均留置鼻胃管或鼻腸管，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EN)方法采用營(yíng)養(yǎng)泵持續(xù)輸入法。一周內(nèi)盡可能不進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)支持。
3.2干預(yù)組
在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥集束化措施：
參照《中醫(yī)診斷學(xué)》進(jìn)行中醫(yī)辨證施治，以清熱解毒活血(clearing Heat,removing toxins，invigorate the circulation of blood)為基本治則進(jìn)行干預(yù)，藥物組成有：黃連9g，黃芩6g，黃柏6g，梔子9g，牡丹皮9g，生地黃6g，赤芍6g，枳殼6g。所有湯藥由煎藥室制成煎劑100mL，每日1劑，分2次，每次50ml鼻飼。中藥煎劑治療過(guò)程中如有證型轉(zhuǎn)變，隨時(shí)根據(jù)治法治則調(diào)整用藥。
4結(jié)局指標(biāo)
4.1觀察指標(biāo)
入住ICU時(shí)即對(duì)患者進(jìn)行年齡、性別、感染源、入住ICU原因等信息采集，記錄24小時(shí)內(nèi)序貫性器官衰竭評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)分(Sequential Organ Failure Assessment score，SOFA)，急性生理和慢性健康狀況系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ score，APACHE Ⅱ)，多器官功能障礙評(píng)分(MODS評(píng)分)。采集入組后第1、3、7天的血液測(cè)定D-lac、DAO、內(nèi)毒素、MTL、GAS和腹內(nèi)壓，記錄28天存活患者入組后第3、7天及離開(kāi)ICU時(shí)患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)量、前白蛋白、白蛋白等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)和APACHE Ⅱ評(píng)分、MODS評(píng)分及SOFA評(píng)分，第7天AGI發(fā)生率、GIF評(píng)分(gastrointestinal failure score)，以及機(jī)械通氣時(shí)間、留住ICU時(shí)間、28天死亡率、AGI歸因死亡率等。
4.1.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：
D-lac：D-lac是腸缺血造成腸黏膜細(xì)胞受損，腸道通透性增加，細(xì)菌代謝的產(chǎn)物進(jìn)入血液。檢測(cè)采用改良酶學(xué)分光光度法，試劑盒購(gòu)自南京建成生物醫(yī)學(xué)工程研究所。
DAO：DAO是腸黏膜容貌上皮細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)酶，它具有高度活性，以空腸、回腸活性最高。本研究檢測(cè)采用分光光度法。
內(nèi)毒素：內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖成分，腸黏膜屏障損傷，腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素移位，血漿中可檢測(cè)到內(nèi)毒素增高，在一定程度上反映腸道通透性的變化。本研究采用鱟試驗(yàn)定量檢測(cè)，購(gòu)自Sigma公司。
MTL、GAS：GAS測(cè)定采用中國(guó)科學(xué)院原子能研究所提供的胃泌素放射免疫分析盒，MTL測(cè)定采用上?？其J生物技術(shù)中心提供的胃動(dòng)素放射免疫分析盒，GAS、MTL菌均采用ELISA檢測(cè)法。
腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)量：鼻胃管或鼻腸管內(nèi)飼入腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液減去胃內(nèi)潴留量，胃內(nèi)潴留量采用每6小時(shí)抽取一次的方法計(jì)算。
4.1.2腹內(nèi)壓測(cè)量方法：患者仰臥位，F(xiàn)oley導(dǎo)尿管接三通分別接儲(chǔ)尿袋及測(cè)壓管，排空膀胱關(guān)閉尿袋，自測(cè)壓管中注入0.9％氯化鈉溶液20ml,將測(cè)壓管與換能器連接，開(kāi)放遠(yuǎn)端，以恥骨聯(lián)合為零點(diǎn)進(jìn)行調(diào)零，測(cè)量膀胱內(nèi)壓作為腹內(nèi)壓參考。
4.1.3AGI診斷：根據(jù)2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)提出的AGI是指危重癥患者由于急性疾病引起的胃腸功能障礙。根據(jù)嚴(yán)重程度可分為四個(gè)等級(jí)：I級(jí)有胃腸功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，存在病因明確的暫時(shí)的胃腸道癥狀；Ⅱ級(jí)指胃腸功能不全(gastrointestinal dysfunction，GID)：胃腸道的消化吸收功能不能滿(mǎn)足機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和水的需求，但還沒(méi)有影響到患者的全身情況。III級(jí)指胃腸功能衰竭(GIF)：胃腸功能喪失，盡管采取治療干預(yù)，胃腸功能不能恢復(fù)而且全身情況沒(méi)有改善。IV級(jí)指胃腸功能衰竭并嚴(yán)重影響其他臟器的功能，并伴有多臟器功能不全和休克。因AGI I級(jí)具有可逆性，能自行恢復(fù)，故本研究將AGI Ⅱ級(jí)、III級(jí)、IV級(jí)納入AGI的診斷范疇。本領(lǐng)域提出的關(guān)于GIF 3項(xiàng)典型胃腸道癥狀：喂養(yǎng)不耐受綜合征(feeding intolerance syndrome，F(xiàn)I)，胃腸道出血(Gastrointestinal haemorrhage，GIH)，麻痹性腸梗阻(Paralytic ileus，PI)，至少具有一項(xiàng)及以上癥狀即可診斷為AGI，這與2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)提出的AGI分級(jí)相符。
4.1.4GIF評(píng)分：根據(jù)現(xiàn)有的GIF評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，0＝胃腸功能正常；1＝腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)量小于機(jī)體需要的50％或腹部手術(shù)后3天仍不能進(jìn)食，2＝胃腸營(yíng)養(yǎng)不耐受或腹內(nèi)高壓，3＝胃腸營(yíng)養(yǎng)不耐受合并腹內(nèi)高壓，4＝腹腔間隔室綜合癥。
4.1.5AGI歸因死亡率：歸因于胃腸功能衰竭導(dǎo)致死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)的百分比。
4.2臨床不良事件
臨床研究中若出現(xiàn)因中醫(yī)藥措施干預(yù)而出現(xiàn)的不良事件，導(dǎo)致病情明顯加重或者惡化，研究者如實(shí)填寫(xiě)不良事件記錄表，并使該患者退出研究，作為“失訪”處理，不納入分析研究。此次研究過(guò)程中，未發(fā)生嚴(yán)重臨床不良事件。
5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
所有的統(tǒng)計(jì)分析采用IBM SPSS21Statistics軟件完成。定量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料以各類(lèi)別的例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。28天生存曲線采用graphpad 6.0c軟件繪制。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
6結(jié)果
6.1一般情況
共有296例膿毒癥患者入選，兩組病例年齡、性別比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；入選時(shí)APACHE Ⅱ評(píng)分，SOFA評(píng)分，MODS評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05；感染源及入住ICU原因等一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05。見(jiàn)表1。
表1 296例膿毒癥患者基本臨床資料
6.2胃腸功能指標(biāo)及腹內(nèi)壓
對(duì)兩組患者分組后第1、3、7天的D-lac、DAO、內(nèi)毒素、MTL、GAS、腹內(nèi)壓等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，第1天：兩組指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
第3天：干預(yù)組腹內(nèi)壓值較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；MTL值干預(yù)組較對(duì)照組上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但D-lac、DAO、GAS、內(nèi)毒素比較，干預(yù)組雖然較對(duì)照組下降，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
第7天：D-lac、DAO、內(nèi)毒素、GAS、腹內(nèi)壓比較，干預(yù)組較對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MTL干預(yù)組較對(duì)照組上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表2.
表2胃腸功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)
注：n1，n3，n7分別代表第一天、第三天、第七天存活的病例數(shù)。
6.3 AGI發(fā)生率比較
6.3.1 AGI發(fā)生率
分組后評(píng)估7天內(nèi)AGI發(fā)生率：對(duì)照組發(fā)生AGI 88例，干預(yù)組發(fā)生69例，兩組發(fā)生率比較，干預(yù)組明顯較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。
表3 AGI發(fā)生率比較
6.3.2不同AGI分級(jí)和GIF評(píng)分
記錄分組后7天內(nèi)對(duì)發(fā)生AGI患者的例數(shù)(n7)，第7天患者的GIF評(píng)分，APACHE Ⅱ評(píng)分,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示：干預(yù)組AGI Ⅱ級(jí)、III級(jí)、IV級(jí)發(fā)生例數(shù)和對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。比較AGI Ⅱ級(jí)、III級(jí)組患者GIF評(píng)分，干預(yù)組較對(duì)照組GIF評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AGI IV級(jí)患者，兩組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AGI Ⅱ級(jí)、III級(jí)、IV級(jí)患者APACHEII評(píng)分干預(yù)組較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。
表4不同AGI分級(jí)GIF評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分
6.3.3不同危重癥評(píng)分組AGI發(fā)生率比較
將干預(yù)組和對(duì)照組患者根據(jù)入選當(dāng)天不同APACHE Ⅱ分值分組：小于10，10～20,大于20；對(duì)AGI的發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果提示APACHE Ⅱ小于10，10～20兩組干預(yù)組較對(duì)照組AGI發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，說(shuō)明中醫(yī)藥集束化措施對(duì)病情較輕患者預(yù)防效果好。見(jiàn)表5。
表5不同APACHE Ⅱ評(píng)分組患者AGI發(fā)生率比較
6.4預(yù)后情況
干預(yù)組較對(duì)照組機(jī)械通氣時(shí)間及留住ICU時(shí)間均明顯減少(P<0.05)。兩組患者28天死亡率及AGI歸因死亡率比較，干預(yù)組較對(duì)照組死亡率明顯下降(P<0.05)。見(jiàn)表6和圖1.
表6兩組患者預(yù)后情況比較
7.討論
盡管近年來(lái)，危重病監(jiān)測(cè)和臟器功能支持技術(shù)得到很大提高，但膿毒癥的病死率仍高達(dá)20％～50％。膿毒癥是由感染因素導(dǎo)致的全身驗(yàn)證反應(yīng)綜合征，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致MODS，在膿毒癥損傷的多器官系統(tǒng)中，胃腸道功能障礙成為病情加重的主要表現(xiàn)甚至死亡的重要原因之一。機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下胃腸道黏膜發(fā)生充血、水腫、糜爛，使黏膜屏障功能破壞，引起腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素移位。西醫(yī)對(duì)急性胃腸損傷的治療措施并不十分有效，因此，有效預(yù)防胃腸功能障礙，是防治MODS的門(mén)戶(hù)，可降低嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率。中醫(yī)“脾胃學(xué)說(shuō)”注重脾胃功能，是中醫(yī)辯證論治的重要原則。李東垣在脾胃論中指出：“內(nèi)傷脾胃，百病尤生”表明脾胃功能在疾病轉(zhuǎn)歸中的重要作用。亦有“得胃氣則生，無(wú)胃氣則死”理論，結(jié)合現(xiàn)代多項(xiàng)RCT研究結(jié)果，24～48h內(nèi)對(duì)包括創(chuàng)傷在內(nèi)的危重癥患者給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以顯著降低病死率，且可顯著減少I(mǎi)CU患者的住院費(fèi)用。
《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》將膿毒癥分為四型：毒熱證、腑氣不通證、氣滯血瘀證、脾胃虛弱證。但其基本治療原則為清熱解毒活血，本發(fā)明的中藥組方用清熱解毒、通腑攻下、活血通絡(luò)、扶正固脫等藥物進(jìn)行隨證施治。
DAO存在于腸黏膜上皮具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，病理狀態(tài)腸黏膜細(xì)胞缺血受損，DAO釋放入血，致血漿DAO升高；D-lac是腸道細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，內(nèi)毒素則是腸道細(xì)菌的直接代謝產(chǎn)物，兩者在正常情況下均不能透過(guò)腸黏膜屏障，它們的升高間接反映腸黏膜通透性或屏障功能變化。因此D－lac、DAO和內(nèi)毒素均是胃腸黏膜屏障功能損傷的早期診斷指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，分組第3天干預(yù)組D－lac、DAO和內(nèi)毒素雖較對(duì)照組低，但P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而分組第7天干預(yù)組較對(duì)照組明顯下降，表明腸道黏膜屏障受損明顯減輕。分組第3天胃腸黏膜指標(biāo)降低不明顯，原因可能是早期干預(yù)措施尚未完全起效，且膿毒癥病情處于進(jìn)展期，腸道缺血缺氧明顯，故療效不顯著。MTL、GAS是調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的重要胃腸激素，MTL屬于興奮性胃腸激素，能調(diào)控消化間期肌電復(fù)合波周期性活動(dòng)，保持胃和小腸正常蠕動(dòng)，防止胃腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。GAS由位于胃竇和十二指腸的G細(xì)胞分泌，其生理作用是促進(jìn)胃酸分泌，但嚴(yán)重膿毒癥患者處應(yīng)激狀態(tài)，全身血液重新分布，胃腸血供驟減、酸堿平衡失調(diào)，GAS分泌不斷升高，易引起應(yīng)激性潰瘍出血。本研究發(fā)現(xiàn)分組第3、7天干預(yù)組MTL較對(duì)照組升高、GAS均降低，提示中醫(yī)藥集束化措施可顯著改善重度膿毒癥患者的胃腸激素分泌，有利于胃腸功能的維護(hù)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，第3、7天干預(yù)組腹內(nèi)壓較對(duì)照組明顯降低，從而減少了腹腔間隔室綜合癥的發(fā)生，明顯改善嚴(yán)重膿毒癥患者的胃腸功能。
本研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)中醫(yī)藥集束化干預(yù)后，7天內(nèi)AGI發(fā)生率明顯降低，干預(yù)組AGI Ⅱ、III級(jí)患者的GIF評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分明顯較對(duì)照組低，但AGI IV級(jí)患者干預(yù)組和對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。說(shuō)明中醫(yī)藥集束化治療對(duì)改善輕中度的胃腸功能障礙具有較好的療效，但隨著病情加重，影響胃腸功能的因素增多，其預(yù)防效果不理想，故本研究發(fā)現(xiàn)AGI IV級(jí)患者GIF評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分兩組比較無(wú)差異。歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)提出AGI定義和指南時(shí)已指出，AGI IV級(jí)需要剖腹探查或手術(shù)減壓等干預(yù)，一般中醫(yī)藥措施療效欠佳，有待進(jìn)一步研究，摸索更有效的措施。
APACHE Ⅱ評(píng)分是被臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)的描述疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個(gè)量化評(píng)分指標(biāo)，分值越高說(shuō)明病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差，因此該評(píng)分系統(tǒng)已在ICU廣泛應(yīng)用。而國(guó)內(nèi)外近來(lái)研究中GIF評(píng)分和APACHE Ⅱ有顯著正相關(guān)，進(jìn)而證實(shí)胃腸道功能損傷與膿毒癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究表明MODS患者的APACHE Ⅱ,SOFA評(píng)分(Sequential Organ Failure Assessment Score)，GIF評(píng)分發(fā)現(xiàn)，這三項(xiàng)評(píng)分大黃干預(yù)組較常規(guī)組明顯降低，預(yù)后更佳。本研究采用中醫(yī)藥集束化措施預(yù)防AGI，亦取得了較好效果，降低不同AGI分級(jí)患者的GIF評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分。而針對(duì)不同APACHE Ⅱ分級(jí)患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)在APACHE Ⅱ低分值組即患者病情較輕時(shí)中醫(yī)藥預(yù)防AGI的療效更為顯著。通過(guò)GIF評(píng)分量化，更有助于動(dòng)態(tài)評(píng)估病情和療效，使治療方案更加合理。已有研究發(fā)現(xiàn)AGI分級(jí)與28d死亡率,APACHE Ⅱ有顯著正相關(guān)。在本研究中，干預(yù)組APACHE Ⅱ均較對(duì)照組明顯下降，患者機(jī)械通氣及留住ICU時(shí)間明顯縮短，28天死亡率及胃腸歸因死亡率顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明中醫(yī)藥集束化干預(yù)措施可降低重度膿毒癥患者的疾病危重程度，有效緩解病情，改善預(yù)后。
嚴(yán)重膿毒癥是目前ICU治療的難點(diǎn)，胃腸功能是膿毒癥的始動(dòng)器官，AGI的預(yù)防對(duì)膿毒癥的預(yù)后起重要作用。本發(fā)明使用中藥組合物干預(yù)重度膿毒癥患者的胃腸功能，通過(guò)降低腹內(nèi)壓，減少胃腸道黏膜的損傷，調(diào)節(jié)胃腸激素，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，增加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)量，改善機(jī)體整體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，降低了AGI的發(fā)生率及GIF評(píng)分，從而縮短患者機(jī)械通氣及留住ICU時(shí)間，降低28天死亡率及AGI歸因死亡率，有利于改善預(yù)后。
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